CC BY
141
ХИМИЯ
Вестн. Ом. ун-та. 2011. № 2. С. 122-124.
УДК 547.824:457.821.3:547.388.2:547-327 А.С. Фисюк, Д.С. Гончаров
Омский государственный университет им. Ф. М. Достоевского
СИНТЕЗ 3-АМИНОПИРИДИН-2(1Н)-ОНОВ НА ОСНОВЕ ХЛОРАЦЕТАМИДОВ в-ЕНАМИНОКЕТОНОВ*
Реакция хлорацетамидов Р-енаминокетонов с пиридином приводит к образованию (2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)пиридиний хлоридов. Нагреванием этих соединений с гидразин гидратом получены 3-аминопиридин-2(1Н)-оны.
Ключевые слова: хлорацетамид Р-енаминокетонов, пиридиновая соль, 3-амино-пиридин-2-(1Н)-он.
Среди пиридин-2(1Н)-онов особое место занимают 3-аминопроиз-водные. Они представляют интерес в качестве биологически активных соединений и интермедиатов для органического синтеза. Некоторые представители этого класса соединений проявляют активность против опухолей [1] и ВИЧ [2]. В клинической практике применяется препарат Амринон, обладающий кардиотоническим и сосудорасширяющим эффектами [3].
Основным методом получения 3-аминозамещенных пиридин-2(1Н)-онов является восстановление соответствующих 3-нитропроизводных
[4]. В синтезе 3-аминохинолин-2(1Н)-онов используется метод, основанный на образовании 3-пиридиниевых солей хинолин-2-онов из хлораце-тамидоацето(бензо)фенонов и последующем раскрытии пиридиниевого кольца [5]. Возможность использования аналогичного метода для получения производных пиридина ранее была показана лишь на единственном примере [6] синтеза 4,6-диметил-3-аминопиридин-2(1Н)-она 5а.
С целью изучения возможностей такого подхода к синтезу замещенных 3-аминопиридин-2(1Н)-онов нами были получены хлорацета-миды ß-енаминокетонов 2a-c. Соединения 2a-c получали ацилирова-нием 1,3-енаминокетонов 1a-c хлорацетилхлоридом в присутствии пиридина с выходами 68-87 %. Нагревание соединений 2а-с с избытком пиридина в этаноле в течение 7-12 часов привело к пиридиние-вым солям 4a-c с выходами 84-93 % (табл. 1). Предложенные нами условия циклизации позволили повысить выход пиридиниевой соли 4а с 69 [6] до 84 %. Строение соединений подтверждено данными ИК-спектроскопии, элементного анализа, спектрами ЯМР (табл. 2).
Наиболее характерными сигналами в ИК-спектрах хлорацетамидов ß-енаминокенонов 2a-c являются полосы поглощения карбонильной группы при 1713-1694, полосы «амид I» и «амид II» при 1640-1627 и 1601-1589 соответственно. Необходимо отметить, что в ИК-спектрах соединений 2a-c, записанных растворе СНС1з, присутствуют слабо выраженные полосы, характерные для NH-группы (3250-3150 см-1), включенной в водородную связь. Сигналы протона NH в спектрах ЯМР ХН присутствуют в области 12,9-13,4 м. д., что также подтверждает
* Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект 11-03-00338-а).
© А.С. Фисюк, Д.С. Гончаров, 2011
Синтез 3-аминопиридин-2(1Н)-онов.
123
существование соединений 2а-с в цис- бонильных групп исчезают. В спектрах
конфигурации с внутримолекулярной во- ЯМР !Н присутствуют характерные сиг-
дородной связью. В ИК-спектрах пириди- налы протонов пиридиниевого ядра в об-
ниевых солей 4а-с полосы колебаний кар- ласти 8,1-9,2 м. д.
2 R К1
сю(о)СН2а
’ 1 Ру/СНСІз 3^
о
Ру
Я ЫН 1а-с
ЕЮН, А
Я ЫНС(0)СН2С1
2а-с
Я1
С1
Я ЫНС(0)СН2Ру+
Ру
3
ЫН2 Ы2Н4/Н20
Я № ^о Н
5а-с
Ру+сі-
Я N 'о Н
4а-с
а: Я1= СН3, Я2= Н, Я3= СН3; Ь: Я1= РЬ, Я2= Н, Я3= СН3; с: Я1= СН3, R2+R3= (СН2)4
Схема 1
Характеристики соединений 2-5
Таблица 1
Я
о
Я
Я
Я
Я
А
Соединение Формула Вычислено, % Найдено, % Т.пл, °С* Выход, %
С Н N
2а С7Н10СІІ\Ю2 - - - 67-68 68
2Ь С12Н12СІМ02 60,64 60,95 5,09 5,02 5,89 6,20 64-65 68
2с СюНі4СІМ02 55,69 55,37 6,54 6,33 6,49 6,17 масло 87
4а С12Н13СІ N20 - - - >290 84
4Ь С17Н15СІ N20 68,34 68,10 5,06 4,82 11,87 11,66 >290 90
4с С15Н17СІ N20 65,10 65,40 6,19 6,10 10,12 10,31 >290 93
5а С7Ню№0 - - - 202-203 66
5Ь Сі2Ні2\20 71,98 72,10 6,04 6,13 13,99 13,91 194-195 69
5с С10Нм№0 67,39 67,26 7,92 7,78 15,72 15,79 >260 (разл.) 57
Таблица 2
ИК и1Н ЯМР-спектры соединений 2-5
Соединение ИК-спектр, V, см-1 Химические сдвиги протонов 5, м.д. и КССВ р, МГц), СОСЬ*
NC=O С=0 NH
2а 1651, 1601 1706 3250- 3150 2,18 (3Н, б, СОСНз); 2,40 (3Н, с1, 4J = 0,9, = С-СНз); 4,10 (2Н, б, СНг); 5,46 (1Н, С 4J = 0,7, =СН); 12,97 (1Н, Ьг. б, 1\1Н)
2Ь 1627, 1598 1713 3250- 3150 2,54 (3Н, д, 4J = 0,9, =С-СНз); 4,16 (2Н, с, СН2); 6,18 (1Н, к, 4J = 0,9, =СН); 7,41-7,60 (3Н, м, С6Н5); 7,89-8,02 (2Н, м, С6Н5); 13,37 (1Н, уш.с, ИН)
2с 1640, 1589 1694 3250- 3150 1,60-1,73 (4Н, м, Н-4, Н-5); 2,25 (3Н, с, СН3); 2,39-2,47 (2Н, м, Н-3); 2,96-3,05 (2Н, м, Н-6); 4,06 (2Н, с, СН2); 13,35 (1Н, уш.с, ИН)
4а 1632 - 3250- 3150 2,01 (3Н,с, 4-СН3); 2,30 (3Н,с, 6-СН3); 6,27 (1Н,с, Н-5); 8,25-8,42 (2Н, м, Ру+); 8,82 (1Н, т, 3J = 7,7, Ру+); 9,10-9,18 (2Н, м, Ру+); 12,73 (1Н, уш.с, ИН)
4Ь 1643 - 3414, 3505 2,40 (3Н, с, СН3); 6,43 (1Н, с, Н-5); 7,11-7,25, 7,28-7,42 (5Н, два м, С6Н5); 8,10-8,25 (2Н, м, Ру+); 8,68 (1Н, т, ^ = 7,7, Ру+); 9,02-9,10 (2Н, м, Ру+); 13,03 (1Н, уш.с, ИН)
4с 1653 - 3403, 3471 1,66-1,79 (4Н, м, Н-6, Н-7); 1,90 (3Н, с, СН3); 2,40-2,47 (2Н, м, Н-8); 2,59-2,68 (2Н, м, Н-5); 8,30-8,39 (2Н, м, Ру+); 8,83 (1Н, т.т, 3J = 7,8, ^ = 1,3, Ру+); 9,04-9,13 (2Н, м, Ру+); 12,46 (1Н, уш.с, ИН)
5а 1639 - 3361, 3443 1,92 (3Н,с, 4-СН3); 2,03 (3Н,с, 6-СН3); 4,43 (2Н, с, ИН2); 5,69 (1Н,с, Н-5); 11,29 (1Н, уш.с, ИН)
5Ь 1634 - 3354, 3452 2,33 (3Н, с, СН3); 4,22 (2Н, с, ИН2); 5,98 (1Н, с, Н-5); 7,32-7,55 (5Н, м, С6Н5); 12,89 (1Н, уш.с, ИН)
5с 1644 - 3283, 3400 1,57-1,68 (4Н, м, Н-6, Н-7); 1,86 (3Н, с, СН3); 2,26-2,40 (4Н, м, Н-5, Н-8); 4,44 (2Н, с, ИН2); 11,02 (1Н, уш.с, ИН)
Примечание. Спектры соединений 4(а-с) и 5а записаны в ДМСО^б
124
А.С. Фисюк, Д.С. Гончаров
3-Аминопиридин-2(1Н)-оны 5a-c были получены с выходами 57-69 % нагреванием соединений 4a-c в водном растворе гидразингидрата. Присутствие аминогруппы подтверждается полосами поглощения при 3361-3283 и 3454-3400 см-1 в ИК-спектрах и сигналами NH2 протонов в спектрах ЯМР 1Н в области 4,2-4,4 м. д.
Таким образом, нами показано, что внутримолекулярная циклизация хлораце-тамидов ß-енаминокетонов в (2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)пиридиний хлориды и последующее их превращение в
3-аминопиридин-2(1Н)-оны не является частным методом синтеза алкилзамещен-ных производных и с успехом может быть использован для получения соединений, содержащих арильные или циклоалкильные заместители.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР Щ исследуемых соединений записаны на спектрометре Bruker DRX-400 (400,16 МГц). Химические сдвиги приведены по отношению к сигналу внутреннего стандарта ТМС. ИК-спектры зарегистрированы на спектрометре INFRALUM FT-801 в растворе CHCI3 (соединения 2a-c) и таблетке KBr. Контроль за ходом реакций и чистотой выделяемых соединений осуществлялся методом ТСХ на пластинках Sorbfil АФ-А-УФ.
Енаминокетоны 1а-с были получены по методике [7], нагреванием растворов 1,3-дикарбонильных соединений в бензоле с ацетатом аммония с насадкой Дина-Старка.
Характеристики полученных соединений представлены в табл. 1, 2.
N-( 1-метил-3-оксобут-1-ен-1-ил)хлор-ацетамид (2а), ^(1-метил-3-оксо-фенил-проп-1-ен-1-ил)хлорацетамид (2b), N-(2-ацетилциклогекс-1-ен-1-ил)хлорацета-мид (2c) (общая методика). К смеси ена-минокетона 1а-с (10,0 ммоль), 1,0 мл
(11,0 ммоль) безводного пиридина в 15 мл абсолютного хлороформа при перемешивании добавляют по каплям 0,84 мл (1,186 г, 10,5 ммоль) хлорангидрида моно-хлоруксусной кислоты. Смесь перемешивают 1 ч при охлаждении льдом и 1-5 ч при комнатной температуре. Затем разбавляют 10 мл хлороформа и промывают 10 %-ым раствором HCl (30 мл) и водой до нейтральной реакции промывных вод. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, хлороформ упаривают. Остаток очищают перекристаллизацией из
смеси растворителей: этилацетат-гексан в случае соединений 2 а или методом флеш-хроматографии (AI2O3, элюент: дихлорме-тан-гексан).
Синтез (2-оксо-1,2-дигидро-3-пири-динил)пиридиний хлоридов 4а-с (общая методика). К раствору 10,0 ммоль хлорацетамида 2а-с в 20 мл абсолютного этанола прибавляют 2,4 мл (30,0 ммоль) пиридина. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7-12 ч. Растворитель упаривают, остаток растирают с безводным ацетоном, отфильтровывают и промывают несколько раз на фильтре ацетоном.
Синтез 3-аминопиридин-2(1Н)-онов 5а-с (общая методика). В 4,9 мл (50,0 ммоль) 50 %-го гидразингидрата
растворяют 10 ммоль пиридиниевой соли 4a-c. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают и разбавляют водой (5,0 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристал-лизовывают из смеси растворителей: этанол-вода.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Hwang Deng R. Pyridones as Potential Antitumor Agents II: 4-Pyridones and Bioisosteres of
3-Acetoxy-2-pyridone / Deng R. Hwang, George R. Proctor, John S. Driscoll // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1980. № 9. P. 1074-1076.
[2] Dolle V., et al Synthesis and Antiviral Activity of
4-Benzyl Pyridinone Derivatives as Potent and Selective Non-Nucleoside Human Immunodeficiency Virus Type 1 Reverse Transcriptase Inhibitors // Journal of Medicinal Chemistry. 2000. № 21. P. 3949-3962.
[3] Ward, A. Amrinone A Preliminary Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Use / A. Ward, R. N. Brogden, R. C. Heel, T. M. Speight, G. S. Avery // Drugs. 1983. 26(6). P. 468-502.
[4] Walfred Saari S. et al. Synthesis and evaluation of 2-pyridinone derivatives as HIV-1-specific reverse transcriptase inhibitors // J. Med. Chem. 1992. № 21. P. 3792-3802.
[5] Esteve Marta E., Gaozza Carlos H. Synthesis of Pyridinium Heterocyclic Ylides. Degradation of the Pyridinium Group // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1981. № 5. P. 1061-1063.
[6] Gewald K., Rehwald M., Miiller H., Bellmann P. Synthesis of New Substituted 1-(3-Pyridyl)pyridinium Salts and 3,4-Diamino-2(1 H)-pyridinones // Leibigs Annalen. 1995. № 5. P. 787-791.
[7] Baraldi P. G., Simoni D., Manfredini S. An Improved Preparation of Enaminones from 1,3-Diketones and Ammonium Acetate or Amine Acetate // Synthesis. 1983. № 11. P. 902-903.
