CC BY
20
К ТРИДЦАТИЛЕТИЮ ОТКРЫТИЯ ЕСТЕСТВЕННЫХ
КИЛЛЕРНЫХ КЛЕТОК
Система естественных киллерных клеток как звено неспецифической иммунологически обусловленной резистентности
Тридцать лет назад в научной литературе впервые появился термин "natural killer cells" -"естественные киллерные клетки", использованный для обозначения особой популяции лимфоцитов, которые, как выяснилось, играют исключительно важную роль в защите организма от вирусных инфекций и постоянно возникающих в нем опухолевых клеток. Идентификация этих клеток и всестороннее исследование спектра их функций послужили весомым доказательством реальности существования специализированной функционально обособленной системы, действующей посредством факторов иммунной системы, но не связанной с распознаванием каких-либо антигенов.
Эта система сегодня считается основой природной (врожденной) способности организма противостоять опухолевому росту и объединяется под названием "естественно противоопухолевой резистентности" (ЕПР) или "host antitumor resistence".
Способность организма противостоять росту злокачественных опухолей (ЗО) гипотетически признавалась еще в начале XX в. Во-первых, об этом косвенно свидетельствовали сложности экспериментальной пересадки ЗО животным. Во-вторых, были описаны случаи регрессии опухолей после воспалительных процессов и острых инфекций. И, в третьих, еще в 1905 г. Джордж Гейлорд привел сводку нескольких документированных случаев спонтанной регрессии ЗО у человека (кстати, к настоящему времени накоплено лишь более двухсот подобных наблюдений).
Сто лет назад в 1906 г. Пауль Эрлих высказал предположение о ключевой роли клеточных иммунных реакций в "защите" организма от ЗО и приписал ведущую роль в ее обеспечении лимфоцитам, протовопоставляя их гуморальным факторам. Однако, на фоне впечетляющих успехов серологической диагностики инфекционных заболеваний и их вакцинопрофилактики и в условиях ограниченного методического арсенала экспериментальной онкологии, эта гипотеза так и оставалась не подтвержденной.
Лишь к концу 40-х гг XX в удалось доказать
существование иммунологических различий между нормальными тканями и опухолями того же гистогенеза первоначально у животных, а позже и у человека - опухолевые клетки действительно имели антигены, отсутствующие в нормальных клетках. Эти антигены назвали "опухолевыми антигенами". Поскольку на антигены опухоли организм отвечал развитием гуморальных иммунологических реакций, это привело к появлению такой категории как "противоопухолевый иммунитет" (ПОИ).
Иммунный ответ на опухолевые антигены многие годы считался единственной формой защитной реакцией организма на опухоль. Это выразилось в том, что в 1960 г. австралийский иммунолог Фрэнк Макфералан Бернет заложил основы учения о центральной роли иммунитета в противоопухолевой защите организма, сегодня известного как концепция об "иммунологическом надзоре" (immune surveillance) за генетической гомогенностью клеточных популяций организма и элиминации антигенно-чужеродных клеток, появляющихся в организме или попадающих в него извне: опухолевые клетки "отторгаются" как чужеродные, подобно трансплантантам. По Бернету, иммунный ответ против опухоли, по сути, направлен на только опухолевые антигены и такой иммунитет должен рассматриваться как приобретенный.
Наконец, в 1961 г. К.Хейбел и Г.Сегрен серологически идентифицировали в мембране опухолевых клеток первый из антигенов, получивших позже название "опухолевых специфических трансплантационных антигенов". Эти антигены, отсутствующие на нормальных клетках того же гистогенеза, распознавались иммунной системой и вызывали индукцию соответствующих антител, принимающих участие в развитии иммунологических (антиген-зависимых) реакций, направленных на деструкцию клеток, содержащих эти антигены.
Использование этих антигенов и антител в опытах на животных с опухолями существенно расширило методические возможности экспериментальных исследований. Однако, наряду с данными, подтверждающими правоту концеп-
ции Бернета, в этих исследованиях был выявлен и ряд фактов, противоречащих этой концепции и ставящих под серьезное сомнение способность антител к опухолевым антигенам, а значит и ПОИ, реально препятствовать опухолевому росту.
В 1962 г. Лесли Олд описал "феномен проскальзывания" (sneaking through), заключающийся в том, что иногда, вопреки ожиданиям, меньшее количество вводимых животным опухолевых клеток "приживается" лучше, чем введение большего количества этих же клеток тому же виду животных.
В 1967 г. Джордж Клейн в Стокгольме впервые высказал предположение о том, что, помимо ПОИ, в обеспечении противоопухолевой защиты организма важную роль, по-видимому, играет и какой-то иной механизм, посредством которого осуществляется неспецифическое (вне зависимости от наличия в клетках опухолевых антигенов) в иммунологическом отношении распознавание и уничтожение опухолевых клеток.
Напомним, что когда в 1969 г. Айвен Ройт предложил разделять лимфоциты на два типа - В и Т, было уже известно, что в составе популяции Т-лимфоцитов имелась особая субпопуляция клеток, названная "киллерными" Т-лимфоцитами. Было известно, что последние способны оказывать цитотоксическое действие на опухолевые клетки, причем только на те из них, на поверхности которых имелись антитела, связавшиеся с антигенами этих клеток. Тогда считалось, что этот механизм участия иммуноцитов в противоопухолевой защите организма является единственным.
Однако, в том же году Н.Калисс описал феномен "иммунологического усиления опухолевого роста" (tumor growth enchancing) - при введении животным с опухолью сыворотки, содержащей антитела к антигенам этой опухоли, отмечалось ускорение ее роста и распространения. В 1970 г. супруги Ингрид и Карл Хеллстрем объяснили это явление выработкой избыточного количества антител к опухолевым антигенкам, которые назвали "блокирующими антителами" из-за их способности, связываться и "покрывать" снаружи опухолевые клетки, делая их недоступными для распознавания их иммуноцитами.
В 1971 г. Джордж Прен доказал, что повторная перевивка животным одной и той же опухоли может не только тормозить опухолевый рост, но и, в некоторых случаях, оказывать на опухоль выраженное стимулирующее воздействие. Это указывало на то, что "иммунизация" организма к опухоли не приводит к протективному эффекту.
Все эти наблюдения указывали на то, что антитела к опухолевым антигенам, сами по себе, не способны обеспечить организму реальную защиту от злокачественных опухолей. Более того, интенсивная выработка таких антител в ряде
ситуаций может приводить к противоположному эффекту.
В 1975 г. Ричард Херберман в США показал, что некоторые клетки крови при контакте с клетками самых разных ЗО, оказывая на них быстро развиваемое и выраженное цитотоксическое действие, приводят их к гибели. Поскольку этот феномен не был связан с опухолевыми антигенами и проявлялся в сроки, не свойственные для антиген-зависимых иммунологических реакций, он был назван "естественной (спонтанной) цито-токсичностью"
Изучая природу этого феномена, Р.Херберман уже в 1976 г. установил, что в его основе лежит функционирование особой разновидности лимфоцитов - "больших гранулосо-держащих лимфоцитов", не имеющих на своей поверхности макромолекулярных структур, характерных как для Т-, так и для В-лимфоцитов, и потому относящихся к популяции 0-лимфоцитов. Эти лимфоидные клетки, по численности составляющие около 20% всех лимфоцитов периферической крови, были названы им "natural killer cell", т.е. "естественными киллерными клетками" (ЕКК).
Очень скоро было установлено, что ЕКК играют одну из важных ролей в реализации не только естественной цитотоксичности, но и ряда других иммунологических реакций, обеспечивающих, наряду со специфическим противоопухолевым механизмом, противоопухолевую защиту организма. Здесь же уместно вспомнить, что еще в 1969 г. И.Грессер в США выявил наличие противоопухолевой активности у интерферонов - особой группы белков, первый из которых был открыт А.Айзексом и Ж.Линденманном в 1957 г.
Вскоре после идентификации ЕКК было выяснено, что именно интерфероны являются основными "медиаторами", регулирующими активность этих клеток, а способность интерферонов повышать цитотоксическую активность ЕКК лежит в основе одного из основных механизмов противоопухолевой активности этих белков. Этот факт, позволивщий пересмотреть первоначальный взгляд на интерфероны как белки, отвечающие только за противовирусную защиту организма, раскрыл еще один важный фактор, принимающий непосредственное участие в обеспечении ЕПР.
Итак, уже в начале 80-х гг прошлого века начало скадываться четкое и весьма близкое к современному представление о том, что основным предназначением иммунной системы является обеспечение структурного гомеостаза (СГ) - постоянства генетической и фенотипичес-кой гомогенности клеточных популяций организма. А поскольку важнейшими потенциальными "нарушителями" СГ являются возбудители инфекционных заболеваний и ЗО, основной функцией
иммунной системы, в широком смысле, была признана защита организма от проникающих в него извне и генетически чужеродных (non-self) для него биологических инфекционных патогенов и возникающих в нем ЗО, основу которых составляют собственные клетки организма, изменившие свои первоначальные свойства.
Механизмы, обеспечивающие защиту организма от инфекций и ЗО, в основе которых лежит непосредственное функционирование иммунной системы, стали называтся "иммунологической резистентностью". Было признано также, что как при инфекциях, так и при ЗО защитная роль иммунной системы реализуется посредством двух, последовательно и преемственно включающихся и неразрывно связанных между собой иммунологически опосредованных механизмов: антиген-независимого и антиген-зависимого.
Первый из них стал обозначаться как неспецифическая (естественная) иммунологическая резистентность (НИР), а второй - как собственно иммунитет (ИМ). Ниже мы приведем важнейшие особенности функционирования НИР, демонстрирующие ее важнейшие отличия от ИМ. Эти особенности могут быть сведены к следующим девяти положениям.
1. Защитные реакции НИР отличаются низкой специфичностью и не являются селективными. Они направлены против всех чужеродных биологических агентов, потенциально способных нарушить СГ организма, а их интенсивность не зависит от их природы и особенностей структурной организации этих биоагентов. Таковыми могут быть простейшие организмы (одноклеточные паразиты, бактерии, опухолевые клетки) или крупные самовоспроизводящиеся макромолекулы (вирусы и их нуклеиновые кислоты). Между тем, реакции ИМ отличаются более высоким уровнем специфичности и более "узкой" направленностью - они "адресованы" только к определенным антигенам клеток (микроорганизмов и ЗО) и вирусов.
2. Способность формировать защитные реакции НИР приобретена в ходе эволюционного процесса и является врожденным биологическим свойством организма позвоночных животных и человека, передающимся по наследству. В целом, способность формировать реакции ИМ также развилась в ходе эволюции, однако способность формировать такие реакции, специфически направленные против конкретных биопатогенов, по наследству не передается, а обретается в процессе онтогенеза и только после первичного непосредственного контакта организма с конкретным биопатогеном.
3. Развитие всех защитных рецептивно-эф-фекторных реакций НИР происходит вне зависимости от наличия или отсутствия на поверхности (или в составе) упомянутых биоаген-
тов каких-либо антигенов, в то время как развития реакций ИМ всегда ассоциируется с функционированием иммуноцитов, сенсибилизированных к конкретным антигенам. Соответственно, в реакциях НИР антитела не участвуют, тогда как все реакции ИМ протекают с только с обязательным участием антител.
4. В процессе развития защитных реакций НИР участвующие в них иммуноциты одновременно выполняют как сенсорно-рекогни-тивную, так и эффекторную функции, в то время как иммуноциты, ответственные за антиген-зависимое распознавание, и эффекторные иммуно-циты клетки, непосредственно формирующие антитело-опосредованные реакции ИМ, разобщены между собой как в пространстве, так и во времени.
5. Если основными "участниками" реакций НИР являются полиморфонуклеарные клетки (в основном, нейтрофилы), естественные кил-лерные клетки (ЕКК) и интерфероны, то важнейшими участниками реакций ИМ являются лимфоциты и антитела. При этом, макрофаги играют важную роль в формировании как тех, так и других реакций.
6. "Включение" защитных реакций НИР происходит вне зависимости от количества проникших в организм потенциальных "нарушителей" СГ, тогда как для "включения" достаточно интенсивных по защитному эффекту реакций ИМ необходимо присутствие в организме какого-то минимального (порогового) количества конкретного антигена.
7. "Включение" защитных реакций НИР происходит немедленно, сразу после первого контакта соответствующей клетки с биопатогеном - благодаря этому факторы НИР отличаются постоянной готовностью к немедленному развитию защитных реакций. формирование же эффективных защитных реакций ИМ требует определенного временного интервала ("латентного периода"), необходимого для сенсибилизации организма к определенному антигену и выработки соответствующих антител и, в последующем, для инициации активности протективных факторов иммунной системы - поэтому защитные иммунологические реакции начинают развиваться лишь спустя несколько суток.
8. Для функционирования НИР не характерен феномен "памяти" и интенсивность развития защитных реакций НИР при повторных контактах с биопатогеном не отличается от таковой при первом контакте с ним. Напротив, основой реакций ИМ является феномен "иммунологической памяти": вторичный (и все последующие) иммунологические реакции, формируемые в ответ на один и тот же антиген (вторичный иммунный ответ), как правило, более интенсивны и более быстры по сравнению с теми же реакциями,
формируемыми при первичном контакте с этим же антигеном (первичный иммунный ответ).
9. Реакции НИР носят только защитный характер и более всего полезны для организма, в то время как реакции ИМ, будучи полезными, в определенных случаях могут приобретать вредный для организма характер (при аллергии и других иммунопатологических процессах).
Вместе с тем, отмеченные различия между НИР и ИМ не отражают существование какого-либо функционального антагонизма между ними - эти системы выделяются лишь условно.
Более того, функционирование НИР и иммунитета имеет преемственный характер и потому "включение" в систему защиты организма "чисто" иммунологичских механизмов вовсе не означает утрату на этом этапе защитной роли НИР, которая продолжает вносить свою, "порой" весьма важную, лепту в оборону организма от патогн-ных инфекционных агентов и ЗО.
Несмотря на то, что НИР и ИМ обеспечиваются различными механизмами, они преследуют одну и ту же цель (обеспечение СГ) и имеют единую основу: их функционирование тесно связано между собой клеточными и гуморальными
факторами иммунной системы.
Именно в силу способности факторов НИР "распознавать" присутствие в организме даже единичных чужеродных объектов и немедленно "включать" защитные механизмы, организм не остается без защиты на протяжении того "латентного" периода, который необходим иммунной системе для формирования достаточно интенсивных защитных реакций ИМ.
Итак, открытие ЕКК, выяснение их основных функций и доказательство их тесной связи с системой интерферонов, в итоге, позволило не только логически завершить формирование общей и ныне общепризнанной концепции об иммуноло-гически обусловленных механизмах защиты организма от инфекционных агентов и опухолевого роста, но и вплотную приблизиться к пониманию одного из важнейших принципов реализации защитных функций иммунной системы вообще.
ТА.Семененко, Г.М.Мамедов НИИ эпидемиологии и микробиологии им.Н.ф.Гамалея РАМН, г.Москва;
НИИ травматологии и ортопедии, г.Баку
