CC BY
33
NamC^^O)). 6.88 c (1H, C4Hjm), 7.16 c (1Н. C5Him). 7.20-7.33 м (2Н. C5H. C6HBzim). 7.59 дд (2Н, C4H,C7HBz,m, 3J=7.4. 4J=2.2). 7.75 с (1Н. C2Him); 7б: 1.11 т (3Н. CH3CH2O, 3J=7.4), 3.98 кв (2Н, CH3CH7O. 3J=7.4), 5.40 с (2Н, CHN'Bzim ), 5.84 с (2Н, NBznmC^QO)), 7.15-7.30 м (4Н. C5H C6HBzim. C5'H. C6'HBzim), 7.49-7.72 м (4Н. C4H. C7HBzim. C4'H. C7'HBzim). 8.35 с (1Н. C2'HBzim); 7в: 1.21 т (3Н. CH3CH2O. 3J=7.4). 4.12 кв (2Н. CH3CH2O. 3J=7.4). 5.38 с (2Н. CHN^). 5.80 с (2Н. Nb^C^^)). 7.19-7.31 м (2Н. C5H. C6HBzim). 7.57 дд (2Н. C4H. C^m. 3J=7.4. 4J=2.2). 7.96 с (1Н. C3Hxrz). 8.66 с (1Н. C5Hxrz); 10а: 5.13 с (2Н. CHNim ). 5.54 с (2Н. NzimC^QO)) 6.95 c (1H. C4Him). 7.147.32 м (3Н. C5Him. C5H. C6HBzim). 7.55 дд (2Н. C4H.C7HBzim. 3J=7.4. 4J=2.2). 7.86 с (1Н. C2Him); 10в: 5.26 с (2Н. CHNrz). 5.79 с (2Н. NamC^^)). 7.15-7.31 м (2Н. C5H. C6HBzim). 7.58 дд (2Н. C4H.C7HBzim. 3J=7.4. 4J=2.2). 7.99 с (1Н. C3Hirz). 8.70 с (1Н. C5Hirz).
Данные ИК-спектроскопии (v, см'1) для соединений 7а: 1734 (С=О).1556 (С=№). 1236 (C-О); 7б: 1720 (С=О). 1532 (C=N). 1236 (C-О); 7в: 1732 (С=О). 1536 (C=N). 1226 (C-О); 10а: 3776 (О-Н). 1744 (С=О). 1540 (С=Я); 10б: 3632 (О-Н). 1652 (С=о). 1520 (C=N); 10в: 3636 (О-Н). 1730 (С=О). 1540 (С=N).
Список литературы
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей /М.Д. Машковский.-14е изд.,-М.:Новая волна, 2004.-т.1,2-540с., 608с.
2. Сибиряк С.В. Иммунотропная активность производных азолов и их конденсированных гетероциклических систем (обзор) /С.В. Сибиряк. Ю.В. Сорокин, Р.Ф. Садыков. В.М. Дианов //Хим. фарм. журн.-1990.-№11.-С.19-24.
3. Dogne J.-M. New developments on thromboxane and prostacyclin modulators. Part I: Tromboxane modulators /J.-M. Dogne. X. Leval. J. Hanson. M. Frederich. B. Lambermont. A. Ghuysen. A. Casini. B. Masereel. K.-X. Ruan. B. Pirotte. P. Kolh //Curr. Med. Chem.-2004.-Vol.11, №11.-Р.1223-1241.
4. Hein D.W. The use of polyphosphoric acid in the synthesis of 2-aryl- and 2-alkyl-substituted benzimidazoles. benzoxazoles and benzothiazoles /D.W. Hein. R.J. Alheim. J.J. Leavitt //J. Am. Chem. Soc.-1957.-Vol.79.-Р.427-429.
5. Yu H. Mikrowave-assisted synthesis of aryl and heteroaryl derivatives of benzimidazole /
H.Yu. H. Kawanishi. H. Koshima //Heterocycles.-2003.-Vol.60.-№6.-Р.1457-1460.
6. Crank G. Photochemical conversion of o-phenylenediamine and o-aminophenol into het-erocyclics /G. Crank. M.I.H. Makin //J. Heterocycl. Chem.-1989.-№ 26.-Р.1163-1165.
7. Kondo T. Ruthenium complex - catalyzed facile synthesis of 2-substituted benzo-azoles / T. Kondo. S. Yang. K.-T. Huh. M. Kobayashi. S. Kotachi. Y. Watanabe /^hem. Lett.-1991.-P.1275-1278.
8. Чурилов И.С. Синтез потенциальных иммуномодуляторов - 2-азолилалкилбенз-ими-дазолов на основе азолилалкановых кислот /И.С.Чурилов. С.В. Попков //Успехи в химии и химической технологии: сб. научн. тр.- 2006. - Т. XX, №7(65). -С. 80-83.
УДК 547.831.1; 547.74; 547.75; 547.756 М.С. Слезкин, С.Н. Мантров
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО[4,3,2-ае]ХИНОЛИН-4-(5Н)-ОНОВ С ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Scheme of synthesis of pyrrolo[4.3.2-de]quinoline-4-(5H)-ones derivatives. which can possess anticancer activity. is proposed and sampled. The key 4-nitroisatine has been synthesized through mercaptoindolinone.
intermediates of addition acetophenones to 4-nitroisatine and final pyrrolo[4,3,2-de]quinoline-4-(5H)-ones have been produced.
В статье предложена и опробована схема синтеза пирроло[4,3,2-de]хинолин-4-(5Н)онов, потенциально обладающих противоопухолевой активностью. Через меркаптоиндолинон синтезирован ключевой 4-нитроизатин, получены промежуточные продукты присоединения ацетофенонов к 4-нитроизатину и конечные пирроло[4,3,2-de]хинолин-4-(5Н)оны.
В настоящее время проблема онкологических заболеваний, как в России, так и в мире в целом остается нерешенной. По данным Международного Агентства Исследования Рака только за последний год онкологическими заболеваниями в мире заболели 10 миллионов человек. Причем смертность от этой болезни неизменно высока. Существующие методы лечения, такие как хирургическое вмешательство, химио- и лучевая терапия не могут обеспечить в ряде случаев полного выздоровления. В связи с этим задача поиска новых методов лечения злокачественных новообразований остается актуальной.
В последние годы появился интерес к новому направлению борьбы с раком -антиангиогенной терапии. Этот метод состоит в блокировании формирования кровеносных сосудов, необходимых для питания опухоли и имеет ряд преимуществ по сравнению с традиционными направлениями лечения. Селективность по отношению к эндотелиальным клеткам, универсальность, возможность комплексного применения с другими видами терапии, и, самое главное, нетоксичность антиангиогенных препаратов, обусловленная нарушением роста сосудов только для новообразующихся тканей, делает метод с точки зрения лечения очень привлекательным.
В настоящее время ведется интенсивный поиск в этом направлении, около 20 ан-тиангиогенных препаратов проходят стадию клинических испытаний, а не менее сотни других соединений с данным видом активности находятся в стадии лабораторного изучения. Среди структур, представляющих интерес как потенциальные антиангиогенные препараты, можно отметить группу соединений, содержащих в своей молекуле оксин-дольные фрагменты. Механизм действия этих препаратов обусловлен ингибированием тирозинкиназы - одного из ферментов, участвующих в процессе ангиогенеза [1,2]:
Следует отметить, что индолиноны, конденсированнные с бензольным 3 или пиридиновым ядром 4 также проявляют противоопухолевую активность. Установлено, что структуры 3 ингибируют тимидилат-синтетазу.
Механизм цитотоксического действия алкалоидов 4, выделенных из растения, в настоящее время неизвестен.
Таким образом, пирроло[4,3,2-ёе]хинолин-4-(5Н)оны 5 могут представлять интерес как соединения, обладающие потенциальной противоопухолевой активностью с антиангиогенным или другим механизмом действия. В связи с этим настоящая работа посвящена синтезу следующих структур:
о
■к
'Ы'
5
Анализ литературных данных показывает, что целевые пирроло[4,3,2-ёе]хинолин-4-(5Н)оны практически не описаны. Как отмечалось выше, лишь несколько соединений данного ряда представлено в публикациях. Почти все они являются продуктами растительного происхождения [3]. Следует отметить, что есть сведения только о синтезе незамещенного пирроло[4,3,2-ёе]хинолин-4-(5Н)она, который может быть получен по следующей схеме [4]:
Опираясь на эти данные, методом ретросинтеза нами был предложен следующий вариант получения целевых пирроло[4,3,2-ёе]хинолин-4-(5Н)онов:
Однако на первом же этапе реализации схемы было установлено, что данные по синтезу 4-нитроизатина практически отсутствуют в литературе, а классический метод получения изатинов по реакции Зандмейера для м-нитроанилина оказывается непригодным. В работе [5] показано, что промежуточное изонитрозосоединение в виду пониженной электронной плотности в ядре, обусловленной наличием нитрогруппы, оказывается неспособным к замыканию цикла. Единственная литературная ссылка на 4-нитроизатин отмечает, что он может быть получен через 3-метилмеркаптооксиндол, синтезируемый методом Гассмана [6].
Мы воспользовались предложенной схемой и, поскольку сведения о соединении ограничивались только табличными данными, нами были подобраны условия для синтеза указанной структуры. Таким образом, при взаимодействии м-нитроанилина 6 с этиловым эфиром метилтиоуксусной кислоты в присутствии трет-бутилгипохлорида в среде хлористого метилена при -70оС был получен метилмеркаптоиндолинон 7. Дальнейшее его хлорирование сукцинимидом и десульфирование окисью ртути в присутст-
о
вии эфирата трифтористого бора в хлористом метилене привело к целевому 4-нитроизатину. Соединения 7 и 8 были синтезированы с выходами 36 и 73%.
Предполагалось, что последующее преобразование 4-нитроизатина в производные 5-нитро-4-хинолинкарбоновой кислоты может быть осуществлено по классической реакции Пфитцингера, взаимодействием соединения с кетонами в присутствие щелочей. Однако попытки получить соотвествующую 2-фенил-5-нитро- 4-хинолинкарбоно-вую кислоту из ацетофенона не увенчались успехом. Целевой продукт не удавалось обнаружить и выделить из реакционной массы. Следует отметить, что выхода по таким реакциям, как правило, не высоки, что обусловлено побочными процессами. Поэтому дальнейшее преобразование изатина в хинолин проводили по модифицированному методу Пфитцингера. Известно, что если в качестве основания, использовать аммиак, то продуктом реакции будет являться амид соответствующей хинолинкарбоновой кислоты [7]. Реакция обычно идет с хорошими выходами. Полученный при этом продукт может быть замкнут с образованием целевой структуры 5. Однако проведенные эксперименты показали, что в случае нитроизатина при его взаимодействии с ацетофеноном получить амид 2-фенил-5-нитро-4 хинолинкарбоновой кислоты не удается. В результате этой реакции образуется только промежуточная структура 10а-г - продукт присоединения ацетофенона:
O
amine
10 a-г
Несмотря на то, что это соединение не являлось целевым в предложенной схеме, было решено использовать его для дальнейшей циклизации. Действительно, осуществляя намеченный путь синтеза, изначально мы предполагали образовывать из изатина хинолиновый фрагмент, а затем осуществлять циклизацию с образованием пирроли-дона. Однако нами была замечена равнозначность атомов азота в соединении 8 с точки зрения синтеза, что обусловлено одинаковым орто-расположением этих атомов по отношению к углероду, входящему в оба гетероцикла (пиррола и пиридина) и отсутствием других заместителей в бензольном ядре. Таким образом, представлялось более удобным осуществлять первоначальный синтез индолинонов и их дальнейшую циклизацию в целевые структуры. Следует отметить, что получить индолиноны 10 с другими кетонами удалось только при проведении реакции в этаноле и использовании пирролидина в качестве катализатора. В результате было синтезировано четыре промежуточных продукта 10а-г. Данные по выходам промежуточных продуктов представлены в таблице 1.
Таблица 1
Выходы промежуточных продуктов 10 а-г
9
Соединение R в, %
10а H 17
10б 2,4- Cl 23
10в 4-OCH3 15
10г 4-СНз 28
Предполагалось, что восстановление нитрогруппы до амина в соединениях будет приводить к самопроизвольной циклизации, связанной с атакой образующейся
аминогруппы по карбонилу кетона и дальнейшей ароматизации пиридинового цикла за счет отщепления воды:
EtOH
O
Для осуществления этого процесса необходимо было подобрать такой восстановитель, который не затрагивал бы кетогруппу. В результате литературного поиска такого реагента был предложен хлорид двухвалентного олова. Проведенные эксперименты показали, что метод восстановления промежуточных индолинонов двухлористым оловом в присутствии соляной кислоты в этаноле приводит к целевым структурам 11. Таким образом, были получено четыре конечных соединения. Все соединения были подтверждены методом ПМР-спектроскопии и МАСС-спектрометрии.
Данные по выходам конечных продуктов представлены в таблице 2.
Таблица 2
Данные по выходам конечных продуктов
R
SnCl2, HCl
Соединение R в, %
11а H 68
11б 2,4- Cl 62
11 в 4-OCH3 58
11д 4-CH3 65
Список литературы
1. Li Sun, Ngoc Tran et al. Synthesis and Biological Evaluations of 3-Substituted Indolin-2-ones: A Novel Class of Tyrosine Kinase Inhibitors That Exhibit Selectivity toward Particular Receptor Tyrosine Kinases, J. Med. Chem., 41, 1998, р.2588-2603.
2. Michael D. Varney, Gifford P. Marzoni, Cindy L. Palmer. Crystal-Structure-Based Design and Synthetsis of Benz[cd]indole-Containing Inhibitors of Thymilate Synthase., J. Med. Chem., 35, 1992, р.663-676.
3. Anthony R. Carroll, Walter C. Taylor. Constituents of Eupomatia Species. Isolation of Constituents of the Tubers and Aerial Parts of Eupomatia bennettii and Determination of the Structures of New Alkaloids from the Aerial Parts of E. bennettii and Minor Alkaloids of E. laurina, Aust. J. Chem., 44, 1991, р.1615-1626.
4. Yasuo Kikugava, Masami Kawase, Yuko Miyake, Takeshi Sakamoto, Masahiro Shimada. A convenient synthesis of eupolauramine, Tetrahedron Letters, 1988, 29, №34, р.4297-4298.
5. Жунгиету Г.И., Рехтер М.А. Изатин и его производные, Кишинев.: ШТИИНЦА, 1977, с.8
6. Paul G. Gassman, Berkeley W. Cue, Tien-Yau Luh. A general Method for the Synthesis of Isatins, J. Org. Chem, 1977, 42, №8, р. 1344-1348.
7. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. Москва.: Медицина, 1971, с.215
