CC BY
0
ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ
Научная статья УДК 547-31/-39, 542.06 EDN: ZXSSHJ DOI: 10.21285/achb.928
Синтез, строение и биологическая активность моно-и бис-1-алкокси-4-(2'-нафтил)-1,4-диоксо-2-бутен-2-олятов
натрия, цинка и магния
Е.А. Кунавина , А.Н. Сизенцов, А.М. Брежнев, Д.С. Воронкова
Оренбургский государственный университет, Оренбург, Российская Федерация
Аннотация. Поиск новых биологически активных соединений является ключевым направлением химической науки, в связи с чем представляется актуальным синтез соединений с потенциально возможным бактерицидным действием. С целью расширения рядов биологически активных веществ конденсацией Клайзена эквимолярных количеств 2-ацетонафтона и диалкилоксалатов в неполярной среде в присутствии натрия в качестве конденсирующего агента осуществлен синтез 4-(2'-нафтил)-1,4-диоксо-1-этокси-2-бутен-2-олята натрия и 1-бутокси-4-(2 '-нафтил)-1,4-диоксо-2-бутен-2-олята натрия. Реакцией металлообмена натриевых оксоенолятов с солями Zn(II) и Mg(II) получены бидентатные моноядерные металлохелаты. Строение синтезированных соединений подтверждено методами инфракрасной спектроскопии, спектроскопии ядерного магнитного резонанса (1Н, 13С) и масс-спектрометрии. В инфракрасных спектрах твердых образцов оксоенолятов натрия и металлоком-плексов присутствуют полосы валентных колебаний сложноэфирных карбонильных групп, скелетных колебаний ароматических колец, а также «эфирные»полосы, обусловленные колебанием связей С-О-С. Спектры ядерного магнитного резонанса 1Н и 13С, записанные в CDCl3 и ДМСО-06, характеризуются полным набором всех ожидаемых сигналов с хорошо сопоставимыми со справочными данными значениями химических сдвигов. В масс-спектрах анализируемых соединений, зарегистрированных в растворе ацетонитрила в режиме электрораспыления, наблюдаются сигналы протонированных и катионированных молекул [M+H]+ и [M+Na]+. Оценку бактерицидного действия синтезированных препаратов проводили с использованием диффузионного метода агаровых лунок в комбинации с методом серийных разведений. Выявлена биологическая активность 4-(2'-нафтил)-1,4-диоксо-1-этокси-2-бутен-2-олята натрия по отношению к Pseudomonas Aeruginosa и Staphylococcus Aureus и 1-буток-си-4-(2'-нафтил)-1,4-диоксо-2-бутен-2-олята натрия по отношению к Pseudomonas Aeruginosa. Установлена выраженная резистентность Salmonella spp. к исследуемым соединениям.
Ключевые слова: оксоеноляты натрия, металлокомплексы, органический синтез, поликарбонильные соединения, конденсация Клайзена, антимикробная активность
Для цитирования: Кунавина Е.А., Сизенцов А.Н., Брежнев А.М., Воронкова Д.С. Синтез, строение и биологическая активность моно- и бис-1-алкокси-4-(2'-нафтил)-1,4-Аиоксо-2-бутен-2-олятов натрия, цинка и магния // Известия вузов. Прикладная химия и биотехнология. 2024. Т. 14. N 3. С. 330-338. DOI: 10.21285/achb.928. EDN: ZXSSHJ.
CHEMICAL SCIENCES
Original article
Synthesis, structure, and biological activity of sodium, zinc, and magnesium mono- and b/s-1-alkoxy-4-(2/-naphthyl)-1,4-dioxo-2-buten-2-olates
Еlena A. Kunavina0, Alexey N. Sizentsov, Andrey M. Brezhnev, Daria S. Voronkova
Orenburg State University, Orenburg, Russian Federation
Abstract. The search for new biologically active compounds is a key area of chemical science. Therefore, the synthesis of compounds with a potentially bactericidal effect seems relevant. In order to extend the range of biologically active substances, the synthesis of sodium 4-(2'-naphthyl)-1,4-dioxo-1-ethoxy-2-buten-2-olate and sodium
© Кунавина Е.А., Сизенцов А.Н., Брежнев А.М., Воронкова Д.С., 2024
1-butoxy-4-(2'-naphthyl)-1,4-dioxo-2-buten-2-olate was carried out by Claisen condensation of equimolar amounts of 2-acetonaphtone and dialkyloxalates in a non-polar medium in the presence of sodium as a condensing agent. Bidentate mononuclear metal chelates were obtained by the metal exchange reaction of sodium oxoenolates with Zn(II) and Mg(II) salts. The structure of the synthesized compounds was confirmed by infrared spectroscopy, (1H, 13C) nuclear magnetic resonance spectroscopy, and mass spectrometry. The infrared spectra of solid samples of sodium oxoenolates and metal complexes contain bands of stretching vibrations of ester carbonyl groups, skeletal vibrations of aromatic rings, as well as "ether" bands due to vibrations of C-O-C bonds. The 1H and 13C nuclear magnetic resonance spectra recorded in CDCl3 and Dimethyl sulfoxide-d6 are characterized by a complete set of all expected signals with chemical shift values that are well comparable with the reference data. In the mass spectra of the analyzed compounds, recorded in an acetonitrile solution in the electrospray mode, signals of [M+H]+ and [M+Na]+ protonated and cationized molecules are observed. The bactericidal action of the synthesized preparations was assessed using the agar well diffusion method in combination with the serial dilution method. The biological activity of sodium 4-(2'-naphthyl)-1,4-dioxo-1-ethoxy-2-buten-2-olate against Pseudomonas Aeruginosa and Staphylococcus Aureus, as well as sodium 1-butoxy-4-(2'-naphthyl)-1,4-dioxo-2-buten-2-olate against Pseudomonas Aeruginosa, was revealed. Pronounced resistance of Salmonella spp. to the studied compounds was established.
Keywords: sodium oxoenolates, metal complexes, organic synthesis, polycarbonyl compounds, Claisen condensation, antimicrobial activity
For citation: Kunavina E.A., Sizentsov A.N., Brezhnev A.M., Voronkova D.S. Synthesis, structure, and biological activity of sodium, zinc, and magnesium mono- and bis-1-alkoxy-4-(2'-naphthyl)-1,4-dioxo-2-buten-2-olates. Proceedings of Universities. Applied Chemistry and Biotechnology. 2024;14(3):330-338. (In Russian). DOI: 10.21285/achb.928. EDN: ZXSSHJ.
ВВЕДЕНИЕ
Одним из ключевых направлений органического синтеза выступает создание новых биологически активных соединений. Среди них особое место занимают металлокомплексные соединения, практическая значимость которых обусловлена возможностью применения их в медицине для изготовления фармацевтических препаратов [1-19]. В то же время в современном мире сохраняется тенденция к повышению устойчивости бактериальных штаммов к известным антибиотикам, что обуславливает актуальность поиска веществ с широким спектром биологического действия. Перспективными в силу многофункциональности и практикоориентиро-ванного использования являются металлокомплексы с органическими лигандами на основе поликарбонильных систем с сопряженными а- и jS-диоксозвеньями, литературные сведения о которых весьма фрагментарны [1, 2, 13, 18, 20-22].
С целью получения веществ, обладающих биологической активностью, нами осуществлен синтез новых оксоенолятов натрия и металлопроизводных на их основе, а также проведены лабораторные испытания по выявлению их противомикробного действия.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Инфракрасные (ИК) спектры полученных соединений записаны на ИК-Фурье спектрометре Vertex 70 (Bruker, Германия); приставка нарушенного полного внутреннего отражения, алмазный кристалл. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) 1Н соединений 1а, 1b, 2а в CDCl3, соединения 2b в ДМСО-й6 и спектры ЯМР 13С соединения 2а в CDCl3, соединения 2b в ДМСО^6 получены на ЯМР Фурье-спектрометре Bruker Avance II (Bruker, Германия, 400 МГц), внутренний стандарт -тетраметил-силан. Данные элементного анализа синтезированных соединений соответствуют расчетным значениям. Масс-спектры синтезированных соединений записаны на квадрупольно-времяпролетном масс-спектрометре сверхвысокого разрешения Orbitrap Elite, MicroTof Bruker Daltonics (Bruker Daltonics, Германия) в режиме элек-
трораспылительной ионизации. Протекание реакций контролировали, а индивидуальность полученных веществ подтверждали методом тонкослойной хроматографии на пластинках Silufol UV-254 (Kavalier, Чехия) в системе бензол - диэтиловый эфир - гексан (1:2:3). Хромато-граммы проявляли парами йода. Исходные реактивы перед использованием очищали перегонкой.
Синтез 1-алкокси-4-(2 '-нафтил)-1,4-диоксо-2-бутен-2-олятов натрия (1). Общая методика. К смеси 25 ммоль (4,26 г) 2-ацетонафтона, 25 ммоль соответствующих диалкилоксалатов (диэтилоксалата и дибутилоксалата) и 50-70 мл толуола (растворитель перед использованием перегоняли) добавляли при перемешивании небольшими частями 0,58 г (25 ммоль) натрия. Смесь реагентов оставляли в колбе с воздушным холодильником на 2-4 часа. Растворитель испаряли, полученные натриевые еноляты промывали эфиром. Получали целевые оксо-еноляты натрия 1а и 1b.
4-(2'-Нафтил)-1,4-диоксо-1-этокси-2-бутен-2-олят натрия (1а). Выход 7,21 г, 98%. Т.пл. 149-151 (разл.) °С. ИК-спектр, v, см-1 (тв.): 3057 v(C-H, Ar), 2976 vas(CH3), 2928 vs(CH3), 1705 v(C=O), 1614 v(CAr-CAr), 1570 v(CAr-CAr), 1510 v(CAr-CAr), 1364 5(CH3), 957 5(CH2), 777 5(CHAr). Спектр ЯМР 1H, 5, м.д. (CDCl3): 1,36 т (3H, COOCH2CH3, J 7,2 Гц), 4,34 кв (2H, COOCH2CH3, J 7,3 Гц), 6,77 с (1H, C3H), 7,55 м (2Н, С6'Н и С7'Н в С10Н7), 7,87 д (3Н, С3'Н,С4'Н и С8'Н в С10Н7), 7,95 д (1Н, С5'Н в С10Н7, J 8,6 Гц), 8,45 с (1Н, СГН в С10Н7). Найдено: m/z 293,0786 [M+H]+. Вычислено для C16H14O4Na+: 293,0784.
1-Бутокси-4-(2 '-нафтил)-1,4-диоксо-2-бутен-2-олятнатрия (1b). Выход 7,83 г, 97%. Т.пл. 110-112 (разл.) °С. ИК-спектр, v, см-1 (тв.): 3057 v^-Н, Ar), 2958 v^^), 2872 v^^), 1683 v(C1)=0), 1616 v(C4)=0), v(CAr-CAr), 1570, 1510, 1489 v(CAr-CAr), 1384 0„(СН3), 1249 5s крутияьн(СН2), 1190 v^-O-С), 862, 817, 777, 758 5(СН, Ar). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (CDCl3): 0,94 т (3Н, СООСН2СН2СН2СН3, J 7,4 Гц), 1,40 м (2Н, СОО-СН2СН2СН2СН3), 1,71 м (2Н, СООСН2СН2СН2СН3), 4,28 т (2Н, СООСН2СН2СН2СН3, J 6.8 Гц), 6,84 с (1Н, С3Н), 7,56 м (2Н, С6Н и С7Н в С10Н7), 7,90 д (3Н, С3'Н, С4'Н и
С8'Н в С10Н7), 8,02 д (1Н, C5'H в С10Н7, J 8,6 Гц), 8,45 с (1Н, С1'Н в С10Н7). Найдено: m/z 321,1095 [M+H]+, 343,0910 [M+Na]+. Вычислено для C18H18O4Na+: 321,1097, для C18H17O4Na2+: 343,0917.
Синтез бис-(1-алкокси-4-(2 '-нафтил)-1-оксо-2,4-бу-тандионато)металлов(И) (2). Общая методика. К раствору 6,0 ммоль натриевого оксоенолята в 50-100 мл воды добавляли при перемешивании раствор 3,0 ммоль сульфата цинка (для синтеза соединения 2а) или магния (для синтеза соединения 2b) в 10 мл воды. Через 30 минут выпавший осадок отфильтровывали на воронке Шотта, высушивали на воздухе. Полученные металлохелаты 2а, 2b перекристаллизовывали из эти-лацетата. Получали целевые бис-(4-(2'-нафтил)-1-оксо-1-этоксибутан-2,4-дионато)цинк и бис-(1-бутокси-4-(2'-нафтил)-1-оксо-2,4-бутандионато)магний.
Бис-(4-(2'-нафтил)-1-оксо-1-этоксибутан-2,4-дионато) цинк(2а). Выход 0,8 г, 44%. Т.пл. 114-115 °С. ИК-спектр, v, см-1 (тв.): 1717 v(C=O), 1587 v(CAr-CAr), 1568 v(CAr-CAr), 1520 v(CAr-CAr), 1387 vs(CH3), 142 3 53S(CH3), 1362 5(CH3), 957 ö(CH2), 777 5(CH, Ar), 756 5(CH, Ar). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (CDCl3): 1,44 т (3H, COOCH2CH3, J 7,4 Гц), 4,42 кв (2H, COOCH2CH3, J 7,1 Гц), 6,84 с (1H, C3H), 7,57 м (2Н, C6'H и C7'H в С10Н7), 7,92 д (3Н, C3'H, C4'H и C8'H в С10Н7), 8,03 д (1Н, C5'H в C10Н7, J 9,0 Гц), 8,46 с (1Н, CrH в C10Н7). Cпектр ЯМР 13C с полным подавлением CCB с протонами, 5, м.д. (CDCl3): 14,1 (COOCH2CH3), 62,7 (COOCH2CH3), 98,2 (C3H), 123,9 (C3'H в C10Н7), 126,7 (C7'H в C10Н7), 127,1 (C4'H в C10Н7), 127,7 (C5'H в C^), 128,4 (C6'H в C^y), 130,2 (C8'H в C10Н7), 132,2 (C^'H в C10Н7), 132,5 (CrH в C10Н7), 134,5 (C2' в C10Н7), 135,6 (C4ii'H в ^оНД 152,5 (C2), 169,7 (СООCН2CН3), 190,6 (С(4)=О). Найдено: m/z 625,0812 [M+Na]+. Вычислено для C32H26O8ZnNa+: 625,0811.
Бис-(1-бутокси-4-(2'-нафтил)-1-оксобутан-2,4-ди-онато)магний (2b). Выход: 1 г, 54%. Т.пл. 142-143 °C. ИК-спектр, v, см-1 (тв.): 3060 v^-Н, Ar), 2956 v^C^), 2870 v^C^), 1724 v(C=0), 1606, 1573, 1514, 1463 v(C=C, Ar), 1253 v(C-O-C), 860, 819, 779, 756 ö(OI, Ar). Cпектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (AMCÜ-de): 0,92 т (3Н, CООCН2CН2CН2CН3, J 7,4 Гц), 1,39 м (2Н, COO^C^CM^^), 1,66 м
(2Н, COO^CH^^), 4,20 т (2Н, COOCН2CН2CН2CН3, J 6,5 Гц), 6,76 с (1Н, C3^, 7,58 м (2Н, C6 H и C7 H в C^), 7,95 д (3Н, C3'H, C4'H и C8'H в C1047), 8,06 д (1Н, C5'H в C1047, J 7,8 Гц), 8,48 с (1Н, C1'H в C1047). Cпектр ЯМР 13C с полным подавлением ^В с протонами, 5, м.д. (AMCO-d6):
5,1 (coocн2cн2cн2cн3), 16,6 (coocн2cн2cн2cн3),
25,9 (COOCН2СН2CН2CН3), 50,9 (COOСН2CН2CН2CН3), 80,7 (03Н), 110,4 (C3'H в ^оНД 113,0 (C7'H в C10Н7), 113,8 (C4'H в C10Н7), 113,9 (C5'H в C10Н7), 114,0 (C6'H в C10Н7), 114,4 (C8'H в C^), 115,6 (C1'H в C10Н7), 118,8 (C8а'H в C10Н7), 120,7 (C2' в C10Н7), 123,4 (C43'H в C10Н7), 152,4 (C2), 159,0 (СOOCН2CН2CН2CН3), 172,9 (C(4)=O). Найдено: m/z 619,2297 [M+H]+. Вычислено для C36H35OsMg+: 619,2277.
Методика определения антимикробной активности. Исследуемый микроорганизм высевали на стерильный питательный сухой агар на основе гидролизата рыбной муки сплошным «газоном» в объеме 100 мкл суспензии 1'109 KOE/мл. Пробочным сверлом (диаметром 5 мм) в толще агаризованной среды вырезали лунки в количестве 7 штук на одной чашке Петри (удаление от края чашки Петри 15 мм, расстояние между лунками 30 мм), в которые вносили исследуемые концентрации веществ в объеме 30 мкл для оценки их ингибирующего действия. Культуры бактериальных клеток инкубировали в течение 24 часов при температуре 37 °C с последующей визуальной оценкой влияния исследуемых веществ на рост и морфологию тест-организма. Степень резистентности бактериальных штаммов к исследуемому веществу определяли по ширине диаметрально удаленной задержки роста в миллиметрах.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
1-Алкокси-4-(2'-нафтил)-1,4-диоксо-2-бутен-2-оляты натрия синтезированы конденсацией 2-ацетонафтона с диалкилоксалатами в присутствии натрия в среде толуола при эквимолярном соотношении реагентов (рис. 1).
Физико-химические свойства полученных оксоено-лятов натрия (1а, 1b) приведены в табл. 1.
Реакцией металлообмена в водных растворах натриевых производных (1а, 1b) с солями магния(11) и цинка(11) нами синтезированы металлохелатные комплексы (рис. 2).
R = C2H5 (1а), C4H9 (1b)
Рис. 1. Схема синтеза 1-алкокси-4-(2'-нафтил)-1,4-диоксо-2-бутен-2-олятов натрия (1)
Fig. 1. Scheme for the synthesis of sodium 1-alkoxy-4-(2'-naphthyl)-1,4-dioxo-2-butene-2-olates (1)
Таблица 1. Характеристики 1-алкокси-4-(2'-нафтил)-1,4-диоксо-2-бутен-2-олятов натрия (1) Table 1. Characteristics of sodium 1-alkoxy-4-(2'-naphthyl)-1,4-dioxo-2-butene-2-olates (1)
Соединение R Брутто-формула Молекулярная масса, г/моль Т.пл., °С Выход, %
1а C2H5 C^H^Na 292 149-151 (разл.) 98
1b C4H9 Ci8Hi7O4Na 320 110-112 (разл.) 97
Kunavina E.A., Sizentsov A.N., Brezhnev A.M., et al. Synthesis, structure, and biological activity of sodium...
R = C2H5 (1а, 2а), C4H9 (1b, 2b), Met(II) = Zn (2а), Mg (2b) Рис. 2. Схема синтеза бис-(1-алкокси-4-(2'-нафтил)-1-оксо-2,4-бутандионато)металлов(1!) (2) Fig. 2. Scheme for the synthesis of b/s-(1-alkoxy-4-(2'-naphthyl)-1-oxo-2,4-butanedionato)metals(II) (2)
Таблица 2. Характеристики бис-(1-алкокси-4-(2'-нафтил)-1-оксо-2,4-бутандионато)металлов(!!) (2) Table 2. Characteristics of b/s-(1-alkoxy-4-(2'-naphthyl)-1-oxo-2,4-butanedionato)metals(II) (2)
Соединение R Met(II) Брутто-формула Молекулярная масса, г/моль Т.пл., °С Выход, %
2а C2H5 Zn C32H26O8Zn 604 114-115 46
2b C4H9 Mg C3eH34O8Mg 618 142-143 54
Физико-химические свойства металлохелатов (2а, 2Ь) приведены в табл. 2.
Синтезированные соединения 1а и 1Ь представляют собой твердые вещества желтого цвета. Соединение 1а хорошо растворимо в хлороформе и трудно растворимо в воде, этаноле, этилацетате, толуоле, диметилсульфоксиде (ДМСО). Соединение 1Ь хорошо растворимо в этилацетате, хлороформе и диоксане и трудно растворимо в воде, этаноле, толуоле, ДМСО. Металлокомплекс 2а представляет собой твердое вещество желто-оранжевого цвета. Металлокомплекс 2Ь - твердое вещество бледно-желтого цвета. Соединения 2а и 2Ь не растворимы в воде и трудно растворимы в большинстве органических растворителей.
Строение полученных соединений подтверждено методами ИК, ЯМР гН, 13С спектроскопии и масс-спек-трометрии высокого разрешения [22]. В ИК-спектрах твердых образцов натриевых енолятов 1а и 1Ь присутствуют полосы валентных колебаний сложноэфирной карбонильной группы в области 1683-1705 см-1. В ИК-спектрах бис-(1-алкокси-4-(2'-нафтил)-1-оксо-2,4-бутан-диона-то)металлов(11) 2а и 2Ь, записанных для образцов в твердом состоянии, имеются полосы поглощения валентных колебаний сложноэфирной карбонильной группы на частотах 1716-1724 см-1. Колебания ароматических колец находятся в области 1463-1606 см-1. Уширенная расщепленная эфирная полоса высокой интенсивности наблюдается при 1253-1278 см-1.
Рис. 3. Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., CDCl3/тетраметилсилан) бис-(4-(2'-нафтил)-1-оксо-1-этоксибутан-2,4-дионато)цинка (2а) Fig. 3. NMR spectrum of 1H (5, ppm, CDCI3/TMS) b/s-(4-(2'-naphthyl)-1-oxo-1-ethoxybutane-2,4-dionato)zinc (2а)
Рис. 4. Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., CDCl3/тетраметилсилан) бис-(1-бутокси-4-(2'-нафтил)-1-оксобутан-2,4-дионато)машия (2b) Fig. 4. NMR spectrum of 1H (5, ppm, CDCI3/TMS) b/s-(1-butoxy-4-(2-naphthyl)-1-oxobutane-2,4-dionato)Magnesium (2b)
В спектрах ЯМР 1Н оксоенолятов 1а и 1Ь, записанных в растворе дейтерохлороформа, присутствуют триплетные сигналы метильных групп алкокси-фрагментов при 0,94-1,36 м.д. /НН = 7,2-7,4 Гц). Квадруплетный сигнал метиленовой группы этоксифрагмента вещества 1а наблюдается при 4,34 м.д. /НН = 7,3 Гц). Мультиплетные сигналы метиленовых групп бутокси-фрагмента вещества 1Ь зарегистрированы при 1,40 м.д. (СООСН2СН2СН2СН3) и 1,71 м.д. (СООСН2СН2СН2СН3), триплетный сигнал метиленовой группы (СООСН2СН2СН2СН3) - при 4,28 м.д. /НН = 6,8 Гц). Протоны метиновых групп идентифицированы по синглетным сигналам в области 6,77-6,84 м.д. Мультиплетные, дублетные и синглетные сигналы ароматических протонов монозамещенного нафтильного фрагмента зарегистрированы при 7,55-8,45 м.д.
В спектрах ЯМР 1Н (рис. 3, 4) комплексов 2а и 2Ь, записанных в растворах дейтерохлороформа и ДМСО-с(в соответственно, присутствуют триплетные сигналы метильных групп алкокси-фрагментов при 0,92-1,44 м.д. /НН = 7,4 Гц). Квадруплетный сигнал метиленовой группы этоксифрагмента вещества 2а зарегистрирован при 4,42 м.д. /НН = 7,1 Гц). Мультиплетные сигналы метиленовых групп бутоксифрагмента вещества 2Ь наблюдаются при 1,39 м.д. (СООСН2СН2СН2СН3) и 1,66 м.д. (СООСН2СН2СН2СН3), триплетный сигнал метиленовой группы (СООСН2СН2СН2СН3) - при 4,20 м.д. /НН = 6,5 Гц). Синглеты протонов метиновых групп находятся в области 6,76-6,84 м.д. Мультиплетные, дублетные и синглетные
сигналы ароматических протонов нафтильного фрагмента зарегистрированы при 7,57-8,48 м.д.
В спектрах ЯМР 13С металлокомплексов 2а и 2b, снятых в растворах дейтерохлороформа и ДМСО-dg соответственно, в слабопольной области присутствуют сигналы карбонильных атомов углерода: С(2)=О при 152,4-152,5 м.д., С(1)=О при 159,0-169,7 м.д. и С(4)=О при 172,9-190,6 м.д. Сигналы атомов углерода ароматических колец находятся при 110,4-135,6 м.д., наиболее дезэкранироваными оказываются атомы, общие для двух циклов (С4а'Н и С8а'Н в С10Н7), а также замещенный атом С2'.
В масс-спектрах оксоенолятов 1а, 1b и металлокомплексов 2а, 2b, записанных в растворе ацетонитрила в режиме электрораспыления, наблюдаются сигналы протонированных и катионированных молекул [M+H]+ и [M+Na]+.
Прикладной составляющей данной работы явилось изучение противомикробной активности синтезированных соединений 1а и 1b. В качестве исследуемых микроорганизмов были выбраны следующие клинические изоляты бактериальных штаммов: Staphylococcus aureus - грамположительная кокковая форма микроорганизмов, является факультативным анаэробом, но лучше развивается в аэробных условиях, спор не образует, образует микрокапсулу; Pseudomonas aerug/nosa - грамотрицательная аэробная палочка, обладает способностью образовывать капсулоподобную
Таблица 3. Результаты исследования биологической активности 1-алкокси-4-(2'-нафтил)-1,4-диоксо-2-бутен-2-олятов натрия (1) Table 3. Biological activity of 1-alkoxy-4-(2-naphthyl)-1,4-dioxo-2-butene-2-sodium olates (1)
Исследуемые соединения Концентрация, моль/л
0,1 0,05 0,025 0,0125 0,0063
Pseudomonas aerug/nosa
1а 1b 33,70±0,88 25,67±0,88 26,70±1,45* 21,00±1,15* 21,30±0,88* 16,00±1,00* 17,00±0,58* 10,00±0,58** -
Staphylococcus aureus
1а 1b 15,30±0,88 13,30±0,33 9,70±0,58* - -
Salmonella spp.
1а 1b - - - - -
Примечание. * Р< 0,05; ** Р< 0,01 (расчет t-критерия Стьюдента по отношению к предыдущему разведению).
оболочку, спор не образует, вызывает разнообразные гнойно-воспалительные заболевания; Salmonella spp. -грамотрицательная палочка, спор также не образует. Оценку бактерицидного действия проводили с использованием диффузионного метода агаровых лунок в комбинации с методом серийных разведений. Результаты исследования отражены в табл. 3.
Анализируя результаты проведенного эксперимента, можно отметить, что соединение 1а обладает выраженным бактерицидным действием в отношении двух исследуемых тест-организмов - P. aeruginosa и S. aureus. Минимальная концентрация, при которой наблюдается подавление роста P. aeruginosa, составила 0,0125 моль/л, S. aureus - 0,025 моль/л. По мере снижения уровня концентрации исследуемого соединения регистрируется ослабление ингибирующего действия на тест-организмы. В отношении Salmonella spp. изучаемое соединение не проявляет бактерицидного действия.
Соединение 1b обладает выраженным бактерицидным действием в отношении только одного исследуемого тест-организма - P. aeruginosa. Минимальная инги-бирующая рост концентрация для данного микроор-
ганизма составила 0,0125 моль/л. По мере снижения концентрации исследуемого соединения регистрируется снижение бактерицидных характеристик в отношении тест-организма. S. aureus и Salmonella spp. проявляют выраженную резистентность к соединению 1b.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, конденсацией Клайзена 2-ацето-нафтона с диалкилоксалатами в присутствии конденсирующего реагента нами получены новые 1-алкок-си-4-(2'-нафтил)-1,4-диоксо-2-бутен-2-оляты натрия. В ходе реакции металлообмена оксоенолятов натрия с ионами цинка и магния выделены для дальнейших прикладных исследований ранее не описанные бис-(1-ал-кокси-4-(2'-нафтил)-1-оксо-2,4-бутандионато)металлы(И). Структура синтезированных соединений подтверждена с использованием спектральных методов анализа. Выявлена биологическая активность 4-(2'-нафтил)-1,4-диоксо-1-этокси-2-бутен-2-олята натрия по отношению к P. Aeruginosa и S. Aureus и 1-бутокси-4-(2'-нафтил)-1,4-диоксо-2-бутен-2-олята натрия по отношению к P. Aeruginosa.
СПИСОК И
1. Maurin C., Bailly F., Cotelle P. Improved preparation and structural investigation of 4-aryl-4-oxo-2-hydroxy-2-butenoic acids and methyl esters // Tetrahedron. 2004. Vol. 60, no. 31. P. 6479-6486. DOI: 10.1016/j.tet.2004.06.030.
2. Пулина Н.А., Собин Ф.В., Краснова А.И. Поиск отечественных фармацевтических субстанций в ряду металлокомплексов на основе (гет)ариламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот // Координационная химия. 2023. Т. 49. N 10. С. 644-650. DOI: 10.31857/S0132344X23600182. EDN: TGGNTC.
3. Sajadiyeh E., Tabatabaee M., Seifati S.M., Derikvand Z. Cytotoxic effect of palladium(II) complex with 4-amino-5-methyl-2H-1,2,4-triazole-3(4H)-thione ligand on MCF-7 cell line // Pharmaceutical Chemistry Journal. 2020. Vol. 54, no. 2. P. 145-147. DOI: 10.1007/s11094-020-02171-5.
4. Baranov V.V., Vikrishchuk N.I., Zubenko A.A., Estrin I.A., Lipatov E.S., Svyatogorova A.E. Synthesis, structure, and biological activity of new metal carboxylate complexes containing a glycoluril fragment // Russian Journal of General Chemistry. 2023. Vol. 93, no. 4. P. 863-869. DOI: 10.1134/s1070363223040126.
5. Xue W., Fu X., Zhao G.-Q., Li Q.-B. Zinc(II) complexes derived from schiff bases: Syntheses, structures, and biological activity // Acta Chimica Slovenica. 2021. Vol. 68, no. 1. P. 17-24. DOI: 10.17344/acsi.2020.5817.
6. Садовская Н.Ю., Глушко В.Н., Блохина Л.И., Ретивов В.М. Биологическая активность краун-эфиров и их металлокомплексов // Химическая безопасность. 2020. Т. 4. N 2. С. 80-100. DOI: 10.25514/CHS.2020.2.18006. EDN: TVTEAF.
7. Parshina L.N., Trofimov B.A. Metal complexes with N-alkenylimidazoles: synthesis, structures, and biological activity // Russian Chemical Bulletin. 2011. Vol. 6, no. 4. P. 601-614. DOI: 10.1007/s11172-011-0096-9.
8. Ramsis T.M., Ebrahim M.A., Fayed E.A. Synthetic coumarin derivatives with anticoagulation and antiplatelet aggregation inhibitory effects // Medicinal Chemistry Research. 2023. Vol. 32, no. 11. P. 2269-2278. DOI: 10.1007/s00044-023-03148-1.
9. Махмудов Р.Р., Никифорова Е.А., Зверев Д.П.,
Балюкина Л.А., Скачков А.П. Синтез и антиноцицептивная активность 2,2'-(1,4-фенилен)бис[3-арил-2-азаспиро[3.5] нонан-1-онов] // Известия вузов. Прикладная химия и биотехнология. 2023. Т. 13. N 4. С. 476-482. DOI: 10.21285/22272925-2023-13-4-476-482. EDN: BXPEAR.
10. Deng C., Mi J., Zhou Y., Li X., Liu Z., Sang Z., et al. Design, synthesis, and biological evaluation of novel 2-acetyl-phenol-rivastigmine hybrids as potential multifunctional agents for the treatment of Alzheimer's disease // Medicinal Chemistry Research. 2022. Vol. 31, no. 5. P. 1035-1048. DOI: 10.1007/s00044-022-02899-7.
11. Shamim S., Gul S., Khan A., Ahmed A., Gul A. Antimicrobial, antifungal and enzymatic profiling of newly synthesized heavy metal complexes of gemifloxacin // Pharmaceutical Chemistry Journal. 2022. Vol. 55, no. 10. P. 1033-1039. DOI: 10.1007/s11094-021-02534-6.
12. Ukhov S.V., Mikhalev A.I., Boyarshinov V.D., Novikova V.V. Synthesis, properties, and antimicrobial activity of N-aryl-7-hydroxy-2-imino-2H-chromene-3-carboxamides // Pharmaceutical Chemistry Journal. 2021. Vol. 54, no. 10. P. 1012-1014. DOI: 10.1007/s11094-021-02312-4.
13. Pulina N.A., Kuznetsov A.S., Krasnova A.I., Novikova V.V. Synthesis, antimicrobial activity, and behavioral response effects of N-substituted 4-aryl-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoic acid hydrazides and their metal complexes // Pharmaceutical Chemistry Journal. 2019. Vol. 53, no. 3. P. 220-224. DOI: 10.1007/s11094-019-01983-4.
14. Ulular M., Sari N., Han F., OiCitcCi H., Ozkan E.H. Synthesis, antimicrobial, and DNA-Binding evaluation of novel schiff bases containing tetrazole moiety and their Ni(II) and Pt(II) complexes // Pharmaceutical Chemistry Journal. 2024. Vol. 57, no. 10. P. 1609-1620. DOI: 10.1007/ s11094-024-03056-7.
15. Saroya S., Asija S., Deswal Y., Kumar N., Devi J. Synthesis, characterization, and in vitro antimicrobial and antioxidant study of the pentacoordinated organotin(IV) complexes based on acid hydrazide schiff base ligands // Pharmaceutical Chemistry Journal. 2023. Vol. 57, no. 9. P. 1372-1383. DOI: 10.1007/s11094-023-03000-1.
16. Gulea A.P., Usataia I.S., Graur V.O., Tsapkov V.I., Chumakov Y.M., Petrenko P.A., et al. Synthesis, structure and biological activity of coordination compounds of copper, nickel, cobalt, and iron with ethyl N'-(2-hydroxy-benzylidene)-N-prop-2-en-1-ylcarbamohydrazonothioate // Russian Journal of General Chemistry. 2020. Vol. 90, no. 4. P. 630-639. DOI: 10.1134/S107036322004012X. EDN: GKJZZU.
17. Tkacheva A.R., Sharutin V.V., Sharutina O.K., Shlepotina N.M., Kolesnikov O.L., Shishkova Y.S., et al. Tetravalent platinum complexes: synthesis, structure, and antimicrobial activity // Russian Journal of General Chemistry. 2020. Vol. 90, no. 4. P. 655-659. DOI: 10.1134/ S1070363220040155. EDN: AIUONV.
18. Gein V.L., Bobrovskaya O.V., Mashkina E.A., Novikova V.V., Hvolis E.A., Belonogova V.D., et al. Synthesis and antimicrobial activity of methyl (2Z)-4-aryl-2-{4-[(4,6-di-methylpyrimidin-2-yl)sulfamoyl]phenylamino}-4-oxobut-2-enoates and their silver salts // Russian Journal of General Chemistry. 2020. Vol. 90, no. 5. P. 822-826. DOI: 10.1134/S1070363220050102. EDN: LLVFFF.
19. Кустова Т.В., Данилова Е.А., Синицын А.М. Комплексные соединения с марганцем на основе
производных 3,5-диамино-1,2,4-триазола. Синтез и перспективы применения // Жидкие кристаллы и их практическое использование. 2020. Т. 20. N 2. С. 35-44. DOI: 10.18083/LCAppl.2020.2.35. EDN: OEWZGO.
20. Kunavina E.A., Sizentsov A.N., Salikova E.V., Rusyaeva M.L., Korol'kova D.S., Koz'minykh V.O. Synthesis, structure, and biological activity of magnesium(II), zinc(II), cobalt(II), and copper(II) bis(4-aryl-1-ethoxy-1-oxobutane-2,4-dionates) // Russian Journal of General Chemistry. 2019. Vol. 89, no. 1. P. 67-70. DOI: 10.1134/S1070363219010122.
21. Кунавина Е.А., Сизенцов А.Н., Левенец Т.В., Саликова Е.В., Королькова Д.С., Козьминых В.О. Синтез, строение и биологическая активность 4-арилзаме-щенных 1,4-диоксо-1-этокси-2-алкенолятов натрия // Башкирский химический журнал. 2018. Т. 25. N 3. С. 13-16. DOI: 10.17122/bcj-2018-3-13-16. EDN: YAQXQL.
22. Kawai H., Kitano Y., Mutoh M., Hata G. Synthesis, structure and antitumor activity of a new water-soluble platinum complex, (1R,2R-cyclohexanediamine-N,N') [2-hydroxy-4-oxo-2-pentenoato(2-)-O2] platinum(II) // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 1993. Vol. 4, no. 2. P. 357-361. DOI: 10.1248/cpb.41.357.
REFERENCES
1. Maurin C., Bailly F., Cotelle P. Improved preparation and structural investigation of 4-aryl-4-oxo-2-hydroxy-2-butenoic acids and methyl esters. Tetrahedron. 2004;60(31):6479-6486. DOI: 10.1016/j.tet.2004.06.030.
2. Pulina N.A., Sobin F.V., Krasnova A.I. The search for domestic pharmaceutical substances among metal complexes based on (hetero)arylamides of 4-aryl-2-hy-droxy-4-oxo-2-butenoic acids. Koordinatsionnaya khimiya. 2023;49(10):644-650. (In Russian). DOI: 10.31857/ S0132344X23600182.EDN:TGGNTC.
3. Sajadiyeh E., Tabatabaee M., Seifati S.M., Derikvand Z. Cytotoxic effect of palladium(II) complex with 4-amino-5-methyl-2H-1,2,4-triazole-3(4H)-thione ligand on MCF-7 cell line. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2020;54(2):145-147. DOI: 10.1007/s11094-020-02171-5.
4. Baranov V.V., Vikrishchuk N.I., Zubenko A.A., Estrin I.A., Lipatov E.S., Svyatogorova A.E. Synthesis, structure, and biological activity of new metal carboxylate complexes containing a glycoluril fragment. Russian Journal of General Chemistry 2023;93(4):863-869. DOI: 10.1134/ s1070363223040126.
5. Xue W., Fu X., Zhao G.-Q., Li Q.-B. Zinc(II) complexes derived from schiff bases: Syntheses, structures, and biological activity. Acta Chimica Slovenica. 2021;68(1):17-24. DOI: 10.17344/acsi.2020.5817.
6. Sadovskaya N.Yu., Glushko V.N., Blokhina L.I., Retivov V.M. Biological activity of crown ethers and their metal complexes. Chemical Safety Science. 2020;4(2):80-100. (In Russian). DOI: 10.25514/CHS.2020.2.18006. EDN: TVTEAF.
7. Parshina L.N., Trofimov B.A. Metal complexes with N-alkenylimidazoles: synthesis, structures, and biological activity. Russian Chemical Bulletin. 2011;6(4):601-614. DOI: 10.1007/s11172-011-0096-9.
8. Ramsis T.M., Ebrahim M.A., Fayed E.A. Synthetic coumarin derivatives with anticoagulation and antiplatelet aggregation inhibitory effects. Medicinal Chemistry Research. 2023;32(11):2269-2278. DOI: 10.1007/s00044-023-03148-1.
9. Makhmudov R.R., Nikiforova E.A., Zverev D.P., Baly-
ukina L.A., Skachkov A.P. Synthesis and antinociceptive activity of 2,2'-(1,4-phenylene)bis[3-aryl-2-azaspiro[3.5] nonan-1-ones]. Proceedings of Universities. Applied Chemistry and Biotechnology. 2023;13(4):476-482. (In Russian). DOI: 10.21285/2227-2925-2023-13-4476-482. EDN: BXPEAR.
10. Deng C., Mi J., Zhou Y., Li X., Liu Z., Sang Z., et al. Design, synthesis, and biological evaluation of novel 2-acetylphenol-rivastigmine hybrids as potential multifunctional agents for the treatment of Alzheimer's disease. Medicinal Chemistry Research. 2022;31(5):1035-1048. DOI: 10.1007/s00044-022-02899-7.
11. Shamim S., Gul S., Khan A., Ahmed A., Gul A. Antimicrobial, antifungal and enzymatic profiling of newly synthesized heavy metal complexes of gemifloxacin. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2022;55(10):1033-1039. DOI: 10.1007/s11094-021-02534-6.
12. Ukhov S.V., Mikhalev A.I., Boyarshinov V.D., Novikova V.V. Synthesis, properties, and antimicrobial activity of N-aryl-7-hydroxy-2-imino-2H-chromene-3-carboxamides. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2021;54(10):1012-1014. DOI: 10.1007/s11094-021-02312-4.
13. Pulina N.A., Kuznetsov A.S., Krasnova A.I., Novikova V.V. Synthesis, antimicrobial activity, and behavioral response effects of N-substituted 4-aryl-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoic acid hydrazides and their metal complexes. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2019;53(3):220-224. DOI: 10.1007/s11094-019-01983-4.
14. Ulular M., Sari N., Han F., 0|utcu H., Ozkan E.H. Synthesis, antimicrobial, and DNA-Binding evaluation of novel schiff bases containing tetrazole moiety and their Ni(II) and Pt(II) complexes. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2024;57(10):1609-1620. DOI: 10.1007/ s11094-024-03056-7.
15. Saroya S., Asija S., Deswal Y., Kumar N., Devi J. Synthesis, characterization, and in vitro antimicrobial and antioxidant study of the pentacoordinated organotin(IV) complexes based on acid hydrazide schiff base ligands.
Pharmaceutical Chemistry Journal. 2023;57(9):1372-1383. DOI: 10.1007/s11094-023-03000-1.
16. Gulea A.P., Usataia I.S., Graur V.O., Tsapkov V.I., Chumakov Y.M., Petrenko P.A., et al. Synthesis, structure and biological activity of coordination compounds of copper, nickel, cobalt, and iron with ethyl N'-(2-hydroxy-benzylidene)-N-prop-2-en-1-ylcarbamohydrazonothioate. Russian Journal of General Chemistry. 2020;90(4):630-639. DOI: 10.1134/S107036322004012X. EDN: GKJZZU.
17. Tkacheva A.R., Sharutin V.V., Sharutina O.K., Shlepotina N.M., Kolesnikov O.L., Shishkova Y.S., et al. Tetravalent platinum complexes: synthesis, structure, and antimicrobial activity. Russian Journal of General Chemistry. 2020;90(4):655-659. DOI: 10.1134/S1070363220040155. EDN: AIUONV.
18. Gein V.L., Bobrovskaya O.V., Mashkina E.A., Novikova V.V., Hvolis E.A., Belonogova V.D., et al. Synthesis and antimicrobial activity of methyl (2Z)-4-aryl-2-{4-[(4,6-di-methylpyrimidin-2-yl)sulfamoyl]phenylamino}-4-oxobut-2-enoates and their silver salts // Russian Journal of General Chemistry. 2020;90(5):822-826. DOI: 10.1134/ S1070363220050102. EDN: LLVFFF.
19. Kustova T.V., Danilova E.A., Sinitsyn A.M. Complex compounds with manganese on the basis of 3,5-diami-
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ
Кунавина Елена Александровна,
к.х.н., доцент, доцент,
Оренбургский государственный университет, 460018, г. Оренбург, пр. Победы, 13, Российская Федерация, и [email protected] https://orcid.org/0000-0003-4668-9782
Сизенцов Алексей Николаевич,
к.б.н., доцент, доцент,
Оренбургский государственный университет, 460018, г. Оренбург, пр. Победы, 13, Российская Федерация, [email protected]
https://orcid.org/0000-0003-1099-3117
Брежнев Андрей Михайлович,
лаборант,
Оренбургский государственный университет, 460018, г. Оренбург, пр. Победы, 13, Российская Федерация, [email protected] https://orcid.org/0009-0006-6434-1607
Воронкова Дарья Сергеевна,
лаборант,
Оренбургский государственный университет, 460018, г. Оренбург, пр. Победы, 13, Российская Федерация, [email protected] https://orcid.org/0009-0008-2538-1192
no-1,2,4-triazole derivatives. synthesis and prospects for application. Liquid Crystals and their Application. 2020;20(2):35-44. (In Russian). DOI: 10.18083/ LCAppl.2020.2.35. EDN: OEWZGO.
20. Kunavina E.A., Sizentsov A.N., Salikova E.V., Rusyaeva M.L., Korol'kova D.S., Koz'minykh V.O. Synthesis, structure, and biological activity of magnesium(II), zinc(II), cobalt(II), and copper(II) bis(4-aryl-1-ethoxy-1-oxobutane-2,4-dionates). Russian Journal of General Chemistry. 2019;89(1):67-70. DOI: 10.1134/S1070363219010122.
21. Kunavina E.A., Sizentsov A.N., Levenets T.V., Salikova E.V., Korolkova D.S., Kozminykh V.O. Synthesis, structure and biological activity of 4-arilsubstituted of 1,4-dioxo-1-etoxy-2-alkenolyates of sodium. Bashkir Chemical Journal. 2018;25(3):13-16. (In Russian). DOI: 10.17122/bcj-2018-3-13-16. EDN: YAQXQL.
22. Kawai H., Kitano Y., Mutoh M., Hata G. Synthesis, structure and antitumor activity of a new water-soluble platinum complex, (1R,2R-cyclohexanediamine-N,N') [2-hydroxy-4-oxo-2-pentenoato(2-)-O2] platinum(II). Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 1993. Vol. 4, no. 2. P. 357361. DOI: 10.1248/cpb.41.357.
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS Elena A. Kunavina,
Cand. Sci. (Chemistry), Associate Professor,
Associate Professor,
Orenburg State University,
13, Pobedy Ave., Orenburg, 460018,
Russian Federation,
https://orcid.org/0000-0003-4668-9782
Alexey N. Sizentsov,
Cand. Sci. (Biology), Associate Professor,
Associate Professor,
Orenburg State University,
13, Pobedy Ave., Orenburg, 460018,
Russian Federation,
https://orcid.org/0000-0003-1099-3117
Andrey M. Brezhnev,
Laboratory Assistant,
Orenburg State University,
13, Pobedy Ave., Orenburg, 460018,
Russian Federation,
https://orcid.org/0009-0006-6434-1607
Daria S. Voronkova,
Laboratory Assistant,
Orenburg State University,
13, Pobedy Ave., Orenburg, 460018,
Russian Federation,
https://orcid.org/0009-0008-2538-1192
Вклад авторов
Е.А. Кунавина - разработка концепции исследования, обсуждение результатов химического эксперимента, написание текста статьи.
А.Н. Сизенцов - проведение прикладных исследований, обработка полученных данных. А.М. Брежнев - проведение эксперимента, осуществление расчетов, подготовка иллюстративного материала. Д.С. Воронкова - проведение эксперимента, осуществление расчетов, подготовка иллюстративного материала.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.
Информация о статье
Поступила в редакцию 20.03.2024. Одобрена после рецензирования 03.07.2024. Принята к публикации 30.08.2024.
Contribution of the authors
Elena A. Kunavina - research concept
development, results discussion, preparing
the text of manuscript.
Alexey N. Sizentsov - conducting applied
research, data processing.
Andrey M. Brezhnev - experimentation,
calculations, illustrative material.
Daria S. Voronkova - experimentation,
calculations, illustrative material.
Conflict interests
The authors declare no conflict of interests regarding the publication of this article.
The final manuscript has been read and approved by all the co-authors.
Information about the article
The article was submitted 20.03.2024. Approved after reviewing 03.07.2024. Accepted for publication 30.08.2024.
