Синтез замещенных фенилизопропилиденбензойных кислот Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ется после окончания начального этапа, что также говорит о том, что идет образование и агрегация частиц при сравнительно высоких конверсиях. Наблюдаемое явление можно охарактеризовать тем, что при синтезе СКН наблюдается немицел-лярный механизм генерации частиц, а стационарность кинетики ЭП связана с сохранением суммарной поверхности ПМЧ, определяющей постоянную концентрацию мономеров и радикалов в их поверхностной зоне. Тем более, что возможность существования градиента концентрации мономеров в частице определяется "плохим" качеством мономеров, как растворителя по отношению к СКН. Как показано, величина константы Хаггинса

заметно больше 0,5 (0,74-0,91) для различных соотношений диена и НАК и соответствующих составов сополимеров [4].

ЛИТЕРАТУРА

1. Корчагин А.В., Швецов О.К. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. Т.47. Вып. 6. С. 76-79.

2. Медведев С.С. Эмульсионная полимеризация. Кинетика и механизм образования и превращения макромолекул. М.: Наука. 1968. С. 5-17.

3. Shvetsov O.K. Acta Polymerica. 1986. Vol. 37. N 9. S. 573 - 577.

4. Shvetsov O.K., Zotov E.V., Durosova E.Yu. Preprints of IUPAC Int. Symp. On Free Radical Polymerization: Kinetics and Mechanisms. Genoa. Italy. May 1987. P. 201-204.

Кафедра технологии полимерных материалов

УДК 547.52:547.59.12.047 О.Н. Овсянников, С.В. Красников, Т.А. Обухова, А.С. Данилова, Е.А. Никитченко СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ ФЕНИЛИЗОПРОПИЛИДЕНБЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ

(Ярославский государственный технический университет) E-mail: [email protected]

На основе п-изопропилбензойной кислоты с помощью реакций свободно-радикального бромирования и электрофильного замещения синтезирован новый класс замещенных фенилизопропилиденбензойных кислот, представляющих интерес в качестве полупродуктов для получения мономеров.

Постоянный интерес к реакциям гомогенно-каталитического окисления связан с высокой степенью избирательности таких процессов. Наряду с классическими возникли и развиваются нетрадиционные направления в области гомогенно-каталитического окисления. Речь идет о процессах окисления углеводородов в полярных растворителях, обычно в уксусной кислоте, в присутствии солей металлов переменной валентности, таких как кобальт и марганец (при их высокой концентрации) и инициаторов - алифатических альдегидов и кетонов [1,2]. Интерес к таким реакциям возник в связи с высокими скоростями окисления при глубоких конверсиях субстратов, а также в связи с инверсией реакционной способности С-Н [3].

В работе [3] показано, что при окислении и-цимола в присутствии ацетата кобальта (II) и ацетальдегида в уксусной кислоте метильная группа окисляется в восемь раз быстрее изопро-пильной. При этом основным продуктом реакции является и-изопропилбензойная кислота, выход которой составляет 85-90 %. Можно констатировать, что в ходе окисления и-цимола сохраняется а-С-Н-связь у третичного атома углерода в изо-пропильной группе. Сохранение указанной связи открывает путь к синтезу новых бифункциональных соединений, которые содержат одновременно карбоксильную группу и «подвижный» атом галогена, с помощью реакций свободно-радикального галогенирования. В последующих превращениях становится возможным получение более сложных

соединений через замещение атома галогена с образованием новой углерод-углеродной связи.

В настоящем сообщении представлены результаты изучения реакций радикального броми-рования и каталитического гидрирования п-изопропилбензойной кислоты (п-ИПБК), а также синтез производных на основе продуктов этих реакций. Состав продуктов реакции бромирования изучался с помощью газожидкостной и жидкостной хроматографии. Строение всех полученных соединений подтверждалось методом :Н ЯМР-спектроскопии (табл. 1, 2).

Бромирование п-ИПБК проводили в четы-реххлористом углероде при температуре 76-78 оС и облучении УФ-лампой (рис. 1). Как и ожидалось, основным продуктом реакции является целевая и-(а-бромизопропил)бензойная кислота. Однако помимо основного продукта в реакции образовывалась п-{ а-

гидроксиизопропил)бензойная кислота. Доказательство состава продуктов бромирования проводилось с использованием свидетеля, п-(а-гидроксиизопропил)бензойной кислоты, полученной гидролизом смеси соединений 2 и 3 в щелочной среде.

=\ O Br, CCJ, hv, 760С

" .....

2 3

/=\ I /=\ O 4а: R=CH, R=H;

~ ' l # | 46: R=CH, R=CH;

R2 ^ 4в: R=OCH, R=H.

Рис. 1. Функционализация п-ИПБК Fig. 1. Functionalization of ^p-IPBA

Нами сделано предположение, что образование соединения 3 при бромировании объясняется наличием в субстрате карбоксильной группы. Бромирование метил-п-изопропилбензоата, в котором карбоксильная группа защищена, подтвердило наше предположение о влиянии карбоксильной группы. В этом случае не наблюдалось образование а-гидроксизамещенного продукта реакции.

Полученная в результате реакции броми-рования смесь была использована в качестве реагента в реакциях электрофильного замещения. Несмотря на то, что соединения 2 и 3 являются алкилирующими агентами разного типа, процесс протекает через образование одной и той же элек-трофильной частицы. Реакция велась в растворе углеводорода в присутствии каталитических количеств FeQз в течение 2 часов при температуре

OH FeCl, 60-110°С

кипения углеводорода. Алкилирование анизола проходило в более мягких условиях, при температуре 60 оС, вследствие сильного активирующего влияния заместителя. Выход целевых продуктов варьировался в пределах 80-90 %.

Полученные соединения могут служить как полупродукты для синтеза мономеров для полимеров различного назначения [4]

Определенный интерес представляет реакция гидрирования п-ИПБК с целью синтеза кон-формационных изомеров 4-

изопропилциклогексанкарбоновой кислоты (4-ИПЦКК) [5]. Есть отдельные патентные данные о том, что аминокислотные производные транс-4-ИПЦКК обладают некоторыми видами биологической активности, в частности, являются активными модуляторами секреции инсулина [6]. Ранее нами был разработан способ синтеза транс-4-алкилциклогексанкарбоновых кислот гидрированием соответствующих ароматических кислот в присутствии гетерогенного катализатора [7]. Процесс гидрирования проводили в водно-щелочной среде в присутствии 5 %-ного рутениево-никелевого катализатора (РНУ-5), нанесенного на уголь, при повышенной температуре и давлении. В результате образовывалась смесь транс- и цис-изомеров 4-ИПЦКК в соотношении 2 к 3 соответственно (рис. 2). Полученная смесь после отделения от катализатора подвергалась высокотемпературной изомеризации с целью повышения содержания транс-изомера, после которой кристаллизацией из гексана выделяли транс-изомер.

H, 10% NaOH, РНУ-5 140-150оС, 3-4 МПа

O ]| O

У 2б0-280°С_

^^^V^oh-^

'OH + H

H H

транс/цис ~ 2/3

O

H

H

-10 °C, гексан

OH + H H H

5, транс/цис ~ 3/1

H

6, транс-

Рис. 2. Синтез транс-4-ИПЦКК Fig. 2. Synthesis of cis-trans-4-IPCCA and trans-4-IPCCA

С целью синтеза ряда новых соединений, обладающих потенциальной биологической активностью, и-ИПБК и 4-ИПЦКК (отдельно в виде транс-изомера и смеси конформационных изомеров) были превращены в две стадии в соответствующие N-ациламинокислоты 7-9 (рис. 3). На заключительной стадии с помощью метода ацили-рования in situ с использованием NN-карбо-нилдиимидазола (КДИ) в качестве промежуточного реагента был получен набор амидов.

R

R

H

O

H

O

1. soq

2. а-амин окне лота, ^ 8 % NaOH, 1,4-диоксан

1, 7, 10: X =и-фенилен

oo

< Vo

п

NHRR, КДИ 1,4-диоксан, 70 C

7а-д 8а-д 9а-б

10а-к, 11а-ф 12а-б

r = ch(c^2, chch(ch), ch(ch)ch,

5, 8, 11: X = цис- и тораяс-1,4-циклогексилен

6, 9, 12: X =транс-1,4-циклогексилен

chchsch,

-^С

/

R и R = H, Alk, Ar, Het

спектроскопии (прибор Brucker-DRX-500, 500 МГц, ДМСО-dfo стандарт - ТМС). Характеристика соединений приведена в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Характеристика продуктов алкилирования на основе и-(«-бромизопропил)бешойной кислоты Table 1 The properties of alkylation products on the

Рис. 3. Синтез производных п-ИПБК и 4-ИПЦКК Fig. 3. Synthesis of ¿>-IPBA and 4-IPCCA derivations

Для синтезированных ^-ациламинокислот на основе транс-4-ИПЦКК были проведены биологические испытания на животных на базе кафедры фармакологии Ярославской государственной медицинской академии. Исследования показали, что испытанные вещества обладают малой токсичностью и проявляют достоверно значимую противовоспалительную и противоболевую активности.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Структура и состав всех синтезированных продуктов были подтверждены с помощью методов ИК- (прибор ИКС-А-301) и !И ЯМР-

Характеристика N-ациламинокислот и их амидов

Соединение Т.пл., оС (выход, %) 1И ЯМР, 8, м.д.:

161-163 (90) 12,80 (с., 1Н); 7,85 (д., 2Н, J=8 Гц); 7,33 (д., 2Н, J=8 Гц); 7,09 (м., 4Н); 2,25 (с., 3И); 1,63 (с., 6Н).

OH 167-170 (80) 12,80 (с., 1Н); 7,85 (д., 2И, J=8 Гц); 7,33 (д., 2Н, J=8 Гц); 7,00 (м., 3И); 2,25 (с., 6Н); 1,63 (с., 6И).

OH 126-129 (82) 12,80 (с., 1Н); 7,85 (д., 2Н, J=8 Гц); 7,33 (д., 2Н, J=8 Гц); 7,10 (д., 2Н, J=8 Гц); 6,90 (д., 2Н, J=8 Гц); 3,73 (с., 3Н); 1,63 (с., 6И).

Таблица 2

Х R NHRjR2 Т.пл., °С (выход, %) 1И ЯМР, 8, м.д.

п-фенилен -СИ(СИз)2 - 159-162 (84,0) 12,57 (с., 1Н); 8,27 (д., 1Н, J=8 Гц); 7,85 (д., 2Н, J=8 Гц); 7,33 (д., 2Н, J=8 Гц); 4,29 (т., 1Н, J=8 Гц); 2,95 (м., 1И); 2,20 (м., 1И); 1,22 (м., 6И); 0,97 (м., 6И).

п-фенилен -CH2 CH2SCH3 - 118-120 (87,9) 12,62 (с., 1Н); 8,52 (д., 1И, J=8 Гц,); 7,83 (д., 2Н); 7,34 (д., 2Н); 4,51 (м., 1И); 2,94 (м., 1И); 2,07 (м., 5Н); 1,21 (д., 6И).

п-фенилен -СИ2(СИ(СИз)2 - 149-152 (86,7) 12,54 (с., 1Н); 8,28 (д., 1И, J=8 Гц); 7,82 (д., 2И, J=8,2 Гц); 7,32 (д., 2И, J=8,2 Гц); 4,32 (м., 1И); 2,94 (м., 1И); 1,95 (м., 1Н); 1,51 (м., 6И); 1,25 (м., 2И); 0,92 (м., 6И).

п-фенилен -CH2CH2(CH3)2 - 158-161 (78,1) 12,51 (с., 1Н); 8,48 (д., 1Н, J=8 Гц); 7,82 (д., 2Н); 7,33 (д., 2И); 4,44 (м., 1И); 2,96 (м., 1И); 1,72 (м., 2И); 1,58 (м., 1Н); 1,22 (д., 6И); 0,89 (дд., 6И).

п-фенилен -СИ(СИз)2 о9 145-147 (86,2) 8,40 (д., 1И, J=8 Гц); 7,88 (т., 2И); 7,33 (д., 2И, J=8 Гц); 7,13 (м., 2И); 7,02 (м., 2Н); 4,78 (т., 1И, J=8 Гц); 3,83 (м., 2И); 3,67 (м., 1И); 3,55 (м., 1И); 2,98 (м., 5И); 2,21 (м., 1Н); 1,23 (м., 6И); 0,94 (м., 6И).

транс-1,4-циклогексилен -СИ(СИз)2 - 141-144 (61,0) 12,47 (уш. с., 1Н); 7,8(м., 1И); 4,12(м, 1И); 2,20(м, 1И); 2,02(тт., 1И, J=3,8; 8,8 Гц); 1,72 (м., 4И); 1,33(м., 3И); 1,00(м., 3И); 0,85(м., 12И).

oo

R

o

X

N

X

X

N H

R

R

1, 5, 6

N H

транс-1,4-циклогексилен -СН(СНз)2 202-203 (51,2) 8,35(м., 1Н); 7,60(м., 1Н); 7,25(м., 5Н); 4,3(м., 2Н); 4,12(м., 1Н); 2,20 (м., 1Н); 2,02(тт., 1Н, ./=3,8; 8,8 Гц); 1,72(м., 4Н); 1,33(м., 3Н); 1,00(м., 3Н); 0,85(м., 12Н).

цис-транс-1,4-циклогексилен -CH2(CH(CH3)2 - 105-109 (49,9) 12,40(уш. с., 1Н); 7,78(м., 1Н); 4,15(м., 1Н); 2,20(м., 1Н); 1,72(м., 4Н); 1,3(м., 6Н); 1,00(м., 3Н); 0,85(м., 12Н).

цис-транс-1,4-циклогексилен -CH2 CH2SCH3 - 54-57 (54,0) 12,40(уш. с., 1Н); 7,90(м., 1Н); 4,25(м., 1Н); 2,43(м., 3Н); 2,1(м., 1Н); 2,02(м., 3Н); 1,8(м., 5Н); 1,00(м., 3Н); 0,82(м., 6Н).

цис-транс-1,4-циклогексилен -СН(СН3)2 N-/ о 215-220 (65,5) 7,90(м., 1Н); 7,60(м., 1Н); 4,05(м., 3Н); 3,85(м, 2Н); 3,75(м., 1Н); 2,90(уш. с., 2Н); 2,20(м., 1Н); 1,90(м., 1Н); 1,70(м., 6Н); 1,27(м., 8Н); 0,97(м., 3Н); 0,88(м., 12н);

цис-транс-1,4-циклогексилен -CH2 CH2SCH3 OQ 121-122 (43,7) 8,10(м., 1Н); 7,45(д., 2Н, /=8 Гц); 7,35(т, 2Н, /=8 Гц); 7,25(т., 1Н, /=8 Гц); 6,40(м., 1Н); 4,90(м., 1Н); 4,2(м., 1Н); 4,05(м., 1Н); 3,70(м., 2Н); 2,55(м., 1Н); 2,43(м., 3Н); 2,10 (м., 1Н); 2,02(м., 3Н); 1,88(м., 1Н); 1,70(м., 5Н); 1,33(м., 3Н); 0,90(м., 3Н); 0,85(м., 6Н).

цис-транс-1,4-циклогексилен -СН(СН3)2 237-239 (50,0) 9,89(с., 1Н); 7,8(м., 1Н); 7,50(д., 2Н, /=8 Гц); 6,85(д., 2Н, /=8 Гц); 4,23(т., 1Н, /=8 Гц); 3,97(дд., 2Н, /=8; 8 Гц); 2,22(м., 1Н); 2,02(м., 1Н); 1,75(м., 4Н); 1,35(м., 6Н); 0,9(м., 15Н).

цис-транс-1,4-циклогексилен -СН(СН3)2 189-192 (65,4) 10,30(м., 1Н); 7,87(д., 1Н, /=8 Гц); 7,75(д., 1Н, /=8 Гц); 7,65(м., 1Н); 6,95(м., 1Н); 4,38(м., 1Н); 2,40(с., 3Н); 2,22(м., 1Н); 2,02(м., 1Н); 1,70(м., 4Н); 1,33(м., 3Н); 1,00(м., 3Н); 0,85(м., 12Н).

ЛИТЕРАТУРА

1. Назимок В. Ф., Овчинников В. И., Потехин В. М.

Жидкофазное окисление алкилароматических углеводородов. М.: Химия. 1987. 240 с.

2. Дигуров Н.Г., Бухаркина Т.В., Лебедев Н.Н. Нефтехимия. 1986. Т. 26. № 6. С. 787.

3. Обухова Т.А., Миронов Г.С. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1991. Т. 34. Вып. 10. С. 3-13.

4. Schweitzer C.E. US Patent 2,794,822.

5. Овсянников О.Н. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2006. Т. 49. Вып. 3. С. 81-85.

6. Philips L.S., Dunning B.E. Int. J. Clin. Pract. 2003. N 57. P. 535-541.

7. Обухова Т.А. и др. Патент РФ № 2279423. Бюл. № 19.

Кафедра органической химии