СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 6- {[МЕТИЛ(ФЕНИЛ)АМИНО]МЕТИЛ}-2-ТИОУРАЦИЛА КАК НОВЫХ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ИНГИБИТОРОВ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИЧ-1 Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ФАРМАКОЛОГИЯ

А. Н. Гейсман, К. Н. Лысенко, А. А. Озеров, М. С. Новиков

Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической и токсикологической химии; Волгоградский медицинский научный центр, лаборатория медицинской химии

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 6-{[МЕТИЛ(ФЕНИЛ)АМИНО]МЕТИЛ}-2-ТИОУРАЦИЛА КАК НОВЫХ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ИНГИБИТОРОВ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИЧ-1

УДК 615.3:547.854.4

Синтезирован ряд новых производных 2-тиоурацила, содержащих у атома серы арилметильные и фенацильный фрагменты, а в положении 6 - [метил(фенил)амино]метильную группу. Изучены физико-химические и спектральные свойства полученных веществ. Данные соединения рассматриваются в качестве новой группы ненук-леозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Ключевые слова: синтез, 2-тиоурацил, ВИЧ-1, обратная транскриптаза.

A. N. Geisman, K. N. Lysenko, A. A. Ozerov, M. S. Novikov

SYNTHESIS OF 6-{[METHYL(PHENYL)AMINO]METHYL}-2-THIOURACIL DERIVATIVES AS NOVEL POTENTIAL HIV-1 REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS

A series of novel 2-thiouracil derivatives containing 2-arylmethyl and 2-phenacyl groups at sulfur atom and [me-thyl(phenyl)amino]methyl group at position 6 was synthesized. Physicochemical and spectral properties of the synthesized compounds were studied. The obtained compounds are considered as a novel group of non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors.

Key words: synthesis, 2-thiouracil, HIV-1, reverse transcriptase.

Структура 2-тиоксо-2, 3-д и гид ропиримидин-4(1Н)-она (2-тиоурацила) лежит в основе разнообразных соединений, обладающих противовирусным действием [1, 2, 10].

Одной из наиболее интенсивно разрабатываемых в последние годы групп S-замещенных 2-тиоурацилов являются ингибиторы обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 ненуклеозидной природы, известные под общим названием дигидро-алкилтио-бензил-оксопиримидины ^^АВО, 1) [5, 9]. Различными исследованиями показано, что ключевыми факторами для наличия высокой противовирусной активности данных веществ является присутствие бензильного или арилкарбонилме-

тильного заместителя у атома серы, необходимого для взаимодействия с боковой цепью остатка Рго236 ОТ ВИЧ-1, а также ароматического фрагмента в положении 6, играющего ключевую роль во взаимодействии с гидрофобной аминокислотной триадой фермента (Туг181, Туг188 и Тгр229) [9].

На сегодняшний день в схемах высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) используются ингибиторы обратной транскрип-тазы, принадлежащие к другому обширному классу соединений - производных диарилпи-римидина (DAPY). К таким веществам относятся, в частности, этравирин (2) [6] и рилпивирин (3) [8].

N

N

N

O

R

1 X = СН2, (СО)СН2 Одним из перспективных направлений дизайна DAPY является изменение структуры линкера между ароматическим циклом в положении 6 и центральным пиримидиновым фрагментом. Данная линия модификации новых ненуклеозидных ингибиторов обратной тран-скриптазы (ННИОТ) направлена на увеличение конформационной адаптивности структуры ингибитора к мутациям гидрофобного кармана ОТ ВИЧ [4]. В рамках концепции фрагмент-

O Br

У

N

nh2

2

HN N^/NH l^N

3

ориентированного поиска лекарств и стратегии молекулярной гибридизации интерес представляет разработка химерных структур, объединяющих признаки классов DAPY и S-DABO.

В настоящей работе представлен подход к поиску новых ННИОТ на основе удобного и доступного метода получения производных 2-тиоурацила, содержащих в положении 6 ге-тероцикла [метил(арил)амино]-метильную группу (рис. 1).

O

N

O

HN. .N^/NH >N

X.

HN

S N

R2

Рис. 1. Стратегия поиска новых ННИОТ

R

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Синтез ряда новых структурных аналогов S-DABO, содержащих в положении 6 [ме-тил(фенил)амино]метильную группу и арилме-тильный, а также фенацильный радикалы у атома серы.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Спектры ЯМР 1Н- и 13С-регистрировали на спектрометре Bruker Avance-400 (400 для 1Н- и 100 МГц для 13С) в ДМСО^б, внутренний стандарт ТМС. Интерпретацию спектров осуществляли с помощью лицензионной программы ACD/HNMR Predictor Pro 3.0 фирмы Advanced Chemistry Development (Канада).

Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах Merck TLC Silicagel 60 F254 (Германия), проявление в УФ-свете с помощью УФ-лампы VL-6.LC (Франция). Температуры плавления измеряли в стеклянных ка-

пиллярах на приборе Mel-Temp 3.0 (Laboratory Devices Inc., США).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Синтез соединений данного ряда был проведён в несколько этапов (рис. 2).

Реагенты и условия: a - NaHCO3, ДМФА, 80 °C, 16 ч, 75-90 %; b - тиомочевина, NaOCH3, CH3OH, 15 ч, 55-58 %; c - 11-15 или 16, ДМФА, K2CO3, 12 ч, 70-78 %.

Первая стадия заключалась во взаимодей-ствиии N-метиланилина (4) с 4-галогензаме-щенными кетоэфирами 5-6 в среде N^-диметил-формамида (ДМФА) в присутствии гидрокарбоната натрия [12]. Выходы полученных производных этил-4-[метил(фенил)амино]-3-оксобу-таноата 7-8 составили 75-90 %. На следующей стадии синтеза кетоэфиры подвергали цикло-конденсации с тиомочевиной в безводном ме-

таноле в присутствии в качестве основания ме-тилата натрия [3], что приводило к образованию производных 6-{[метил(фенил)амино]метил}-2-тиоурацила 9-10 с выходами 55-58 %. На заключительной стадии синтеза S-алкилиро-ванием полученных 2-тиоурацилов 9-10 арил-метилгалогенидами 11-15 и альфа-бромацето-феноном (16) в безводном ДМФА в присутствии

CH3

I 3 „NH

+

Hal

O O

R 5-6

карбоната калия [7, 11] получали соответствующие целевые производные 6-{[метил(фенил)ами-но]метил}-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1 Н)-она 17-23 с выходами 70-78 %.

Чистота и индивидуальность полученных соединений устанавливалась методом тонкослойной хроматографии, структуры - ЯМР спектроскопии.

CH3 O

I 3 N

O

7-8

O

9-10

R Cl 11-15

O

Br

16

O

R

17-23

R1= H, CH3;

R2 = C6H5, 2-CI-C6H4, 3-CI-C6H4, 4-CI-C6H4, 4-Py, C6H5-CO; Hal = Cl, Br Рис. 2. Схема синтеза 6-{[метил(фенил)амино]метил}производных 2-тиоурацила

a

b

4

c

S

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Осуществлен синтез 7 новых, не описанных ранее в литературе S- производных 2-тиоурацила, содержащих в положении 6 [ме-тил(фенил)амино]метильную группу. Изучены их спектральные и физико-химические свойства. Полученные соединения рассматриваются как кандидаты в высокоэффективные противовирусные агенты.

Работа выполнена при поддержке гранта Российского фонда фундаментальных исследований № 15-44-02651 р_поволжье_а.

ЛИТЕРАТУРА_

1. Botta M. [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 1999. -Vol. 7, № 9. - P. 1925-1931.

2. Ding Y. [et al.] // Bioorg. Chem. - 2006. - Vol. 34, № 1. - P. 26-38.

3. Geisman A. N. [et al.] // Bioorg. Med. Chem. -2016. - Vol. 24, № 11. - P. 2476-2485.

4. Gu S.-X. [et al.] // Bioorg. Med. Chem. -2015. - Vol. 23, № 20. - P. 6587-6593.

5. Li W. [et al.] // Chem. Biol. Drug Des. - 2016. -Vol. 88, № 3. - P. 380-385.

6. Ludovici D. W. [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2001. - Vol. 11, № 17. - P. 2235-2239.

7. Mai A.. [et al.] // J. Med. Chem. - 1997. -Vol. 40, № 10. - P. 1447-1454.

8. Mordant C. [et al.] // Eur. J. Med. Chem. -2007. - Vol. 42, № 5. - P. 567-579.

9. Mugnaini C. [et al.] // J. Med. Chem. - 2007. -Vol. 50, № 26. - P. 6580-6595.

10. Ramajayam R. [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - Vol. 20, № 12. - P. 3569-3572.

11. Zhang L. [et al.] // Molecules. - 2014. - Vol. 19, № 6. - P. 7104-7121.

12. Zhang Y. // J. Org. Chem. - 2012. - Vol. 77, № 7. - P. 3462-3467.