CC BY
7УДК 547.52:547,59.12,047
О.Н. Овсянников, C.B. Красников, А.Ф. Бетнев, А*А. Карпов, Е.А* Никитченко
СИНТЕЗ ГРЛЯС-4-ИЗОПРОПИЛЦИКЛОГЕКСАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
И ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ
(Ярославский государственный технический университет)
E-mail: [email protected]
Разработан эффективный метод синтеза траис-4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты (транс-4~ИПЦКК) каталитическим гидрированием п-изопропилбензойной кислоты, полученной селективным окислением мет ильной группы п-цимола* Синтезировано аминокислотное производное трапс-4~ИПЦКК\ обладающее потенциальной биологи ческой активностью,
Как известно, пространственное строение часто оказывает решающее влияние на многие практически важные свойства соединений, благодаря чему в последние годы в химической индустрии особенное внимание уделяется стереохимическим аспектам используемых процессов, К таким промышленно реализованным процессам можно отнести гидрирование алкилароматических карбоновых кислот в присутствии гетерогенных катализаторов на основе металлов платиновой группы. В этой реакции образуется смесь транс- и г^ис-шомеров алкилциклогексанкарбоновых кислот, которая требует дальнейшего разделения. На основе полученных ранее данных, нами был разработан эффективный метод синтеза шраяс-4-алкилцикло-гексанкарбоно-вых кислот с длиной алхильной цепи от одного до восьми атомов углерода, позволяющий проводить реакцию гидрирования в относительно мягких условиях и достигать высокого выхода целевого продукта [1].
Целью настоящей работы являлось получение трйис-4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты (т/?а«с-4-ИПЦКК), производные которой известны как активные модуляторы секреции инсулина с низкой токсичностью [2], а также синтез ряда новых производных этой кислоты.
н>
/ \ ••• / он 2
а
о
'ОН н^О^
пн
тршн:/иш •• 2Л
П
И
о
H
H
он
mfHfiiiïititt -
В
mputtc*
3
Рис. 1 > Схема синтеза Условия; (а) О^ Со(ОАсК
AcR АсОН, 90 °С; (б) Н2у 10%NaOH, НА РНУ-5, 140-150°С, 3-4 M Па; (в) 10% NaOR Н20, 260-280 °С 3-4 МПа; (г) кристаллизация, гек сан,
Fig, !, Synthesis of /тда-4~!РССА. Conditions: (a) 0% Co(OAc)?, AcH,AcOk90DC;(6)H2, 10%NaOH,HA RNC-5, 140-150°C3-4 MPa; (в) !0% NaOH, H20, 260-280 3-4 MPa; (r) crystallization,
hexane, -10°C.
На рис. 1 представлена схема синтеза транс-4-ИПЦК1С На первой стадии окислением л-цимола 1 кислородом в присутствии ацетата кобальта (Н) и ацетальдегида в уксусной кислоте была получена п-изопропилбензойная кислота 2 (я-ИПБК). Особенностью этого метода является селективное окисление метальной труппы в присутствии других ал-кильных групп, таких как адамантильная [3], цикло-гексильная [4] иди изопропильная как в нашем случае [4].
и
о
И
о
он
5
H
о
С!
он
H
о
Рис, 2. Схема функционализации т/;а^с-4-ИПЦКК. Условия: (а) SOCU; (б) 5-валин, NaOH, H А М-диоксан
Fig.2. Funcfionalization of/т^-4-1РССА. Conditions: (a) SOCl2;
(6) J-valine, NaOH, H2Ot M-dioxanc.
На следующей стадии (рис. 1, б) проводилась реакция гидрирования соединения 2 в водно-щелочной среде в присутствии 5 %-ного рутениево-никелевого катализатора (РИУ-5), нанесенного на уголь, при повышенной температуре и давлении, в результате которой образовывалась смесь транс- и цнс-изомсров 4-ИПЦКК. Выделенная смесь с целью повышения содержания транс-изомера подвергалась высокотемпературной изомеризации (в), после которой из полученного продукта кристаллизацией из гексана выделяли m/кшс-изомер 3 (г),
С целью дальнейшей функционализации на основе синтезированной трапсА-ИПЦКК был получен хлорангидрид 4, который по реакции Шотте-на-Бауманна с 5-валином был превращен в jV-ацил-аминокислоту 5, Следует отметить, что в ходе проведенных синтезов сохраняется как и конфигурация алкилциююгексаноильного фрагмента, так и строение хирального центра в аминокислотном остатке, поскольку указанные фрагменты не участвуют в хими-
чееких превращениях, Эта закономерность была подтверждена при функционализацин а-амиио-кислот рядом да/?аяс-4-алкилдиклогексанкарбонО"Вых кислот с разными аякильными радикалами [1].
Таким образом, разработан эффективный синтетический подход к получению транс-4-ИПЦКК на основе жидкофазных каталитических реакций окисления л-цимола и гидрирования п-ИПБК с последующей изомризацией и выделением транс-изомера. Синтезировано новое аминокислотное производиое трансЛ-ИШЩК, обладающее потенциальной биологической активностью.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Методика окисления л-цимола. В трехгор-дую колбу, снабженную термометром, мешалкой и обратным холодильником загружали 3,66 г (4,26 мл5 2,70-10 ^ моль) я-цимола, 24,0 мл ледяной уксусной кислоты и
0,971 г (3,90-10*3 моль) ацетата кобальта (II). Смесь нагревали до температуры 90 °С, при перемешивании подавали кислород и ацетальдегид со скоростью 1,5 мл/ч, реакцию вели в течение 4 ч. По окончании процесса реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, Из полученного раствора отгоняли 2/3 от общего объема. К остатку добавляли 100 мл охлажденной воды и отфильтровывали выпавший осадок. Полученный осадок кристаллизовали из 50% уксусной кислоты. Получали 3,62 г л-ИПБК.
Методика гидрирования я-изопропилбен-зойной кислоты. к-ИПБК (20 г), РНУ-5 (3 г) и 10%
NaOH (100 мл) помещали в реактор с мешалкой и нагревали до температуры 140-150 °С в атмосфере водорода при давлении 3-4 МПа в течение 2 ч. После этого от реакционной смеси фильтрованием отделяли катализатор, а затем снова ее нагревали в атмосфере азота до температуры 260-280 °С и давлении 3-4 МПа в течение 2 часов. Полученную смесь охлаждали и подкисляли 10% НС1 до рН, равном 2. Выпавший осадок отфильтровывали, высушивали, а затем кристаллизовали из гексана при температуре -10 °С. Полученный кристаллический осадок фильтровали и сушили. Получалось 16,6 г трансА-ШЩК.
Методика ацилирования 5-валнна. К охлаждённому до 3-5 °С раствору 2,22 г (0,019 моль) 5-валина в 9,50 мл (0,019 моль) 2 н. NaOH и 4,50 мл 1,4-диоксана при перемешивании вносили порциями раствор 3,60 г (0,019 моль) хлорангидрида wpawc-4-ИПЦКК, предварительно полученного кипячением в хлористом тиониле, в 10 мл абсолютного 1,4-диоксана, По мере протекания реакции для
Кафедра органической химии
поддержания первоначального значения рН 9-10 в смесь добавляли раствор 4 н. НаОН. Время добавления 1 ч. После этого продолжали перемешивание ещё 1 ч при комнатной температуре, а затем реакционную смесь разбавляли в 2 раза водой и подкисляли НС1 до рН 2-3. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой до нейтрального значения рН. Получали 2,31 г ДЦт/м«<>4-изопропил-циклогексаноил)-5-валина.
Структура и состав всех синтезированных продуктов были подтверждены с помощью методов ЙК- (прибор ИКС-А-301) и 'Н ЯМР-спектроскопии (прибор Вгискег-ОИХ-500, 500 МГц, ДМССМ6, ста-нарт - ТМС). Характеристика соединений приведена в таблице.
Таблица
Характеристика синтезированных соединений Table. Haracteristics of the compounds synthesized
Соединение ли Ö/"4* Г. пл. s С (выход, %)
¡ N—/ он 112-115 (81) И К, см"1: 2670-2554 (ОН); 1682 (С=0); 13Е4, 1359 (СН3, дублет); 943 (-ОН); 1280-1200 (С-О), 1385-1380, 1370-1365, (-СН в- сщсн.Ж)
V^yL н 88-90 (80) 'НЯМР, <5, М.Д.: 11,95 (уш. е., 1Н); 2,03 (тт, >3,8; 3,8 Гц, 1Н); 1,92 (м, 2Н); 1,70 (м, 2Н,); 1,33 (дк, J= 12,0; 3,4 Гц,ЗН); 1,00 (м, ЗН); 0,88 (м, 6Н)
н о 141-144 (72) 'НЯМР, 0.М.Д.: 11,96 (уш. е., 1Н); 7,70 (м, 1Н); 4,15 (м, 1Н); 2,02 (тт, /=3,8; 3,8 Гц, 1Н); 1,95 (м, 2Н); 1,70 (м, 2Н,); 1,33 (м, ЗН); 1,00 (м, ЗН); 0,88 (м, 6Н)
ЛИТЕРАТУРА
1. Bazurin A.A. et al. Tetrahedron Lett. 2004. Vol. 45(35). P. 6669-6672.
2. Philips L.S., Dunning B.E. int. J. Clin. Praci, 2003. Vol. 57. P. 535-541.
3. Krasnikov S.V. et aL Tetrahedron Lett. 2004. Vol. 45(4). P. 711-714.
4. Обухова Т.А., Миронов Г.С. Обзор. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1991. Т. 34. Вып. 10. С. 3-13.
