CC BY
29
ФАРМАКОЛОГИЯ ТОКСИКОЛОГИЯ
А. А. Озеров, М. С. Новиков, Г. Н. Солодунова, М. П. Парамонова
Кафедра фармацевтической химии ВолГМУ,
Волгоградский медицинский научный центр Российской академии медицинских наук
СИНТЕЗ АЦЕТАНИЛИДОВ — ПРОИЗВОДНЫХ 2-ТИО-6-ФЕНИЛУРАЦИЛА КАК ВЕРОЯТНЫХ АНТИ-ВИЧ-1 АГЕНТОВ
УДК 615.3:547.854.4
Обработкой 2-тио-6-фенилурацила хлорацетанилидамидами, содержащими различные заместители в ароматическом кольце, осуществлен синтез новых 2-[(1,6-дигидро-6-оксо-4-фенил-2-пиримидинил)тио]-^фенил-ацетамидов, выход которых составил 35-81 %. Данные соединения представляют интерес в качестве потенциальных анти-ВИЧ-1 агентов.
Ключевые слова: синтез, 2-тиоурацил, S-алкилирование, потенциальные противовирусные агенты.
А. А. Ozerov, М. S. Novikov, G. N. Solodunova, M. P. Paramonova
SYNTHESIS OF ACETANYLIDES — 2-THIO-6-PHENYLURACIL DERIVATIVES AS POTENTIAL ANTI-HIV-1 AGENTS
Treatment of 6-phenyl-2-thiouracil with chloro acetanilydes containing various substitutes in aromatic cycle led to 2-[(1,6-dihydro-6-oxo-4-phenyl-2-pyrimidinyl)thio]-N-phenylacetamides with a 35—81 % yield. These compounds are potential anti-HIV-1 agents.
Key words: synthesis, 2-thiouracil, S-alkylation, potential antiviral agents.
S-Алкилпроизводные 2-тиоурацилов 1 — это семейство ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), которые проявляют ингибиторную активность в отношении ВИЧ-1 в клеточной культуре в наномолярных концентрациях [2, 7, 8, 10]. Основным недостатком, препятствующим внедрению данных соединений в клиническую практику, является быстрое развитие к ним резистенции вируса.
O
R.
HN
Рис. 1. R = циклоалкил, бензил, 2-оксо-2-фенилэтил
Анализ литературных данных показал [4, 5, 9], что производные триазола 2 и тетразола 3, имеющие в составе боковой цепи амидный фрагмент, проявляют мощную анти-ВИЧ-1 активность в клеточной культуре как в отношении дикого штамма, так и в отношении наиболее важных клинических изолятов вируса, устойчивых к действию известных ненуклеозидных ингибиторов. Однако данный ряд соединений имеет низкую биодоступность, что существенно ограничивает его применение.
//
N.
С|
SO2NH2
2
Рис. 2. R
3
алкил, алкинил, арил
S
R
В связи с этим особый интерес для нас представлял синтез химерных аналогов 1—3, содержащих в своей структуре как пиримидиновый цикл, так и амидный фрагмент в боковой цепи у атома серы. Соединения данного ряда до настоящего времени в литературе описаны не были. По этой причине они являются интересным и многообещающим классом соединений, способных ингибировать репродукцию ВИЧ-1 как дикого штамма, так его клинически важные мутантные изоляты.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Синтез новых производных 2-тиоурацила, который представлен на рис. 3.
O
NH
+ Cl
O
R3
K2CO3 ДМФА 68-81 %
R R
5
O
NH
N "S
6—16
R3
Рис. 3. R1 = H, CH2Ph, CH2(2,5-Me2C6H3), CH2(2,4-Cl2C6H3); R2 = CH3, Ph; R3 = H, Me, OMe, OPh, (CH3)N.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрометре «Bruker DRX-500» (500 МГц) в ДМСО-D^ внутренний стандарт ТМС. Интерпретацию спектров осуществляли с помощью лицензионной программы ACD/HNMR Predictor Pro 3.0 фирмы Advanced Chemistry Development (Канада). Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах Silufol UV-254, проявление в парах иода. В качестве элюента использовали этилацетат. Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе «Mel-Temp 3.0» (Laboratory Devices Inc., США).
Общий метод получения 2-[(1,6-Дигидро-6-оксо-4-фенил-2-пиримидинил)тио]^-фенил-ацетамидов (6—16). Смесь 7,34 ммоль 2-тио-урацила 2 и 1,5 г (10,85 ммоль) карбоната калия в 10 мл ДМФА перемешивают при 70—80 °С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры, добавляют раствор 7,34 ммоль хлорацетани-лида 3 в 10 мл ДМФА, перемешивают при той же температуре еще 5 ч и оставляют на ночь. Затем
реакционную массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток обрабатывают 100 мл холодной воды, образовавшийся остаток отфильтровывают, сушат на воздухе и перекристаллизо-вывают из смеси ацетон-ДМФА.
2-[(1,6-Дигидро-6-оксо-4-фенил-2-пиримиди-нил)тио]-М-фенилацетамид (6). 1Н ЯМР ^1^0-D6), 5, м.д., J (Гц): 4,13 с (2Н, СН2); 6,66 с (1Н, Н-5); 7,00-7,04 м (1Н, ароматические Н); 7,22-7,41 м (5Н, С6Н5); 7,53-7,60 м (2Н, ароматические Н); 7,98-8,01 м(2Н, ароматические Н); 10,39 с (1Н, NH); 12,83 уш. с (1Н, NH).
2-[(1,6-Дигидро-6-оксо-4-фенил-2-пиримиди-нил)тио]-Ы-(2-метилфенил)ацетамид (7). 1Н ЯМР
(DMS0-D6), 5, м.д., J (Гц): 2,08 с (3Н, СН3); 4,20 с (2Н, СН2); 6,69 с (1Н, Н-5); 7,05-7,14 м (2Н, Н-4', Н-51); 7,36 м (5Н, С6Н5); 8,08 д (2Н, J = 5, Н-3', Н-6'); 9,63 с (1Н, NH); 12,81 уш. с (1Н, NH).
2-[(1,6-Дигидро-6-оксо-4-фенил-2-пирими-динил)тио]-Ы-(4-метилфенил)ацетамид (8). 1Н ЯМР (DMS0-D6), 5, м.д., J (Гц): 2,20 с (3Н, СН3); 4,11 с (2Н, СН2); 6,65 с (1Н, Н-5); 7,07 д (2Н, J = 8, Н-3', Н-5'); 7,24-7,47 м (5Н, С6Н5); 8,00 д (2Н, J = 7.5, Н-2', Н-6'); 10,28 с (1Н, 1ЧН); 12,79 уш. с (1Н, NH).
2-[(1,6-Дигидро-6-оксо-4-фенил-2-пиримиди-нил)тио]-Ы-(2-метоксифенил)ацетамид (9). 1Н ЯМР
(DMS0-D6), 5, м.д., J (Гц): 3,63 с (3Н, СН3); 4,19 с (2Н, СН2); 6,72 с (1Н, Н-5); 6,81-7,03 м (3Н, ароматические Н); 7,29-7,44 м (3Н, ароматические Н); 7,988,06 м (3Н, ароматические Н); 9,49 с (1Н, NH); 12,82 уш. с (1Н, NH).
2-[(1,6-Дигидро-6-оксо-4-фенил-2-пиримиди-нил)тио]-Ы-(2-феноксифенил)ацетамид (10). 1Н ЯМР (DMS0-D6), 5, м.д., J (Гц): 4,14 с (2Н, СН2); 6,62 с (1Н, Н-5); 6,77-6,84 м (3Н, ароматические Н); 7,007,07 м (3Н, ароматические Н); 7,24-7,39 м (5Н, С6Н5); 7,96-8,03 м (3Н, ароматические Н); 9,80 с (1Н, NH); 12,74 уш. с (1Н, NH).
2-[(1,6-Дигидро-6-оксо-5-бензил-4-фенил-2-пиримидинил)тио]-Ы-фенилацетамид (11). 1Н ЯМР (DMS0-D6), 5, м.д., J (Гц): 3,68 с (2Н, СН2Р1п) 3,98 с (2Н, СН2); 6,90-7,28 м (13Н, ароматические Н) 7,43-7,50 м (2Н, ароматические Н); 10,15 с (1Н, N4) 12,92 уш. с (1Н, NH).
2-[(1,6-Дигидро-6-оксо-5-бензил-4-метил-2-пиримидинил)тио]-Ы-(2-метоксифенил)ацетамид (12). 1Н ЯМР (DMS0-D6), 5, м.д., J (Гц): 2,11 с (3Н, СН3); 2,14 с (3Н, СН3); 370 с (2Н, CH2Ph); 4,04 с (2Н, СН2); 7,04-7,30 м (9Н, ароматические Н); 9,55 с (1Н, NH); 12,74 уш. с (1Н, NH).
2-[[1,6-Дигидро-6-оксо-5-(2,5-диметилбен-зил)-4-метил-2-пиримидинил]тио]-Ы-фенил-ацетамид (13). 1Н ЯМР (DMS0-D6), 5, м.д., J (Гц): 2,00 с (3Н, СН3); 2,08 с (3Н, СН3); 2,20 с (3Н, СН3); 3,56 с (2Н, СН2Аг); 4,03 с (2Н, СН2); 6,46 с (1Н, Н-6'); 6,81 д (1Н, J = 7,5, Н-3'); 6,95-7,02 м (2Н, ароматические Н); 7,24 т (2Н, J = 7,5, ароматические Н);
S
4
7,49-7,52 м (2Н, ароматические Н); 10,21 с (1Н, NH); 12,68 уш. с (1Н, NH).
2-[[1,6-Дигидро-6-оксо-5-(2,4-дихлорбен-зил)-4-метил-2-пиримидинил]тио]^-фенил-ацетамид (14). 1Н ЯМР (DMSO-D6), 5, м.д., и (Гц): 2,03 с (3Н, СН3); 3,69 с (2Н, СН2Аг); 4,03 с (2Н, СН2); 6,90 д (1Н, и = 8,4, Н-6'); 6,97-7,02 м (1Н, ароматический Н); 7,22-7,27 м (3Н, ароматические Н); 7,46-7,53 м (3Н, ароматические Н); 10,21 с (1Н, NH); 12,80 уш. с (1Н, NH).
2-[[1,6-Дигидро-6-оксо-4-метил-2-пиримиди-нил]тио]-N-(4-диметиламинофенил)ацетамид
(15). 1Н ЯМР (DMSO-D6), 5, м.д., и (Гц): 2,09 с (3Н, СН3); 2,79 с (6Н, NCH3); 3,96 с (2Н, СН2); 5,94 с (1Н, Н-5); 6,62 д (2Н, и = 9, ароматические н); 7,31 д (2Н, и = 9, ароматические Н); 9,89 с (1Н, NH); 12,57 уш.с (1Н, NH).
2-[[1,6-Дигидро-6-оксо-4-фенил-2-пиримиди-нил]тио]-N-(4-диметиламинофенил)ацетамид
(16). 1Н ЯМР (DMSO-D6), 5, м.д., и (Гц): 2,77 с (6Н, NCH3); 4,06 с (2Н, СН2); 4,93 с (1Н, Н-5); 6,62 д (2Н, и = 9, арил); 7,34 с (5Н, фенил); 7,99 д (2Н, и = 9, арил); 10,03 с (1Н, NH); 12,14 уш.с (1Н, NH).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Исходный 2-тиоурацил 4 алкилировали эквимо-лярным количеством хлорацетанилида 5 в соответствии с известными методами [1, 6]. Реакция протекала в растворе ДМФА в присутствии 1,45-1,5-кратного мольного избытка карбоната калия и вела исключительно к образованию 2-[(1,6-дигидро-6-оксо-4-фенил-2-пиримидинил)тио]-№фенилацетамидов 616, выход которых составил 35-81 %. В литературе описано, что использование в качестве алкилирую-щих агентов первичных алкилгалогенидов ведет к образованию сложной смеси, состоящей из S-моно, S,N1- и S,N3-дизамещенных продуктов алкилирова-ния [3]. Однако, по всей вероятности, в случае использования алкилирующего агента, имеющего большой объем и способного экранировать атомы азота, образуются исключительно S-монозамещен-ные продукты алкилирования 2-тиоурацилов.
Чистота полученных соединений 6-16 определялась методом тонкослойной хроматографии, строение - ПМР-спектроскопией, их физико-химические свойства представлены в табл.
Свойства синтезированных соединений
Соед. R1 R2 R3 Rf* Т. пл.°С Выход, %
6 H C6H5 H 0,47 272-274 81
7 H C6H5 2-CH3 0,35 259-260 69
8 H C6H5 4-CH3 0,29 271 -273 68
9 H C6H5 2-OCH3 0,51 224-226 78
10 H C6H5 2-OPh 0,73 213-214 74
11 PhCH2 C6H5 H 0,52 227-228 69
12 PhCH2 CH3 2-CH3 0,59 234-236 72
13 CH3 H3C CH3 H 0,63 251 -253 88
14 CH3 H 0,55 224-226 67
15 H CH3 4-(CH3)N 0,40 227-230 35
16 H C6H5 4-(CH3)N 0,32 253-256 51
* Элюент: 1,2-дихлорэтан-метанол, 10 : 1
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, нами синтезированы 9 новых, ранее не описанных в литературе 2-[(1,6-дигидро-6-оксо-2-пиримидинил)тио]-№фенилацетамидов, изучены их спектральные и физико-химические свойства. Соединения этого ряда представляют интерес в плане поиска новых высокоэффективных противовирусных агентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Новиков М. С., Озеров А. А., Сим О. Г, Букхайт Р. У. // Химия гетероциклич. соед. — 2004. — С. 35—42.
2. Artico M. // Drug Future. - 2002. - Vol. 27. - P. 159-175.
3. DanelK, Pedersen E. B, Nielsen C. // J. Med. Chem. — 1998. — Vol. 41. — P. 191—198.
4. De La Rosa M, Kim H. W, Gunic E, et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - Vol. 16. - P. 4444-4449.
5. Gagnon A., Amad M. H, Bonneau P. R, et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - Vol. 17. - P. 4437-4441.
6. Imam D. A., El-Barbary A. A., Nielsen C, et al. // Monatsh. Chem. - 2002. - Vol. 133. - P. 723—734.
7. Mai A., Sbardella G, Artico M, et al. // J. Med. Chem. -2001. - Vol. 44. - P. 2544-2554.
8. Nawrozkij M. B, Rotili D, Tarantino D, et al. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51. - P. 4641—4652
9. O'Meara J. A., Jakalian A., LaPlante S, et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - Vol. 17. - P. 3362—3366.
10. Quaglia M. G., Mai A., Sbardella, et al. // Chirality. -2001. - Vol. 13. - P. 75-80.
