CC BY
6СИНТЕЗ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ 1Н-1,2,3-ТРИАЗОЛЗАМЕЩЕННЫХ
АНАЛОГОВ ТЕТРОЗ
Е.В. Крюкова, Ю.В. Мороженко.
Работа продолжает поиск простых путей модификации й,1-углеводов. В данном сообщении представлен метод построения триазольных фрагментов предшественников поли-замещенных углеводов на основе простейших галогенсодержащих ацеталей.
Широко известны своей биологической активностью производные азотсодержащих гетероциклических соединений, имеющих в своем составе самые разнообразные функциональные и нефункциональные заместители. Это относится, в том числе к триазолам и тетразолам. Интерес к данному виду соединений в настоящее время значительно возрос. Так, например, изомеры С-нуклеозида
(1) проявляют ярко выраженное противоопухолевое действие [1], флуконазол (II) обладает противогрибковым эффектом
[2], а (8)-(+)-5-(4\5'-изопропилиденди-гидроксипентил)-урацил (III) замещает тими-дин в ДНК бактериофага 8P-15 [3]:
HN
HO-, ^=N
„О-
О
о г
NH2 Vn-
-N О
Триазольные аналоги гистамина обнаруживают антигистаминную и антиацетилхо-линовую активность. Виц-триазольный фрагмент является антагонистом имидазольного кольца в триазольных аналогах аденина и гуанина [4]. Аминотриазолкарбоновые кислоты обладают сосудорасширяющим действием, а бромиды производных 1-додецил-3-бензилтриазолия обладает таким же мутагенным действием на СЫату<атопоэ еида-те1оэ как и рентгеновские лучи [5].
В последние годы значительно возрос интерес к производным углеводов с триа-зольными и тетразольными фрагментами, получаемых из ряда природных соединений [6-8]. В тоже время, методы полного синтеза сахаров, как уже сообщалось, могут предоставить синтетикам значительно большие возможности для получения их модифицированных аналогов [9-11].
Простым и удобным способом получения подобных соединений является конденсация ацеталей с виниловыми эфирами в присутствии кислот Льюиса. Этот метод был опробован нами в синтезе аналогов тетроз. Например, так были получены диастерео-
мерные ацетали, представленные на схеме (1):
„OR "OR
OR
OR OR
для R = C2H5, Y = Br или Cl : X = H , Br, I, OR NO(=NOH), N
(1)
Конденсация, как правило, проходит с выходом от 70% до 90%. Метод универсален также для синтеза производных 6, Ь-пентоз и гексоз. Так, для получения й, Ь-гексоз достаточно использовать реакцию конденсации ацеталей кротонового альдегида с р-замещенными виниловыми эфирами [12]. Проведенные исследования стереохимии данной реакции позволяют надеяться на получение положительных результатов стерео-направленного полного синтеза диастерео-мерных сахаров.
При анализе реакции конденсации (схема 1) мы предположили, что применение ацетальных производных 1,2,3-триазола при взаимодействии с виниловыми эфирами позволит получать ацетали модифицированных й,Ь-тетроз в одну стадию. Для изучения этой возможности нами был проведен синтез [1 -(2,2-диэтоксиэтил)-1Н-1,2,3-триазолил] метанола по схеме:
„oc2hs
-оед + NaN3
ДМФА -NaBr
-OC2H5 ■~OC2H5
V +
лТ
N* ,N
N
V OH
УППа, VII6
(2)
Диэтилацеталь азидоуксусного альдегида (V) получали нуклеофильным замещением брома на азидогруппу кипячением бромаце-таля с азидом натрия в диметилформамиде. Реакция протекает с выходом более 95%. Далее азидоацеталь (V) вводили в реакцию диполярного 1,3-циклоприсоединения с про-паргиловым спиртом (VI) в растворе толуола.
kt
+
X
Y
X
S
O
III
Br
N=N=N
IV
OCH
2 5
2
OC2H5
VI
СИНТЕЗ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ 1Н-1,2,3-ТРИАЗОЛЗАМЕЩЕННЫХ АНАЛОГОВ ТЕТРОЗ
Реакционную смесь кипятили в течение 8 часов, после удаления растворителя получили аддукт с выходом около 90%. Анализ соединения проводили методами тонкослойной хроматографии, ИК-спектроскопии и ГЖХ. На ГЖ- хроматограмме присутствовали два пика с соотношением площадей 66 : 34 со временами удерживания в минутах 46 и 58 соответственно, которые были отнесены нами к паре изомеров (VII). Анализ продукта методом ТСХ (Silufol UV 254) показал наличие двух пятен с Rf1 0,30 и Rf2 0,42 в элюенте - диэтиловый эфир : пиридин в соотношении 10 : 1. Продукты, которые были разделены методом колоночной хроматографии на сили-кагеле, имели идентичные ИК - спектры и элементный анализ. Аддукт с Rf1 0,30 после анализа на ГЖХ имел время удерживания 46 минут.
С целью отнесения изомеров 1,4 - и 1,5 -циклоприсоединения была проведена реакция 1,3-циклоприсоединения азидоацеталя
(V) с пропаргиловым спиртом (VI) в присутствии солей Си(1) в качестве катализатора в мягких условиях. Известно, что применение медьсодержащих катализаторов однозначно приводит к региоселективному образованию 1,4-изомера [13-15]. Действительно, после проведения реакции ацеталя (V) с алкинолом
(VI) в присутствии СиС1 в этаноле был получен индивидуальный изомер с Rf 0,30. Этот факт позволил нам отнести это соединение к 1,4-изомеру ^Иа). Время удерживания 1,4-изомера по ГЖХ меньше времени удерживания 1,5-изомера.
Для изучения синтетических возможностей 1,3-диполярного циклоприсоединения с целью получения исходных ацеталей для синтеза модифицированных сахаров нами была проведена реакция азидоацеталя (V) с пропаргилхлоридом (VIII) и пропаргиловым эфиром бензойной кислоты (X) в присутствии СиС1 в этаноле:
Cl-
V +
„Cl CuCl
N* ,N
VIII
/О Ph CuCl
v + =—' Y -1
O
рЛО-
(3)
N4 .N
(4)
В результате были получены индивидуальные изомеры 1,4-циклоприсоединения, характерные для региоселективных реакций, катализируемых медью: 4-(хлорметил)-1-(2,2-
диэтоксиэтил)-1Н-1,2,3-триазол (IX) и [1-(2,2-диэтоксиэтил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил] метил-бензоат (XI). Полученные с высокими выходами продукты анализировали методами тонкослойной хроматографии, ИК-
спектроскопии и ГЖХ. Хроматографические методы показали индивидуальность полученных изомеров.
Синтезированные производные ацеталя уксусного альдегида, содержащие триазоль-ные фрагменты, представляют собой стабильные соединения с широким спектром синтетических возможностей. В дальнейшем планируется исследовать конденсацию полученных аддуктов с замещенными виниловыми эфирами.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Газо-жидкостную хроматографию веществ проводили на приборе ЛХМ-8МД с ка-тарометром. Использовали колонки 3000*4 мм с 12,5 % ПЭГА и 1000*4 мм с 20 % Apiezon-L на Chromaton H, скорость газа-носителя (водород) - 30 мл/мин.
Элементный анализ осуществляли на ^NS-анализаторе Termo Finnigan EA 1112.
Диэтилацеталь бромацетальдеги-да (IV) получали по методике [16]. Физические константы полученного продукта соответствуют литературным данным [17].
Диэтилацеталь азидоацетальдеги-да (V) В одногорлую круглодонную колбу помещают 4 г азида натрия, 50 мл диметил-формамида и 10,95 г диэтилацеталя бром-ацетальдегида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение трех часов, контролируя наличие исходного ацеталя методом ГЖХ. По окончании реакции смесь охлаждают, разбавляют водой до полного растворения неорганических солей и экстрагируют гексаном (3 * 20 мл). Гексановые вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сернокислым магнием, растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с Ткип = 67 - 68 °С /12 мм рт. ст.; nD2 =1,4231. Выход диэтилацеталя азидоацетальдегида 8,56 г (96,8%). Продукт анализировали методами ТСХ, ГЖХ и ИК-спектроскопии. ТСХ - Rf 0,52 (этилаце-тат : гексан в соотношении 1 : 8); ГЖХ - 18,6 мин: AP - L (20%), 300 мм, 23 мл/мин (Н2); ИК спектр (КВг), v, см-1: 2980 (СНз); 2933 (СН2); 2884 (СН ацетальный); 2103 (N3); 1127-1068 (С-О-С-О-С ацеталей). Данные ИК-спектра не противоречат предполагаемой структуре полученного соединения.
оаы,
OC2H5
IX
UuH
2 5
о^н,
О
X
XI
КРЮКОВА Е.В., МОРОЖЕНКО Ю.В.
Получение 1,4-замещенных 1,2,3-триазолов проводили по общей методике:
В плоскодонную одногорлую колбу помещают 0,0025 моль диэтилацеталя азидо-ацетальдегида (V), 8 мл этанола, 0,02 г CuCl (5% мольных) и 0,0025 моль алкина. Смесь перемешивают на магнитной мешалке при температуре масляной бани 75 °С в течение двух часов. Контроль реакции ведут методом ТСХ. По окончании реакции растворитель упаривают на роторном испарителе, остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле.
[1-(2,2-диэтоксиэтил)- 1Н-1,2,3-три-азол-4-ил] метанол (Vila) Желтое масло с Rf 0,30 (Silufol UV 254), элюент - диэтиловый эфир : пиридин в соотношении 10 : 1; выход продукта после очистки 83,6%. ИК спектр (КВг), v, см-1: 3342 (ОН); 3150 (СН в триа-зольном цикле); 2977 (СН3); 2930 (СН2); 2887 (СН ацетальный); 1658 (С=С); 1117-1065 (С-О-С-О-С ацеталей); 930, 833 (СН гетероаро-матического кольца). Данные ИК-спектроскопии не противоречат предполагаемой структуре полученного соединения. Найдено, %: С 50,05; Н 8,02; N 19,14. Вычислено, %: С 50,22; Н 7,96; N 19,52.
4-(хлорметил)-1-(2,2-диэтоксиэтил)-1Н-1,2,3-триазол (IX) Желтое масло с Rf 0,49 (Silufol UV 254) в элюенте - этилацетат : гексан в соотношении 1 : 1; выход продукта после очистки 72,5%. ИК спектр (КВг), v, см-1: 3138 (СН в триазольном цикле); 2977 (СН3); 2933 (СН2); 2897 (СН ацетальный); 1653 (С=С); 1127-1066 (С-О-С-О-С ацеталей); 976, 934 (СН гетероароматического кольца); 783 (С-d). Данные ИК-спектроскопии не противоречат предполагаемой структуре полученного соединения. Найдено, %: С 46,65; Н 7,01; N 17,62. Вычислено, %: С 46,26; Н 6,90; N 17,98.
[1-(2,2-диэтоксиэтил)- 1Н-1,2,3-три-азол-4-ил] метилбензоат (XI) Желтое масло с Rf 0,40 (Silufol UV 254) в элюенте - этил-ацетат : гексан в соотношении 1 : 2; выход продукта после очистки 78,4%. ИК спектр (КВг), v, см-1: 3150 (СН в триазольном цикле); 2976 (СН3); 2931 (СН2); 2894 (СН ацетальный); 1721 (С=О в бензоатах); 1601 (С=С); 1272 (С-С(О)-О эфиров карбоновых кислот); 1110-1070 (С-О-С-О-С ацеталей); 939, 830 (СН гетероароматического кольца); 786,712 (С^С бензольного кольца). Данные ИК-спектроскопии не противоречат предпола-
гаемой структуре полученного соединения. Найдено, %: С 59,83; Н 6,86; N 13,04. Вычислено, %: С 60,18; Н 6,63; N 13,16.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Rawle I. Hollingsworth , Guijun Wang. // TChem. Rev.- 2000. - № 100. - Р.Р. 42674282.
2. Fromtling, R.A. // Clin. Microbiol. Rev. -1988.- № 1. - Р. 187.
3. Hollingsworth and Wang // Chem. Rew.-2000.- V. 100.- № 12.- Р.Р. 4277 - 4278.
4. Sheehan, Robinson. // J. Am. Chem. Soc. -1951.- № 73.- Р. 1207.
5. Jerchel, Fiod. // C.A. - 1948.- № 42.- Р. 5059.
6. Ronaldo N. de Oliveira, Denis Sinou, Rajen-dra M. Srivastava. // Sinthesis.-2006.-№ 3.-Р.Р. 467 - 470.
7. Juile Broggi, Silvia Diez-Gonzalez, Jeffrey L. Petersen, Sabine Berteina-Raboin, Steven P. Nolan, Luigi A. Agrofoglio, // Sinthesis.-2008.-№ 1.- Р.Р. 141 - 148.
8. Xiao-xia Ye, Jin Zhang, An-jiang Zhang and Li-xue Zhang. // J. Heterocyclic Chem.-2008.- V. 45.- Р.Р. 987 - 991.
9. Мороженко Ю.В., Солодухин А.А. // Лекарственные средства и пищевые добавки на основе растительного сырья. Материалы Всероссийской научно-технической конференции 13-14 сентября 2001 года. -Бийск.-2001. - 110 с.
10. Мороженко Ю.В., Савеченков А.В. // Пол-зуновский вестник.- 2006.- № 2-1.- С.С. 145-148.
11. Мороженко Ю.В., Крюкова Е.В. // Ползу-новский вестник.- 2008.- № 1-2.- С.С. 7577.
12. Райфельд Ю.Е., Мороженко Ю.В., Аршава Б.М., Слоним И.Я., Макин С.М. // ЖОрХ.-1984.- т.20.- вып.2.- С.С. 261-267.
13. Avat Arman Taherpour and Khojasteh Khe-radmand. // J. Heterocyclic Chem.- 2009.- V. 46.- Р.Р. 131 - 133.
14. Tao Miao, Lei Wang. // Sinthesis.-2008.-№ 3.- Р.Р. 363 - 368.
15. Elodie-Denise Chenot, Juan Carlos Rodriguez-Dominguez, Paul Hannewald, Alain Comel, Gilbert Kirsch. // J. Heterocyclic Chem.- 2008.- V. 45.- Р.Р. 1429 - 1435.
16. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии / Вейганд-Хильгетаг - М: Химия, 1968. - 944 С.
17. Кузнецов М. А., Потехин Л. А. Свойства органических соединений: Справочник. -П.: Химия, 1964.
