CC BY
19
химия
. ■ Известия ТСХА, выпуск 1, 2005 год
УДК 547.754.07
СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДР0ПИРА30Л0[4',3':5,6] ПИРИДО[3,2-е][1,3]ТИАЗИНОВ
Р. В. КОМБАРОВ, А. Г. КОМБАРОВА, Н. Л. НАМ
(Кафедра органической химии)
Показана возможность синтеза ранее неизвестной гетероциклической системы — 5,6-дигидропиразоло[4',3':5,6]пиридо[3,2-е][1,3]тиазина на основе 3-трет-бу-тил-1-фенил-6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-карбальдегида. За основу метода выбран синтетический путь, представленный ранее в работе [1]. Показано, что для выбранного 6-хлор-1Я-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-карбальдегида характерно наличие схожих химических свойств со свойствами его хинолинового аналога.
Соединения, содержащие пира-золопиридиновый фрагмент, являются объектами системных исследований уже несколько последних десятилетий. Ведется постоянный поиск новых подклассов структур, включающих подобный фрагмент, поскольку спектр выявленной активности таких производных достаточно широк (антибактериальная, нейролептическая, противовирусная, регуляция кровяного давления) [3~5, 7, 9, 10].
Такое разнообразие проявлений биологической активности стимулирует разработку синтеза новых производных пиразолопиридина. Анализ литературных данных показал, что среди известных производных 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридинов, проявляющих биологическую активность, сравнительно мало изучены серосодержащие гетероаннелированные пиразолопиридины, поэтому цель исследования — синтез ряда соединений на основе ранее неизвестной гетероциклической системы дигид-ропиразолопиридотиазинов.
* ООО «АСИНЭКС».
В качестве универсального синто-на для построения подобных трицик-лических систем мы использовали замещенный 6-хлор-1Н-пиразо-
ло[3,4-Ь]пиридин-5-карбальдегид, полученный по методу, аналогичному [8] (схема 1).
Для этого последовательно получили 3-амино-5-трет-бутил-2-фе-нил-2Я-пиразол [6] и его ^ацили-рованное производное 1, которое в условиях формилирования по Виль-смайеру-Хааку дает пиразолопири-диновый альдегид 2 с общим выходом 39%. В этой системе присутствует достаточно реакционноспособный атом хлора в положении 6 и альдегидная группа в положении 5, что делает возможным проведение последовательности реакций,аналогич-ной той, которая была использована ранее для хинолиновых субстратов [1] (схема 2).
Вторичный амин 3 был получен по реакции прямого восстановительного аминирования [2], позволяющего обойтись без выделения основания Шиффа, образующего-
о
А. .си
РЫЧИМ Н,
ЕЮН
N4,
N'
(СН3С0)20
с6н6
— /
/
N
1
н о
N—^
РОС1,/ДМФА
Схема 1. Синтез 3-трет-бутил-1-фенил-6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-
карбальдегида
ын,
ЫаВН(СНзСО,)3
С1(СН2)2С1
N
N N
1 Н "С1
1. ЯТ^СБ
2. КОН
-
ЕЮН
—V ы'
'■Ы
N N
Я
4а-Г
4а: Й = метил, Ь: И = бензил, с: И = 2-(3,4-диметоксифенил)этил, (1: II = фенил, е: Е. = пиридинил, ^ И = 4-метоксифенил
Схема 2. Синтез производных 5,6-дигидропиразоло[4',3':5,6]пиридо[3,2-е][1,3]тиа-зина 4а-£
ся при взаимодействии альдегида 2 и циклогексиламина, путем использования в качестве восстанавливающего агента триацетоксиборгид-рида натрия. Реакция проходит в мягких условиях и с выходом 46%.
Амин 3 достаточно легко реагирует с разнообразными изотиоцио-натами с образованием замещенных тиомочевин, выделение которых не проводили, а сразу вводили в реакцию циклизации под действием КОН с образованием 5,6-дигидропиразоло-[4',3':5,6]пиридо[3,2-е] [ 1,3]тиазинов 4а^ (табл.1).
Спектральным доказательством образования новой циклической ти-азиновой структуры является сдвиг протонов метиленовой группы в спектре ЯМР всех производных 4 а^ в область слабого поля по сравнению
с положением сигнала протонов СН2 группы в исходном амине 3 примерно на 0,80 м.д. (табл.2).
По-видимому, подобный способ формирования тиазинового цикла является достаточно универсальным и может быть использован для других возможных пиридоконденсирован-ных субстратов, содержащих в ор-то положении к друг другу подвижный атом галогена и альдегидную группу.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 'Н регистрировали на приборе Varian « Mercury-400» (400 МГц). Хромато-масс спектры получены на приборе «Surveyor MSQ» фирмы Thermo Finnigan. Условия хроматографирования: колонка Waters XTerra MS С18 3.5 um 2.1x30 мм,
Таблица 1
Характеристика соединениий 1, 2, 3, 4a-f
Xpo- Найдено, % Т. пл., "С (раство- Выход,
Соединение Заместитель, R Брутто-форму ла . мато- Вычислено, %
(M+H)+ С H N ритель) %
1 — CisH1eN,0 258 69,92 7.40 13,24 122-123 61
70,01 7,44 13.39 (пропанол-2)
2 — CnHiBClN..O 314 64,98 5.13 13.30 186-188 64
65,07 5.14 13.39 (этилацетат)
3 — С:, ;,H., ,,C1N, 397 69,64 7.50 14.09 106-108 46
69,59 7,36 14,11 (пропанол-2)
4а метил C25H31N5S 434 69,45 7.13 16,14 216-217 71
69,28 7,16 16,17 (этанол)
4Ь бензил C31H2SN-§ 510 73,47 7.00 14.09 243-244 52
73,05 6,92 13,74 (этанол)
4с 2-(3,4-ди- C34H41N5O2S 584 70.12 7.00 12.13 173-175 46
метокси- 69,95 7,08 12,00 (этанол)
фенил)этил
4d фенил C30H33N5S 496 73.10 6.90 14,16 257-258 45
72,69 6.71 14.13 (этанол)
4е 3-пири- C29H32N6S 497 70,36 6.30 16,98 252-253 38
динил 70.13 6,49 16,92 (этанол)
4f 4-метокси- C31H35N5OS 526 71.10 6.35 13.30 225-227 57
фенил 70,83 6.71 13,32 (этанол)
Таблица 2
Спектры ЯМР 'Н соединений 1, 2, 3, 4a-f
Соединение
Спектры ЯМР 'Н, 5, м.д. (J, Гц), ДМСО-d,
1 1.25 (9Н, с, СН3- трет-бутил), 1.95 (ЗН, с, СН3СО), 6.26 (1Н, с,
4-Н-пиразол), 7.23-7,48 (5Н, м, С6Н,), 9.60 (1Н, с. уш., NH)
2 1.52 (9Н, с, СН3 - трет-бутил), 7.41 (1Н, т, J = 8.5, п-Н-С6Н5), 7.60 (2Н, т, J = 8.5, м-Н-С6Н5), 8,12 (1Н, д, J = 7.5, о-Н- СбН5), 8.89 (1Н, с, 6Н), 10.38 (1Н, с, СНО)
3 1.05-1.90 (ЮН, м, 5-СН2-циклогексил), 1.65 (9Н, с, СН3 - трет-бутил), 2.12 (1Н, м, СН-циклогексил), 2.45 (1Н, с. уш., NH). 3.92( 2Н, с, CH2-N), 7.26(1Н, т, n -Н(С6Н5), J = 8.5 Hz), 7.58 (2Н, т, м -Н-С6Н5), J = 8.5 Hz), 8.17 (2Н, д, о -Н-С6Н5, J = 8.5 Hz), 8.58 (1Н, с, 4-Н)
4а 1.10-1.90 (ЮН, м, 5-СН2-циклогексил), 1.50 (9Н, с, СН3 - трет-бутил), 3.80 (ЗН, с, C=N-CH3), 4.57 (2Н, с, CH2-N), 5.25 (1Н, м, СН-циклогек-сил), 7.28(1Н, т, J = 8.5,
п-Н-С6Н5), 7.52 (2Н, т, J = 8.5, м -Н-С6Н5), 8.24 (2Н, д, J = 8.5, о -Н-С6Н5), 8.45 (1Н, с, 4-Н) 4Ь 1.10-1.90 (ЮН, м, 5-СН2-циклогексил), 1.49 (9Н, с, СН3 - трет-бутил), 4.70 (2Н, с, CH2-N), 5.32 (1Н, м, СН-циклогексил), 5.95 (2Н, с, Ш2С6Н5), 7.10-7.30 (6Н, м, СН2С6Н„ п-Н-С6Н5), 7.35 (2Н, т, J = 8.5, м -Н-С6Н;), 7.82 (2Н, д, J = 8.5, о -H-CGH5), 8.46 (1Н, с, 4-Н)
4с 1.10-1.90 (ЮН, м, 5-СН2-циклогексил), 1.50 (9Н, с, СН.. - трет-бутил), 3.15 (2Н, т, СН2СН.Л. 3.65 (ЗН, с, СН30), 3.75 (ЗН, с, СН30), 4.52 (2Н, с, CH2-N), 4.80 (2Н, т, СН2СЩ, 5.28 (1Н, м, СН-циклогексил), 6.75-6.95 (ЗН, м, 3,4-(МеО)2СвН3), 7.30 (Ш, т, J = 8.5, п-Н-С6Н5), 7.50 (2Н, т, J = 8.5, м -H-C6HJ, 8.24 (2Н, д, J = 8.5, о ~Н-С6Н5), 8.41 (1Н, с, 4-Н) 4d 1.10-1.90 (ЮН, м, 5-СН2-циклогексил), 1.49 (9Н, с, СН3 - трет-бутил), 4.77 (2Н, с, CH..-N), 5.30 (1Н, м, СН-циклогексил), 7.10-7.30 (8Н, м, =NC6H„" м, п-Н-С6Н5), 7.85 (2Н, д, J = 8.5, о -Н-С6Н-), 8.46 (1Н, с, 4-Н)
4е 1.10-1.90 (ЮН, м, 5-СН2-циклогексил), 1.49 (9Н, с, СН3 - трет-бутил), 4.80 (2Н, с, CH2-N), 5.25 (1Н, м, СН-циклогексил), 7.14 (1Н, т, J= 8.5, п-Н-С6Н5), 7.26 (2Н, т, J = 8.5, м -Н-С6Н5), 7.58 (1Н, д/д, J=8.5, J=4.0,
5-Н-пиридинил) 7.81 (ЗН, наложение 2-х д, 4-Н-пиридинил, о -Н-С6Н5), 8,49 (2Н, наложение с и д, 4Н, 2-Н-пиридинил), 8.61 (1Н, д, J = 8.0 , 6-Н-пиридинил)
4f 1.10-1.90 (ЮН, м, 5-СН2-циклогексил), 1.49 (9Н, с, СН3 - трет-бутил), 3.98 (ЗН, с, СН30), 4.77 (2Н, с, CH2-N), 5.30 (1Н, м, СН-циклогексил), 7.00-7.30 (8Н, м, =NC0H-, м, п-Н-С.Н,), 7.90 (2Н, д, J = 8.5, о -Н-С6Н,), 8.46 (1Н, с, 4-Н)
растворители: А — 0,1% раствор сферном давлении), регистрация муравьиной кислоты, В — ацето- положительных ионов. ТСХ осуще-нитрил, температура колонки 25°, ствляли на пластинках Sorbfil в си-детектирование: диодная матрица стеме хлороформ-метанол, 50:1. (PDA) в диапазоне длин волн 190— 5-^ацетиламино-3-трет-бутил-
800 нм, метод ионизации — APCI 1-фенил-1Н-пиразол (1). Смесь 40 г (химическая ионизация при атмо- (0,186 моль) 3-(трет-бутил)-1-фенил-
1Н-пиразолил-5-иламина, 19 мл (0,204 моль) уксусного ангидрида и 50 мл уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником 2 ч. Растворитель упаривают, образовавшуюся массу затирают до кристаллического состояния с небольшим количеством диэтилового эфира, отфильтровывают, промывают смесью бензол-гексан 1:1. Получают 29 г продукта 1, который без дополнительной очистки можно использовать на следующей стадии синтеза.
№(( 3-трет-бутил-1 -фенил-6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-метил)циклогексиламин (3). К суспензии 3,5 г (11,2 ммоль) 3-(трет-бутил )-б-хлоро 1 -фенил-1Я-пиразо-ло[3,4-Ь]пиридин-5-карбальдегида 2 в 50 мл 1,2-дихлорэтана приливают 1,438 г (14,5 ммоль) циклогекси-ламина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин добавляют 0,669 мл (11,2 ммоль) уксусной кислоты и 4,728 г (22,3 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия.
Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение б ч (контроль ТСХ), после чего реакционную массу промывают насыщенным раствором №НСОя (50 мл), органический слой отделяют, сушат над безв. №^04, растворитель упаривают, твердый остаток перекрис-таллизовывают из изопропанола.
3-трет-бутил-6-циклогексил-1-фенил-5,6-дигидропиразоло[4',3':5,-6]пиридо[3,2-е][1,3]тиазины (4a-f). К раствору 0,3 г (0,76 ммоль) амина 3 в б мл этилового спирта добавляют 0,83 ммоль соответствующего изо-тиоцианата. Реакционную смесь кипятят 40 мин (контроль ТСХ). Затем добавляют 0,051 г (0,91 ммоль) гид-роксида калия и кипятят еще 20 мин (контроль ТСХ). Выпавшие после охлаждения кристаллы отфильтровывают, промывают водой, перекрис-таллизовывают из этилового спирта.
ЛИТЕРАТУРА
1. Комбаров Р. В., Юровская М.А. — ХГС, 2003, №3, 410. — 2. Abdel-Magid А., Carson К., Harris В., Maryanoff С., Shah R. — J. Org. Chem., 1996, 61, 3849.—
3. Dorsey В., McDonough С., McDaniel S., et al.— J. Med Chem, 2000, 43, №18, 3386,—
4. Joshi K., Dubey K., Dandia A. — Pharmazie, 1981, 36, №5, 336. — 5. McNeal E., Lewandowski G., Daly J., Creveling C. — J. Med. Chem, 1985, 28, №3, 381,— 6. Regan J., Breitfelder S., Cirillo P., Gilmo-re Т., Graham A., et al.— J. Med. Chem, 2002, 45, №14, 2994,— 7. Shutske G., Roehr J. — J. Heterocycl. Chem, 1997, 34, №3, 789.— 8. Simay A., Takacs K. — J. Heterocycl. Chem, 1982, 19, 809.— 9. Straub A., Stasch J., Alonso-Alija C., Be-net-Buchholz J., Ducke B., Feurer A., Fuerstner C. — Bioorg. Med. Chem. Lett, 2001,11, №б, 781,— 10. Suzuki N. -Chem. Pharm. Bull, 1980, 28, №3, 761.
Статья поступила 7 сентября 2004 г.
SUMMARY
Proceed from 6-chloro-3-tret-butyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbaldehyde a broad diversity of novel tricyclic 5,6-dihydropyrazolo[4',3':5,6]pyrido[3,2-e][l,3]thiazines 4a-f was obtained in good yields. The synthetic scheme was elaborated on the base of the method described in [1] for 2-chloro-3-quinolinecarbaldehydes.
