CC BY
13
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
К проблеме корректной терминологической трактовки механизмов иммунологически обусловленной резистентности
М. К. Мамедов, А. А. Кадырова
Международная Экоэнергетическая Академия, Азербайджанский медицинский университет, г.Баку
Стремительное развитие иммунологии за минувшие 30 лет не только существенно углубило наши представления об иммунной системе (ИС) и особенностях ее функционирования, но и ощутимо расширило иммунологическую терминологию. Однако за это время в силу непродуманной и произвольной интерпретации иммунологических терминов отдельными авторами происходило и постепенное изменение и даже частичное искажение первоначального смыслового содержания нескольких основополагающих дефиниций, используемых для обозначения различных форм иммунологической реактивности. Это привело к появлению полисемантических терминов и основы для их смысловых разночтений, что послужило поводом для терминологических дискуссий и споров и создало ряд трудностей, в том числе, дидактического характера, в процессе преподавания не только микробиологии и иммунологии, но и патологической физиологии.
Эти обстоятельства и побудили нас в данной работе поставить и обсудить ряд терминологических вопросов, ответы на которые могли бы способствовать более корректному использованию соответствующих терминов и приблизить нас к унификации упомянутой выше терминологии.
При этом, чтобы понять причины сложившейся полисемантичности используемых ныне иммунологических терминов, мы, в первую очередь, кратко остановимся на процессе формирования терминологического базиса иммунологии и оценим степень адекватности применения ряда важнейших терминов для обозначения различных форм иммунологической реактивности (ИР).
Человек, как и обитающие на Земле тысячи видов млекопитающих, на протяжении всей жизни подвергается неблагоприятному воздействию сотен факторов окружающей среды. Однако, несмотря на это, ему удается противостоять этим воздействиям и существовать как биологический вид сотни тысяч лет.
Лежащие в основе этой способности меха-
низмы должны быть отнесены к категории реактивности, в широком смысле означающей способность организма реагировать на изменяющиеся условия внешней и внутренней среды и отвечать на внешние воздействия адекватными изменениями жизнедеятельности, и в первую очередь, перестройкой метаболизма, направленными на ослабление негативных последствий таких воздействий и в итоге на выживание организма в новых условиях. Очевидно, что исходя из этого, можно определить реактивность и как способ поддержания гомеостаза (28).
Важнейшими проявлениями реактивности можно считать адаптивность и резистентность.
Адаптивность, будучи одним из проявлений реактивности, обеспечивает организму способность приспосабливаться к изменившимся условиям окружающей среды при условии, когда интенсивность действия на организм внешних факторов не выходит за пределы определенного (физиологического) диапазона их колебаний. Адаптивные изменения жизнедеятельности внешне проявляются в виде происходящих в пределах этого диапазона колебаний соответствующих метаболических показателей в ту или иную сторону от некой средней величины, соответствующей оптимальному уровню жизнедеятельности в конкретных условиях окружающей среды. Эти изменения считаются физиологическими или естественными, а адаптивность рассматривается как "функция реактивности при нахождении организма в относительно благоприятных для него условиях внешней среды" (29).
О резистентности говорят в ситуациях, когда организм подвергается действию заведомо вредных для него или запредельных по интенсивности (выходящих за пределы физиологического диапазона) факторов внешней среды: для выживания организму приходится не только мобилизовать все существующие резервы адаптивности, но и использовать различные компенсаторные механизмы (6). Иначе говоря, резистент-
ность - это способность организма в определенных пределах и на протяжении определенного промежутка времени противостоять вредным воздействиям внешних факторов и вопреки их действию устойчиво сохранять основные показатели жизнедеятельности. В отличие от адаптивности, реализуемой в основном за счет механизмов регуляции более динамичного метаболического гомеостаза, резистентность обеспечивается не только адаптационно-физиологическими, но и компенсаторными механизмами поддержания более консервативного структурного гомеостаза (СГ). Значит, резистентность можно рассматривать как функцию реактивности в условиях действия на организм патогенных факторов внешней среды (18).
Строго говоря, резистентность не является универсальной категорией и приобретает реальный смысл только при соотнесении ее с конкретными потенциально патогенными факторами, воздействующими на организм (резистентность к высокой или низкой температурам, к ионизирующему излучению, к тем или иным токсическим веществам и т.д.). С другой стороны, когда речь идет об известном патогенном влиянии на организм, категория резистентности обретает отчетливый количественный характер -именно с ее помощью удается оценить степень устойчивости организма к этому патогенному фактору (8, 37).
Термин "резистентность" в теоретической и, особенно, в клинической медицине чаще всего используется для обозначения способности организма противостоять патогенному действию инфекционных агентов и канцерогенных факторов, которое приводит к развитию инфекционных заболеваний (ИЗ) и злокачественных опухолей (ЗО), лежащих в основе онкологических заболеваний (3, 41).
Исторически сложилось так, что долгое время резистентность к ИЗ отождествлялась с иммунитетом, который однозначно трактовался как невосприимчивость к ранее перенесенным ИЗ. Появление первых вакцин в конце XIX в. показало, что иммунитет может быть создан искусственно путем иммунизации (вакцинации), и такой иммунитет назвали искусственным. Появление же антитоксических сывороток привело к разделению понятия "иммунизация" на "активную" (вакцинацию) и "пассивную" (введение сывороток, содержащих "готовые" антитела), а категории "искусственный иммунитет" - на "активный" и "пассивный". При этом иммунитет, формирующийся после перенесения ИЗ в естественных условиях, стали называть "естественным".
Одновременно, в период формирования концепции "антигенов и антител" складывалось и представление о том, что в обеспечение резистентности к ИЗ определенный вклад вносят некие
защитные механизмы, не связанные с предшествующим контактом организма с данным возбудителем. Тогда эти механизмы связывали с фагоцитозом и рассматривали их как особую форму иммунитета. Эти представления, особенно после присуждения Нобелевской премии П.Эрлиху и И.И.Мечникову, сложились в концепцию о существовании двух форм иммунитета: гуморального, связанного с выработкой специфических антител и потому считающегося специфическим, и клеточного, реализация которого носит неспецифический характер. Данная концепция, остававшаяся господствующей несколько десятилетий, отразилась и на терминологии - наряду с термином "специфический иммунитет" в литературе появился и термин "неспецифический иммунитет", под которым понимали совокупность им-мунологически обусловленных, но не связанных с какой-либо иммунизацией механизмов, формирующих первую линию "обороны" от широкого спектра возбудителей ИЗ, преодолимую лишь теми из них, которые отличаются высокой инва-зивностью и вирулентностью (19).
Несмотря на то, что выделение категории "неспецифический иммунитет" формально противопоставляло его "специфическому иммунитету", на протяжение многих лет не прекращались попытки связать их между собой воедино (классическим примером этому может послужить изучение феномена опсонизации фагоцитов иммунными сыворотками). Однако изучение фагоцитоза и фагоцитов показало, что их защитное действие не имеет прямой связи с антителами, а значит - и с антигенами, и направлено на широкий спектр возбудителей ИЗ.
И наконец, расширение смыслового содержания категории "иммунитет" произошло за счет появления в литературе терминов "врожденный иммунитет" и "видовой иммунитет". Под первым из них понимали естественную врожденную невоспримчивость определенных биологических видов к тем или иным ИЗ (к примеру, не-воспримчивость мышей к вирусу гепатита В), а второй трактовали как невоспримчивость новорожденных детей к определенным ИЗ, обусловленную "передачей" плоду от матери "готовых" протективных антител (32).
Справедливости ради надо отметить, что еще в первой четверти прошлого столетия неоднократно высказывалось мнение о целесообразности использования термина "неспецифическая резистентность" вместо термина "неспецифический иммунитет", что нашло выражение на страницах ряда изданных в то время учебников и руководств (8, 9).
Уже к середине XX в сложилось четкое представление о том, что способность организма противостоять ИЗ обеспечивается за счет 2 типов устойчивости. Первый из них обеспечивает
устойчивость в отношении только конкретных ИЗ и приобретается организмом лишь благодаря появлению специфических антител после первичного контакта с антигенами их возбудителей, происходящим как в естественных условиях, так и в результате вакцинации или введения сывороток. Второй тип отличается врожденным (естественным) характером и, не будучи связан с наличием специфических антител и соответственно с предшествующим контактом организма с возбудителями ИЗ, реализуется по отношению ко всем инфекционным агентам.
В тот период отдельные авторы предлагали, ассоциируя оба типа резистентности с иммунитетом, выделить две формы иммунологической резистентности: специфическую, связанную с антителами, и неспецифическую, не имеющую связи с антителами. Однако эти термины в литературе не прижились, и в изданной позднее, в середине XX века научно-учебной литературе за ними закрепились другие опознавательные термины. Так, многие авторы для обозначения устойчивости к ИЗ, не связанной с иммунизацией, наряду с не совсем ясным по смысловому содержанию термином "неспецифическая резистентность", все чаще стали использовать термин "естественная резистентность" (ЕР), поскольку она по своей природе является врожденной, т.е. "конституциональной". Иногда даже использовалась форма, включающая два препозитива -"неспецифическая ЕР" (10, 11, 12).
Вместе с тем, во многих русскоязычных руководствах того времени указывалось на принципиальные отличия естественной резистентности как от "видового иммунитета" (сегодня известно, что на самом деле он может быть обусловлен механизмами, не имеющими прямого отношения к иммунной системе (ИС), например, отсутствием на клетках этих животных адекватных вирусных рецепторов) и "врожденного иммунитета", так и от "естественного иммунитета", который в отличие от "искусственного иммунитета" формировался после перенесения ИЗ в естественных условиях. При этом высказывались рекомендации отказаться от использования некорректного в данном контексте термина "видовой иммунитет" и термина "иммунитет" в сочетании с препозитивом "специфический", хотя это словосочетание можно встретить и в литературе, изданной даже в 70-е гг. прошлого века (4, 17).
Раскрытию истинных механизмов ЕР во многом способствовало доказательство того, что центральной клеткой системы иммунитета является лимфоцит, отвечающий за распознавание антигенов и индукцию синтеза антител. К этому моменту уже был открыт интерферон, противовирусное действие которого не имело видимой связи с выработкой антител. Было выяснено, что продукция антител и фагоцитоз разобщены меж-
ду собой, хотя некоторые из фагоцитирующих клеток (макрофаги) принимают участие в презентации антигенов лимфоцитам. Эти и ряд других открытий укрепили складывающееся мнение о существовании ЕР к ИЗ, не связанной с лимфоцитом, и привели к постепенному вытеснению из литературы термина "неспецифический иммунитет" и появлению близкой к современной трактовки гуморального и клеточного иммунитета (5, 25, 31, 33, 34).
И, наконец, надо отметить, что интенсивное развитие неинфекционной иммунологии и, в первую очередь, иммунологии ЗО привело к идентификации в середине 70-х гг. XX в особой популяции лимфоцитов - естественных киллерных клеток (ЕКК), способных распознавать и разрушать опухолевые клетки вне зависимости от, так называемых, опухоль-специфических антигенов (вскоре ЕКК были признаны основными эффекторными клетками "естественной противоопухолевой резистентности"). Открытие ЕКК стало одним из существенных подтверждений обоснованности гипотезы Ф.Бернета об основной роли ИС - осуществление "иммунологического надзора" (27).
Это вывело ЕР за границы прежних представлений о резистентности к ИЗ. Выяснение тесной функциональной связи ЕКК и интерферонов подвело исследователей к концепции о двухком-понентном характере устойчивости организма и к опухолевому росту. Стало ясно, что она обеспечивается как "противоопухолевым иммунитетом", который формируется лишь после появления в организме ЗО и направлен только против данной ЗО, так и "противоопухолевой резистентностью" в форме врожденной способности организма противостоять опухолевому росту вообще (3, 13).
Эти данные привели к формированию представления о том, что ЕР имеет самостоятельное и не менее важное, чем приобретенный иммунитет (особенно при ЗО) защитное значение для организма. Параллельно завершилось постулирование концепции о природе механизмов ЕР - было установлено, что в ее основе лежит комплекс антиген-независимых механизмов распознавания и элиминации проникших в организм возбудителей ИЗ и возникших в нем ОК.
С другой стороны, развитие медико-биологических наук привело к осознанию того, что смысловое содержание ЕР существенно шире и не ограничивается защитной ролью ИС, поскольку было установлено, что в защите организма от ИЗ (прежде всего, вирусной этиологии) и, особенно, от ЗО непосредственно участвуют и филогенетически более "старые" молекулярно-генетические механизмы, отвечающие за стабильность клеточного генома, в том числе за регуляцию клеточного деления, пролиферации и
дифференцировки клеток, а также их генетически запрограммированную гибель (апоптоз). Эти механизмы, конечной целью функционирования которых является обеспечение СГ, хотя не имеют прямой связи с ИС, однако играют решающую роль в обеспечении ЕР организма к опухолевому росту и, частично, к патогенным вирусам. При этом возбудители ИЗ и клетки ЗО выступают как "нарушители" СГ, изменяющие гено- и фено-типическую гомогенность клеточных популяций организма (1).
Из этого вытекал формально-логический вывод о том, что ЕР к ИЗ и ЗО непосредственно связана как с ИС, так и с другими механизмами поддержания СГ. Поэтому отождествление ЕР и комплекса защитных механизмов иммунологической природы было признано недостаточно обоснованнным. Более того, было высказано мнение о целесообразности условного выделения двух типов ЕР: 1) ЕР, не связанную с деятельностью ИС и реализуемую молекулярными механизмами контроля за стабильностью клеточного генома, и 2) ЕР, связанную с функционированием клеточных и гуморальных факторов ИС.
Разумеется, что при таком подходе значение этих типов ЕР окажется не равноценным: если первый ее тип играет важнейшую роль в обеспечении устойчивости организма к ЗО, предотвращая их возникновение и определенную роль в устойчивости к вирусным инфекциям, то второй тип всецело определяет резистентность организма к ИЗ вообще, независимо от их этиологии, и резистентность организма к уже возникшим в нем ЗО. При этом ясно, что ИС все же играет важную роль в защите организма как от инфекций, так и от ЗО.
Именно поэтому ЕР, так или иначе связанную с деятельностью факторов ИС, можно с достаточными на то основаниями считать имму-нологически опосредованной и называть ее "иммунологически обусловленной ЕР" (ИО-ЕР). Данная, весьма близкая к нашей собственной, позиция предопределяет необходимость привести ниже некоторые положения, отражающие современные взгляды на природу ИО-ЕР (22, 23).
ИС является одной из важнейших систем организма человека и теплокровных животных, обеспечивающая поддержание СГ и генетической индивидуальности (35, 36). Значение этой функции ИС, нередко именуемой "иммунобиологическим надзором", демонстрирует известное высказывание академика Р.В.Петрова: "наследственность охраняет биологическую индивидуальность в нисходящем ряду поколений, а иммунитет охраняет ее на протяжении всей жизни" (30).
ИС обладает уникальной способностью распознавать появившиеся в организме не свойственные для него биологические объекты (non-self) и формировать реакции, "адресно"
направленные на дезинтеграцию этих объектов до молекулярных структур, не обладающих такой чужеродностью, и/или на их элиминацию из организма. Способность ИС реагировать на изменения СГ и упорядоченно формировать направленные на его восстановление защитные реакции в широком смысле именуется "иммунологической реактивностью" (ИР).
Осуществляемая ИС функция иммунологического надзора реализуется благодаря ее способности последовательно (или одновременно) выполнять две важнейшие функции: рецептивно-рекогнитивную и эффекторно-за-щитную.
В основе рецептивно-рекогнитивной функции лежит распознавание "нарушителей" СГ, в частности - не свойственных для данного организма чужеродных клеток и собственных клеток с изменившимся фенотипом. ИС располагает двумя механизмами распознавания таких "нарушителей", которые отличаются друг от друга лишь по уровню специфичности распознавания. Первый, эволюционно более древний механизм, обеспечивает распознавание супрамолекулярных мембранных структур клеток, чуждых для всех организмов, принадлежащих к конкретному биологическому виду (видовая чужеродность), а в основе второго, филогенетически более молодого, механизма лежит распознавание конкретных белковых молекул (или даже их отдельных фрагментов), не свойственных лишь для данного организма (индивидуальная чужеродность) (26). А поскольку само понятие "специфичности" все еще остается весьма условным по содержанию, надо признать, что упомянутые механизмы распознавания "чужеродных" объектов отличаются лишь количественно.
Учитывая, что белковые молекулы, будучи продуктами экспрессии определенных генов, несут на себе признаки генетической чужерод-ности и выступают в качестве антигенов, второй механизм называется "антиген-зависимым (АГ-З) распознаванием", тогда как первый механизм, в противоположность ему, именуют "антиген-независимым" (АГ-НЗ) (39).
Эффекторная функция, лежащая в основе защитного действия ИС, состоит в ее способности формировать защитные по характеру реакции, направленные на деструкцию "чужеродных" биологических объектов (клеток) и дезинтеграцию чуждых для организма макромолекул и/или их элиминацию из организма, и в итоге -на восстановление нарушенного СГ. При этом эффекторная функция ИС, так же как и ее рекогнитив-ная функция, осуществляется посредством двух связанных между собой механизмов (20).
Первый из них рализуется благодаря тому, что ИС изначально обладает способностью формировать ряд стандартных реакций, в ос-
новном клеточного типа, направленных на защиту СГ от объектов, чужеродность которых проявляется на уровне видовой специфичности. Данный механизм, отличающийся быстрым реагированием, "включается" механизмом АГ-НЗ распознавания, а защитные реакции формируются, как правило, теми же клетками, которые выполняют рекогнитивную функцию. Именно данный механизм, отличающийся менее высоким уровнем специфичности распознавания, но более широким спектром потенциальных "мишеней", формирует "неспецифическую резистентность" или указанную выше ИО-ЕР, которая лежит в основе первой линии "обороны" от ИЗ и ЗО.
Второй механизм реализуется в два разобщенных в пространстве и во времени этапа. На первом этапе специализированные клетки ИС, обеспечивающие АГ-З распознавание "нарушителей" СГ, "включают" в других клетках ИС направленный (инструктивный) синтез особых белковых молекул - антител. Последние селективно "маркируют" проникшие в организм или образовавшиеся в нем антигены и индуцируют развитие защитных реакций, отличающихся узконаправленным характером по отношению только к этим, "промаркированным" антителами антигенам, и соответственно - к их носителям. Ясно, что данный механизм, отличающийся отсроченным характером реагирования, тесно связан с механизмом АГ-З распознавания, хотя при его реализации рекогнитивная и эффек-торная функции выполняются различными клетками ИС. Этот, являющийся "адаптивным" или "инду-цибельным" и отличающийся более высоким уровнем специфичности распознавания (не видовой, а индивидуальной) механизм, по существу, соответствует категории "приобретенный иммунитет" или даже - "иммунитет, как таковой".
Изложенное демонстрирует, что обеспечение защитных функций, выполняемых ИС, достигается за счет функционирования двух линий "обороны", отличающихся как по организационному уровню специфичности распознавания чужеродных объектов, так и по характеру и направленности формируемых эффекторных реакций. Поскольку функционирование каждого из этих механизмов реализуется, в первую очередь, на основе соответствующего уровня специфичности распознавания, их сегрегируют друг от друга, обозначая их как АГ-НЗ и АГ-З механизмы функционирования ИС.
Таким образом, "суммарная" иммунологи-чески опосредованная устойчивость организма к возбудителям ИЗ и действию канцерогенных факторов (а в последующем - к опухолевым клеткам, если таковые все же появились в организме) обеспечивается совместным функционированием как АГ-НЗ, так и АГ-З механизмов иммунологической защиты, действие которых в
итоге проявляется в форме упомянутой выше резистентности. Иначе говоря, эффективность противостояния организма к ИЗ и ЗО является интегральной категорией, складывающейся из указанных двух компонентов.
Известно, что функционирование ИО-ЕР и течение лежащих в ее основе АГ-НЗ реакций характеризуется рядом особенностей, отличающих их от АГ-З (по сути, иммунологических) реакций.
Защитные реакции ИО-ЕР отличаются низкой специфичностью и не являются селективными -они направлены против всех биологических агентов, потенциально способных нарушить СГ организма, а их интенсивность не зависит от их природы и особенностей структурной организации этих биоагентов. Таковыми могут быть простейшие организмы (одноклеточные паразиты, бактерии, опухолевые клетки) или крупные самовоспроизводящиеся макромолекулы (вирусы и их нуклеиновые кислоты).
Способность формировать защитные реакции ИО-ЕР приобретена в ходе эволюционного процесса и является врожденным биологическим свойством организма позвоночных животных и человека, передающимся по наследству. В целом способность формировать иммунологические реакции также развилась в ходе эволюции, однако способность формировать такие реакции, специфически направленные против конкретных биопатогенов, по наследству не передается, а обретается в процессе онтогенеза и только после первичного непосредственного контакта организма с конкретным биопатогеном.
Развитие всех защитных рецептивно-эффек-торных реакций ИО-ЕР происходит вне зависимости от наличия или отсутствия на поверхности (или в составе) упомянутых биоагентов каких-либо антигенов, в то время, как развитие иммунологических реакций всегда ассоциируется с функцинированием иммуноцитов, сенсибилизированных к конкретным антигенам. Соответственно, в реакциях ИО-ЕР антитела не участвуют, тогда как все иммунологические реакции протекают только с обязательным участием антител.
В процессе развития защитных реакций ИО-ЕР участвующие в них клетки одновременно выполняют как сенсорно-рекогнитивную, так и эф-фекторную функции, в то время, как иммуноциты, ответственные за антиген-зависимое распознавание, и эффекторные иммуноциты, непосредственно формирующие антитело-опосредованные иммунные реакции, разобщены между собой как в пространстве, так и во времени.
Включение защитных реакций ИО-ЕР происходит вне зависимости от количества проникших в организм потенциальных "нарушителей" СГ, тогда как для включения достаточно интенсивных по защитному эффекту иммунологических реакций
необходимо присутствие в организме какого-то минимального (порогового) количества конкретного антигена.
Включение защитных реакций ИО-ЕР происходит немедленно, сразу после первого контакта организма с биопатогеном - благодаря этому ЕР отличается постоянной готовностью к немедленному развитию защитных реакций. формирование же эффективных защитных иммунологических реакций требует определенного временного интервала ("латентного периода"), необходимого для сенсибилизации организма к определенному антигену и выработки соответствующих антител и в последующем для инициации активности протективных факторов ИС - поэтому защитные иммунологические реакции начинают развиваться лишь спустя несколько суток.
Для функционирования ИО-ЕР не характерен феномен "памяти", и интенсивность развития ее защитных реакций при повторных контактах с биопатогеном не отличается от таковой при первом контакте с ним. Напротив, основой иммунологических реакций является феномен "иммунологической памяти": вторичный (и все последующие) иммунологические реакции, формируемые в ответ на один и тот же антиген (вторичный иммунный ответ), как правило, более интенсивны и более быстры по сравнению с теми же реакциями, формируемыми при первичном контакте с этим же антигеном (первичный иммунный ответ).
Реакции ИО-ЕР носят только защитный характер и всегда полезны для организма, в то время, как иммунологические реакции в определенных случаях могут приобретать вредный для организма характер (при аллергии и других иммунопатологических процессах).
Если основными участниками реакций ИО-ЕР являются полиморфонуклеарные клетки (в основном, нейтрофилы), макрофаги, ЕКК и ин-терфероны, то участниками иммунологических реакций являются лимфоциты и антитела. Только макрофаги играют важную роль в формировании как тех, так и других реакций (15, 40).
Наличие упомянутых выше особенностей послужило формальным основанием для противопоставления его АГ-З механизму и даже для появления мнения о целесообразности полного выведения категории ЕР за пределы иммунологии вообще. Это нашло выражение в том, что для обозначения базирующейся на его основе ЕР в монографической и даже учебной литературе стали все чаще появляться термины "конституциональный иммунитет" и заимствованные из англоязычных источников и изменившие свою первоначальную смысловую нагрузку терминологические формы "врожденный (innate) иммунитет", "наследственный иммунитет", "естественный иммунитет" и даже такой термин, как "неспецифи-
ческий иммунитет", а в качестве антонимов к ним - словосочетание "приобретенный" или "адаптивный иммунитет" (5, 16, 48, 50).
В подобной ситуации закономерно возникает, по меньшей мере, два важных вопроса: относится ли ИО-ЕР к иммунитету? и можно ли рассматривать ИО-ЕР как некую разновидность иммунитета? (44, 47, 49)
формулируя ответ на первый вопрос, уместно заметить, что отрицание иммунологической природы этого механизма фактически выводит за пределы ИС не только макрофаги и ЕКК, но и интерфероны (16). Между тем, если даже исходить только из сформулированного в одном из последних учебников иммунологии (42) тезиса о том, что иммунитетом можно называть "только и исключительно те защитные процессы, которые реализуются с участием лимфоцитов", то выведение из числа клеток ИС ЕКК, являющихся одной из субпопуляций именно лимфоцитов, или макрофагов (Мф) - важнейших антиген-презентирующих клеток, играющих центральную роль в цитокино-вой регуляции, едва ли можно признать достаточно обоснованным (38, 40, 21).
И Мф, и ЕКК, и даже нейтрофилы, будучи непосредственными участниками формирования защитных реакций как АГ-З, так и АГ-НЗ типа, подчиняются, как и лимфоциты, регулирующему действию цитокинов (2, 14). Очевидно, что даже этих фактов достаточно, чтобы признать право этих клеток считаться иммуноцитами и не рассматриваться изолированно от ИС. Сказанное в равной степени относится и к интерферонам, которые, с одной стороны - обладают способностью тормозить репродукцию вирусов и пролиферацию опухолевых клеток, а с другой стороны - в качестве особых цитокинов выполняют в отношении иммуноцитов важные регуля-торно-коммуникативные функции (22).
Очевидно, что представленные выше рассуждения позволили бы дать утвердительный ответ на первый вопрос, однако ранее упоминавшиеся различия между ИО-ЕР и иммунитетом не позволяют считать такой ответ однозначным. И в первую очередь потому, что, если системно-функциональная обособленность и самостоятельность ИС в целом может считаться доказанной, то морфо-функциональная организация системы, обеспечивающей ИО-ЕР, все еще нуждается в изучении (7).
Вместе с тем, очевидно, что только функциональное единство иммунологически обусловленной, но неспецифической по направленности ИО-ЕР и собственно (приобретенного) иммунитета способно исчерпать все содержание такой обширной по содержанию категории, как ИР. Вероятно, поэтому наиболее обоснованной была бы позиция, рассматривающая ЕР и приобретенный иммунитет как две самостоя-
тельные функции ИС, выполняемые на единой основе тесно связанными между собой клеточными и гуморальными факторами ИС. Иначе говоря, согласно этой точке зрения, оба упомянутых защитных механизма, независимо от особенностей выполняемых функций, по природе являются иммунологическими, а указанные различия между ними не отражают существования какого-либо функционального антагонизма между ИО-ЕР и иммунитетом, которые, к тому же, преследуют одну и ту же цель - обеспечение СГ (43).
Поэтому, если антиген-зависимые механизмы сегодня однозначно расцениваются как иммунологические, то АГ-НЗ механизмы, в основе которых также лежит адекватное функционирование гистогенетически связанных с имму-ноцитами клеток, должны быть, по крайней мере, признаны иммуноопосредованными (24, 45).
Более того, надо подчеркнуть, что между этими механизмами существует тесная и преемственная связь. Такая связь, прежде всего, предопределяется морфофункциональным единством ИС и принадлежностью к ней не только всех клеток, вовлеченных в АГ-З реакции, но и клеток, обеспечивающих реализацию АГ-НЗ защитного механизма. Благодаря способности факторов ЕР распознавать присутствие в организме даже единичных чужеродных объектов и немедленно включать защитные механизмы, организм не остается без защиты на протяжении того "латентного" периода, который необходим ИС для формирования достаточно интенсивных защитных реакций.
Функционирование ИО-ЕР и иммунитета имеет преемственный характер и потому "включение" в систему защиты организма "чисто" иммунологических механизмов вовсе не означает утрату на этом этапе защитной роли ИО-ЕР, которая продолжает вносить свою, порой весьма важную, лепту в "оборону" организма от возбудителей ИЗ и ЗО.
Из сказанного вытекает, что противопоставление ЕР и иммунитета можно признать обоснованным лишь формально и лишь в дидактических целях. К этому можно добавить и то, что и ЕР, и иммунитет до сих пор систематически рассматриваются в курсе иммунологии и детально описываются, прежде всего, в монографической литературе по иммунологии.
Однако, сказанное выше не позволяет четко очертить границы ЕР и определить ее место в таком семантическом "поле" как ИР, тем более, что попытки отдельных авторов выделить два ее типа (специфическую и неспецифическую ИР) были признаны неудачными. Так, еще в 1982 г. Р.В.Петров высказал мысль о том, что механизмы защиты организма с участием неспецифических факторов не должны называться неспецифической ИР, так как никакого специального реагирования
при этом не происходит, а большинство этих факторов лишь выполняет свою защитную функцию без какого-либо специфического реагирования.
Трудности одназначного определения места ЕР привели к тому, что сегодня комплекс АГ-НЗ защитных механизмов во многих учебных изданиях по иммунологии и патологической физиологии рассматривается вместе с воспалением под весьма неопределенными по содержанию рубриками "факторы неспецифической защиты" или "факторы предиммунного (или доиммунного) ответа".
Наряду с этим, ИО-ЕР все чаще именуют уже упоминавшимися двухкомпонентными терминами, включающими постпозитив "иммунитет" (естественный, врожденный и т.д.), что вносит в смысловое содержание этих терминов изначально ошибочную трактовку, поскольку, как мы уже подчеркивали, ИО-ЕР по своей природе, строго говоря, иммунитетом не является, так как для нее не характерен ряд типичных для иммунитета особенностей. Поэтому применение части таких терминов вызывает вполне понятные возражения, поскольку они искажают изначальное смысловое содержание категории "иммунитета", как такового. При этом, если такие возражения весьма категоричны в отношении словосочетаний "врожденный иммунитет" и "естественный иммунитет" (что, как мы уже отмечали, соответствует уже "занятой" семантической ячейке), то использование с этой целью терминов "конституциональный иммунитет" и "наследственный иммунитет" считается относительно более приемлемым, но лишь при наличии определенных оговорок.
Комментируя правомочность использования таких терминологических форм, нельзя не отметить, что лежащий в основе ИО-ЕР АГ-НЗ механизм, будучи конститутивным по природе, по смыслу существенно ближе к категории "резистентность". В этом можно убедиться, если вернуться к приведенной выше дефиниции резистентности - она предопределяет способность организма эффективно противостоять патогенному воздействию, имеющуюся уже в момент этого воздействия, т.е. без какой-либо предварительной адаптации к нему. Поскольку в данном случае речь идет о резистентности, обусловленной действием факторов, имеющих отношение к ИС, по своей природе она является иммунологической или, по меньшей мере, имму-нологически обусловленной. При этом, будучи антиген-независимой, она может называться "неспецифической".
Категория же "иммунитет", в основе формирования которого лежит "иммунизация" -своеобразный процесс "ознакомления" ИС с определенными антигенами, по своей сущности ближе к категории "адаптивность", так как АГ-З механизм защиты, направленно (и не сразу)
формируя защитный иммунный ответ, обеспечивает организму возможность постепенно приспособиться к патогенному действию биологических агентов.
И наконец, резюмируя представленные выше факты и соображения, мы полагаем, что сущность иммунологически неспецифической (на индивидуальном уровне) защиты организма от ИЗ и ЗО, обеспечиваемой функционированием клеточных и гуморальных факторов, большинство из которых имеет прямое и непосредственнеое отношение к ИС, наиболее точно отражается смысловым содержанием терминологического словосочетания "неспецифическая иммунологи-чески обусловленная резистентность" или его более краткого варианта -"неспецифическая иммунологическая резистентность" (НИР).
Приняв этот термин за основу, можно ситуационно использовать и такие производные от него терминологические формы, как "противо-инфекционная НИР" (или "противоинфекционная резистентность") и "противоопухолевая НИР" ("противоопухолевая резистентность".
В этом случае более специфичная по направленности защита организма от ИЗ и ЗО может быть названа "приобретенным иммунитетом" или проще "иммунитетом" - термином, сохраняющим свое первоначальное значение, но в то же время обретающим отпечаток современной его интерпретации. Соответственно, становится возможным и ситуационное использование терминов "противоинфекционный иммунитет" и "противоопухолевый иммунитет".
В заключение необходимо еще раз отметить, что, приняв во внимание изложенные выше рассуждения и стараясь оставаться на позициях классической иммунологии, мы полагаем, что во избежание разночтений и семантической путаницы для обозначения указанных двух компонентов ИР приемлемым является использование наиболее четких по смысловому содержанию терминов: "неспецифическая иммунологически обусловленная (или иммунологическая) резистентность" и "приобретенный иммунитет" (или иммунитет, как таковой).
ЛИТЕРАТУРА
1. Алиев A.A., Абилов З.К. Молекулярные механизмы защиты генома. Баку: Элм, 1999, с. 258; 2. Бережная Н.М. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз. Киев, 1988; 3. Билынский Б.Т., Во-лодько H.A., Шпарык Я.В. Иммунологические механизмы естественной противоопухолевой резистентности. Киев: Наукова думка, 1991; 4. Бойд У. Основы иммунологии. М., 1969; 5. Бургасов П.Н. Антимикробный коституциональный иммунитет. М.: Медицина, 1985, 190 с.; 6. Внутреняя среда организма и механизмы защиты клеточного гомеостаза. - В кн.: Основы физиологии человека. Под ред. Б.И.Ткаченко. М.: Литера, 1998, т.1. с.78-85; 7. Воронин Е.С., Петров А.М., Серых М.М., Девришов Д.А. Иммунология. М.: Колос-пресс, 2002, 407 с.; 8. Выгодчиков Г.В. О некоторых дискуссионных вопросах в учении об иммунитете. - Журн. микробиол., 1925, N.1, с.5-14; 9. Гамалея Н.Ф. Основы иммунологии. М.-Л., 1928; 10. Здородовский П.Ф. Проблема реактивности в учении об
инфекцйии и иммунитете. М., 1950; 11. Зильбер Л.А. Основы иммунитета. М.: Медгиз, 1948; 12. Зильбер Л.А. Основы иммунологии. М.: Медгиз, 1958; 13. Дейчман Г.И. Роль естественной резистентности в реакции организма на возникновение, рост и метаста-зирование опухоли. - В кн.: Итоги науки техники. Серия: Онкология, т.13.М.: ВИНИТИ, 1984, с.46-97; 14. Долгушин И.И., Бухарин О.В. Нейтрофилы и гомеостаз. Екатеринбург: УрО РАН, 2001; 15. Долгушин И.И., Карпова М.И., Долгушина А.И. Участие нейтрофилов в регоуляции локальных реакций воспаления и иммунитета. - Аллергология и иммунология, 2004, N.1, c.12; 16. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996; 17. Жуков-Вережников Н.Н., Трибулев Г.П. Определение имунологии, формы и виды иммунитета. - В кн.: Основы иммунологии. М.:Медицина, 1964, с.15-35; 18. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. С.-Пб.: Элби-СПб, 1999; 19. Игнатьева Г.А. Краткий очерк истории иммунологии. - Патол. физиология и эксперим. терапия, 2002, N.3, c.32-38; 20. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция. Возможности управления, М.: Время, 2002; 21. Исаков Д.С. Презентация антигенов. С.-Пб.-В.Новгород: ГУНИЭМ РАМН, 2001, 90 с.; 22. Кадырова А.А. Иммунная система: два механизма и одна цель. - Биомедицина, 2003, N.3, с.12-16; 23. Кадырова А.А. Иммунологически обусловленная естественная резистентность и подходы к ее оценке. - Биомедицина, 2003, N.4, с.3-10; 24. Караулов А.В., Земсков А.М., Земсков В.М. и др. Клиническая иммунология и аллергология. М.: МИА, 2002, 650 c.; 25. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гомеос-таз и неспецифическая резистентность организма. М.: Медицина, 1989, 320 с.; 26. Ляшенко В.А. Распознавание "своего" как необходимая функция иммунной системы - Мед. иммунология, 2004, N.3-4, с.171-176; 27. Мамедов М.К., Дадашева А.Э. Современные представления о противоопухолевой защите организма -Азерб.Ж.онкологии, 2001, N.2, с.9-15; 28. Мамедов М.К., Кадырова А.А. Современные представления о гомеостазе.-Азерб.Ж.онкологии, 2003, N.2, с.129-138; 29. Патологическая физиология. Под ред. Н.Н.Зайко, Ю.В.Быця. Киев: Вищая школа, 1996; 30. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1987; 31. Пронин А.В. От естественной резистентности к протеиновому иммунитету: роль древних антигенных структур - Мед. иммунология, 2004, N.3-5, с.190-193; 32. Ройт А., Бростофф Д., Миел Д. Иммунология. М.: Мир, 1999; 33. Румянцев С.Н. Наследственный иммунитет. М.: Знание, 1979, 186 с.; 34. Санин А.В., Манько В.М. Неспецифический иммунитет. - Гематология и трансфузиология, 1993, N.4, с. 11-14; 35. Сепиашвили Р.И. Основы физиологии иммунной системы. М.: Медицина - Здоровье, 2003, 240 с.; 36. Сепиашвили Р.И. Функциональная система иммунного гомеостаза. - Аллергология и иммунология, 2003, N.2, с.5-14; 37. Сиротинин Н.Н. Эволюция резистентности и реактивности организма. М.: Медицина, 1981; 38. Тотолян А.А., Фредлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука, 2000, 231 с.; 39. Фонталин Л. Н. Происхождение ан-тиген-распознающей иммунной системы позвоночных. Молеку-лярно-биологические и иммунологические аспекты Иммунология, 1998, N.5, с.33-34; 40. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети. Иммунология. 1995, N.3, с.44-48; 41. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекций. - Иммунология, 2000, N.1, с.61-64; 42. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Медицина, 2000; 43. Яриллин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999; 44. Abbas A., Liftman A. Pober J. Cellular and modular immunology. N.Y.: Натсой Brese &.Co., 2002; 45. Kadyrova A.A. ^п^реайс immunolog^^-mediated resiste^e: significance, laboratory iden^^t^n and drug stimulation. - In: 8-th Int. (UNESCO) Congrees: Energy. Eulogy. Baku, 2005, р.403-406; 46. Medzhitov R., Janeway C. Innate immunity. - New Engl.J.Med., 2000, v.343, р.388-394; 47. Paul W. Fundamental Immunology. NY: Lippincott-Raven, 1999, р.196; 48. Peakman M., Vergant D. Bas^ and dm^al immunology. N.Y.: Acad.Press, 1997, 433 р.; 49. Restifo N., Wunderl^h J. Essential immunology. - In: Ca^er: Рппир^ and рий^ of otology. Eds. V.De Vita et al. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001, р.43-76; 50. Volker D. Comparative role of immune (adoptive) and nonimmune (innate) responses in resistence to Melons and tumour growth in mammalia. - In: Int.Symp. on General pathology and immunity. Birmingham, 2002, р.277-288.
SUMMARY
Concerning to problem of correct terminological interpretation of the immunologically-mediated resistance' mechanisms M.Mamedov, A.Kadiyrova
The authors noted that last time several terms for notification of different types of immunologi-cally-mediated resistance have been appeared in
scientific literature. Therefore authors analysed meaning of main categories used in modern immunology and demonstrated that polysemantic load of such terms can lead to misinterpretation printed matter. They suggested it is important to separate terms "acquired immunity' and "non-specific immunologically-mediated resistance ".
Поступила 03.03.2005
Гепатит С - иммунологические аспекты
Т. А. Семененко
ГУ Институт эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи РАМН, г.Москва
В последние годы отмечено снижение заболеваемости острыми вирусными гепатитами В и С. Вместе с тем, продолжает формироваться когорта больных хроническими вирусными гепатитами (ХВГ), что способствует распространению возбудителей. Наибольшую тревогу вызывает инфекция, вызванная вирусом гепатита С (Н^), которая является основной причиной развития хронических заболеваний печени во всем мире. По мнению специалистов, в настоящее время более 500 млн человек на Земном шаре инфицировано НСМ В структуре заболеваемости на долю Н^-инфекции приходится 20% случаев острых гепатитов, 70% - хронических гепатитов, 40% - циррозов печени в терминальной стадии и 60% случаев гепатоцеллюлярной карциномы (для индустриально развитых стран) (1). Как правило, хронический гепатит С (ХГС) протекает без клинической симптоматики в течение многих лет, а сопутствующее ему поражение печени варьирует от минимальной до средне-тяжелой формы гепатита или цирроза печени. Изучение гепатотропного действия вируса на морфологические изменения в клетках печени у больных ХГС позволяет высказать предположение о его прямом цитопатическом эффекте.
В настоящее время считается установленным, что высокая частота (50-85% по данным различных авторов) формирования хронических форм Н^-инфекции обусловлена "ускользанием" вируса от иммунного надзора. Механизмы этого феномена до сих пор четко не установлены. Известно, что взаимодействие в системе "вирус - хозяин" при гепатите С играет основную роль в определении клинического исхода, и характер иммунного реагирования макроорганизма определяет сценарий развития событий при Н^-инфекции.
Проведенные исследования свидетельству-
ют о присутствии в клетках печени вирусспеци-фических Т-лимфоцитов, повышении уровня ви-ремии и развитии фульминантных форм гепатита на фоне иммуносупрессивной терапии, подтвердили иммуноопосредованный патогенез гепатита С (2). По мнению большинства исследователей, основное значение в течении и исходе HCV-инфекции имеет Т-клеточный иммунный ответ, являющийся предметом интенсивного изучения в последние годы.
Геном HCV представлен однонитевой линейной молекулой РНК положительной полярности, состоящей ориентировочно из 9600 нук-леотидов. Гены, кодирующие структурные белки, расположены у 5'области, неструктурные - у 3' области генома, а на обоих концах РНК вируса имеются некодирующие участки. Геном имеет одну открытую рамку считывания, несущую информацию о вирусспецифическом полипептиде размером около 3000 аминокислотных остатков, который расщепляется протеолитическими ферментами на 3 структурных и 6 неструктурных белков (рис. 1). Область генома HCV, кодирующая структурные белки, состоит из зон, несущих
Гипервариабельный регион
Структурная Не структурная область
5'NCR с
NS2 NS3
металло-протеаз i
NS4
NS5A NS5B ■31NCR
Неизвестно Репликация
тикопротеины
Проказа Хепиказа
% нуклеотиднои гомологии между изолятами 92 81 55 65 57 70 65 66
26
Рис. 1. Схема организации генома вируса гепатита С
