CC BY
61
3. Красовский, И.А. Синтез, свойства и превращения производных 6,8-диметилтиазоло[3,2-^ксантина: дис. ... канд. хим. наук. -Запорожье, 1985. - 139 с.
4. Синтез и диуретическая активность ^замещенных конденсированных производных 3-метилксантина с эндоциклическим атомом серы / Н. И. Романенко [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1996. - № 3. - С. 49-51.
УДК 615.012.1:547.857.4. © Коллектив авторов, 2016
Е.Э. Клен, И.Л. Никитина, О.А. Иванова, Н.Н. Макарова, Ф.А. Халиуллин, Е.К. Алехин СИНТЕЗ И НЕЙРОТРОПНАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ 2-[3-БРОМ-1-(ТИЕТАН-3-ИЛ)-1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-СУЛЬФАНИЛ] УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа
С целью синтеза новых высокоэффективных лекарственных препаратов для лечения депрессивных расстройств целесообразно комбинировать в одной молекуле структурные фрагменты известных лекарственных средств и соединений, проявляющих антидепрессивную активность. Многообещающими с этой точки зрения являются производные 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты, которые содержат фрагменты 1,2,4-триазола (trazodone), ге-терилкарбоновых кислот (isocarboxazide) и тиетана, проявляющие антидепрессивную активность.
Нами синтезированы соли, эфиры, амид и гидразид 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты. Реакциями гидразида 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты (1Уб) с ароматическими карбонильными соединениями получены арилметилиденгидразиды Уа-и. Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК- и ЯМР 1Н-спектроскопий. Изученные соединения (I, 11б, 11д, 11е, 11ж, Ни, Шб, Шв) при однократном внутрибрюшинном введении в дозах 2 и 20 мг/кг не проявляли антидепрессивной активности в тестах подвешивания за хвост и принудительного плавания; а соединения 11б (20 мг/кг), 11д (20 мг/кг), 111в (2 и 20 мг/кг) оказывали седатив-ный эффект. Все синтезированные соединения удовлетворяют «правилу пяти» Липинского.
Ключевые слова: тиетан, 1,2,4-триазол, тиогликолевая кислота, гидразиды, арилметилиденгидразиды, антидепрессивная активность, «правило пяти» Липинского, тест подвешивания за хвост, тест принудительного плавания.
E.E. Klen, I.L. Nikitina, O.A. Ivanova, N.N. Makarova, FA. Khaliullin, E.K. Alekhin SYNTHESIS AND NEUROTROPIC ACTIVITY OF 2-[3-BROMO-1-(THIETAN-3-YL)-1,2,4-TRIAZOLYL-5-SULFANYL]ACETIC ACID DERIVATIVES
In order to synthesize new highly effective medications for the treatment of depressive disorders it is advisable to combine structural parts of known medications and compounds possessing antidepressant activity in one molecule. From this point of view 2-[3-bromo-1-(thietan-3-yl)-1,2,4-triazolyl-5-sulfanyl]acetic acid derivatives seem to be promising as they contain fragments of 1,2,4-triazole (trazodone), heterylcarbonic acids (isocarboxazide) and thietane, showing antidepressant activity.
The salts, esters, amide and hydrazide of 2-[3-bromo-1-(thietan-3-yl)-1,2,4-triazolyl-5-sulfanyl]acetic acid have been synthesized. Reactions 2-[3-bromo-1-(thietan-3-yl)-1,2,4-triazolyl-5-sulfanyl]acetic acid hydrazide (IVb) with aromatic carbonyl compounds were used to obtain arylmethylenehydrazides Va-i. The structure of the synthesized compounds was confirmed by IR, 1H NMR spectroscopy. The studied compounds (I, IIb, IId, IIe, IIzh, IIi, IIIb, IIIv) did not reveal any antidepressant effect (2 and 20 mg/kg/per day bw, intraperitoneal injection) in the tail suspension test and forced swimming test. Compounds IIb (20 mg/kg/ per day bw), IId (20 mg/kg/per day bw), IIIv (2 и 20 mg/kg/per day bw) had a sedative effect. All synthesized compounds are in agreement with the 'rule-of-five' claims by Lipinski.
Key words: thietane, 1,2,4-triazole, thioglycolic acid, hydrazide, arylmethylenehydrazide, antidepressant effect, Lipinski's rule-of-five, tail suspension test, forced swimming test.
Проблема фармакотерапии депрессии остается актуальной несмотря на значительный арсенал антидепрессантов. С целью синтеза новых высокоэффективных лекарственных кандидатов для лечения депрессивных расстройств целесообразно комбинировать в одной молекуле структурные фрагменты известных лекарственных средств и соединений, проявляющих антидепрессивную активность,. Многообещающими с этой точки зрения являются производные 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)- 1,2,4-триазолил-5 -сульфанил]уксусной кислоты, которые содержат фрагменты 1,2,4-триазола (trazodone) [1], гетерилкарбоновых кислот (isocarboxazide) [1] и тиетана [2,3], проявляющих антидепрессивную активность (рис. 1).
R= 1,2,4-триазолил,алкокси Тиетаны
Рис. 1. Структура соединений, обладающих антидепрессивной активностью
Цель исследования - синтез новых производных 2-[3 -бром-1 -(тиетан-3 -ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты и проведение в их ряду скрининга для выявления веществ с антидепрессивной активностью.
Материал и методы
Экспериментальная химическая часть. ИК-спектры сняты на спектрометре Инфра-люм ФТ-02 в таблетках KBr. Температура плавления измерена на приборе SMP11. Результаты элементного анализа на С, Н, N удовлетворяют вычисленным значениям. Индивидуальность синтезированных соединений определяли методом ТСХ. Синтез 2-[3-бром-1 -(тиетан-3 -ил)-1,2,4-триазолил-5 -сульфанил] уксусной кислоты (I) и солей Иа-к описан в [4], эфиров Ша-в - в [5].
Амид 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты (1Уа). К 0,68 г (2 ммоль) эфира III6 добавляют 8 мл раствора аммиака, перемешивают и выдерживают 9 суток при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат.
Гидразид 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты (1Уб). К 2,54 г (1 ммоль) эфира Шб, растворенного в 20 мл этанола добавляют 0,72 г (3 ммоль) 55% раствора гидразингидрата, кипятят 15 мин и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат.
Общая методика синтеза арилмети-лиденгидразидов 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты (Уа-ж). К 0,97 г (3 ммоль) гидразида 1Уб, растворенного в 30 мл этанола добавляют 3,3 ммоль карбонильного соединения, кипятят 23 ч и охлаждают. В случае соединений Уз,и добавляют 1-2 капли концентрированной хлористоводородной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат.
Экспериментальная фармакологическая часть. Эксперименты выполнены на половозрелых неинбредных мышах-самцах массой 18-22 г, полученных из ГУП «Иммунопрепа-рат» (г. Уфа). Животных содержали в условиях вивария при комнатной температуре и свободном доступе к воде и пище. Для изучения биологической активности в скрининговых тестах соединения (I, Иб, Ид, 11е, 11ж, Пи, Шб, Шв) суспендировали ex tempore с твином-80 на изотоническом растворе NaCl и вводили в дозах 2 или 20 мг/кг внутрибрюшинно однократно за 30 мин до проведения тестов. Контрольная группа мышей получала эквиобъем-ные количества изотонического раствора NaCl с твином-80.
Антидепрессивную активность соединений оценивали в тестах «принудительного плавания» по Porsolt в модификации Щетинина В.Е. (Forced Swim Test - FST) [6,7] и «подвешивания за хвост» (Tail suspension test -TST) [8]. С помощью FST оценивали поведение мышей, выделяя 5 видов поведения (паттернов): иммобилизацию (ИМ FST), пассивное, активное плавание и количество выскакиваний. Для ритмологической характеристики процесса плавания рассчитывали число периодов пассивного и активного плаваний разной длительности, группируя их по 4 основным диапазонам: до 6 с, от 6 до 18 с, от 18 до 36 с, более 36 с. На основании этих показателей рассчитывали индекс депрессивности (ИД FST), представляющий собой соотношение числа коротких периодов иммобилизации (менее 6 с) к количеству периодов активного плавания. Поведение мышей записывали с помощью цифровой фотокамеры Canon Power Shot A530 в режиме видеосъемки в течение 6 мин, на протяжении последних 4-х минут теста с помощью программы «BrainTest» [9] регистрировали вышеперечисленные паттерны. При проведении TST поведение животных оценивали в течение 6 мин, подсчитывая общую продолжительность периодов полной иммобилизации.
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Statistica 7/0 (StatSoft, USA). Для описания полученных данных использовали медиану и межквартильный интервал. Для попарного сравнения групп применяли непараметрический статистический критерий Манна-Уитни.
Результаты и обсуждение
В предыдущих работах [4,5] нами показаны синтезы солей 11а-к и эфиров 2-[3-бром-1 -(тиетан-3 -ил)-1,2,4-триазолил-5 -сульфанил]уксусной кислоты 111а-в (рис. 1).
Реакцией этилового эфира III6 с раствором аммиака при комнатной температуре синтезирован амид 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-суль-фанил]уксусной кислоты (ГУа) (рис. 2).
Синтез гидразида ГУб проводили при нагревании эфира Шб в среде этанола с 3-кратным мольным избытком гидразингидрата (рис. 1). Согласно данным ЯМР 1Н-спектроскопии гидразид ГУб существует в виде двух Z- и E-изомеров: в спектре наблюдается удвоенный набор сигналов протонов: СН2СО-группы (3,83 (Z) и 4,27 (Е) м.д.) фрагмента тиогликолевой кислоты, CONH-группы (8,73 (Е) и 9,29 (Z) м.д. ) и протонов NH2- группы ( 4,30 (Z) и 4,55 (Е) м.д.). Преобладающим явля-
ется 2-изомер, содержание которого, вычисленное по интегральным интенсивностям син-глетов протона группы СН2СО, приблизитель-
но составляет 90%. При замене растворителя ДМСО-<16 на СБС13 гидразид 1Уб существует в растворе в одной 2-изомерной форме.
Бг
основание
SCH2COOH ROH, H2SO4
N-N-< ,S
Бг
N Па-к
SCH2COO- Б+
N-N-< S
nh2r;
Бг N SCH2COOR
Ша-в
Бг N SCH2C^ IVa,6
NHR'
Va-и
Б+
= K+ (IIa), Na+(IK), H3N+C(CH2OH)3 (iib), H3N+CH2C6H5 (IIr), H3N+CH2CH2OH (Пд), H3N+C6HU (IIe), H3N+(C2H5)2 (Пж), пиперазиний (пз), морфолиний (ни), H^(CH2CH2OH)2 (iik), R = CH3 (2.123), C2H5 (2.124), i-C3H7 (2.125), R/ = H(IVа), NH2 (IV6), R"= H (Уа-г), CH3 (Vг-и),
Ar = C6H4-2-OH (Vа), C6H3-2-OH, 5-Бг (V6), C6H3-4-OH, 3-OCH3 (vb),
C6H4-4-N(CH3)2 (Vr), C6H4-4-Бг (Vд), C6H4-4-NO2 (Ve), C6H4-4-NH2 (¥ж) C6H4-4-OH(V3), C6H3-2-OH, 5-OH (Vи), Рис. 2. Схема синтеза производных 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты
Реакциями гидразида IV6 с 1,1-кратным мольным избытком замещенных бензальдеги-дов и ацетофенонов в этаноле при нагревании получают арилметилиденгидразиды Vа-и (рис. 2), которые могут существовать в виде геометрических Z - и E-изомеров относительно двойной связи C=N и Z- и E-изомеров за счет поворотной изомерии относительно связи C-N.
В ЯМР 'Н-спектрах арилметилиденгид-разидов Vг,и наблюдается удвоение сигналов протонов СН2СО-, N=CH-, NH-групп. По-видимому, появление изомеров, как и в работе
[10], обусловлено заторможенным вращением вокруг C-N-связи. Содержание изомеров, вычисленное по интегральным интенсивностям синглетов протонов группы СН2СО, приближенно равно 60% (Е): 40% (Z) для соединения Vг и 10% (Е): 90% (Z) для соединения Va
Состав и строение синтезированных соединений подтверждено спектральными данными (см. таблицу).
Фармакокинетические характеристики синтезированных соединений оценены с использованием «правила пяти» Липинского (условия подобия лекарству - «dmg-likeness»)
[11]. Для нахождения числа доноров и акцепторов водородной связи, расчета logP (липо-
фильности) и «drug-likeness» использована программа «Osiris DataWan-юг» [12]. Установлено, что молекулярная масса синтезированных соединений не превышает 500, logP находится в интервале от -0,25 до 3,62, число акцепторов водорода составляет от 5 до 9, а число доноров водорода от 0 до 3, что удовлетворяет «правилу пяти» Липинского. Показатель <<dmg likeness» соединений I, ^а, Vа-д,ж-и имеет положительные значения, что свидетельствует о сходстве их химической структуры с лекарственными препаратами. Отрицательные значения <<dmg likeness» остальных соединений свидетельствуют об отсутствии лекарственных препаратов сходных с ними по структуре.
Нами исследована антидепрессивная активность соединений I, 11б, Пд, 11е, 11ж, Пи, Шб, iiib. Результаты влияния этих соединений на поведение животных в тестах «подвешивание за хвост» (TST) и «принудительное плавание» (FST) продемонстрированы на рис. 3.
Выявлено, что большинство изученных соединений (Пб, 11д, Пе, Пж, Пи, Шб) увеличивало продолжительность ИМ TST на уровне тенденции, а соединение 11д в дозе 20 мг/кг достоверно повышало этот показатель на 71% (р=0,015) по сравнению с контрольной группой.
N
N
S
N
N
S
Таблица
Характеристики синтезированных соединений_
Соединение Температура плавления, °С Выход,% Данные спектров Фармакокинетические характеристики
logP nON nOHNH Drug-likeness
I 103-104 51 ЯМР 'Н-спектр (CDCI3), 8, м.д. (J, Гц): 3,34-3,50 (2Н, м) и 3,78-3,88 (2Н, м, CH2SCH2), 4,02 (2Н, с, СН2СО), 5,635,78 (1Н, м, NCH). 0,9082 5 1 0,9945
Ша 90-92 81 ИК-спектр, Vmax, см-1: 1439, 1617 (C=N), 1752 (С=О). 1,3361 5 0 -1,2787
Шб 56-59 80 ЯМР *Н-спектр (CDaз), 8, м.д. (J, Гц): 1,26 (3Н, т, J 7,10 Гц, СН3), 3,25-3,40 (2Н, м) и 3,93-4,05 (2Н, м, CH2SCH2), 4,00 (2Н, с, СН2СО), 4,20 (2Н, кв, J 7,10 Гц, СН2), 5,505,68 (1Н, м, NCH). 1,7424 5 0 -2,8679
Шв 51-54 93 ИК-спектр, Vmax, см-1: 1444 (C=N), 1729 (С=О). 2,1017 5 0 -1,6842
1Уа 213-216 66 ИК-спектр, Vmax, см-1: 1275, 1445 и 1620 (C=N, C=C) 1678, 1687 (С=О), 3211, 3368 (NH). 0,5104 5 1 1,5605
1Уб 121-122 84 ИК-спектр, Vmax, см"1; 1273, 1439, 1539 (C=N, C=C) 1678, 1687 (С=О), 3186, 3277 (NH). Спектр ЯМР (CDCI3), 5, м.д. (J, Гц): 3,27-3,37 (2Н, м) и 4,00-4,10 (2Н, м, CH2SCH2), 3,81 (2Н, с, СН2СО), 3,93 (2Н, уш.с, NH2), 5,38-5,54 (1Н, м, NCH), 8,15 (1Н, с, NH). Спектр ЯМР (ДМCО"d6), 5, м.д. (J, Гц): 3,30-3,45 (2Н, м) и 3,78-3,90 (2Н, м, CH2SCH2), 3,83 (Z) и 4,27 (Е) (2Н, с, СН2СО), 4,30 (Z) и 4,55 (Е) (2Н, уш.с, NH2), 5,60-5,80 (1Н, м, NCH), 8,73 (Е) и 9,29 (Z) (1Н, с, NH). -0,2537 6 2 -4,2074
Уа 221-223 92 ИК-спектр, Vmax, см-1; 1274, 1436, 1618 (C=N, C=C) 1670 (С=О), 3079, 3186 (NH, ОН). 2,6194 7 2 4,1411
Уб 240-242 95 ИК-спектр, Vmax, см-1; 1268, 1405, 1606 (C=N, C=C) 1675 (С=О), 3087, 3189 (NH, ОН). 3,3446 7 2 4,1411
Ув 202-205 92 ИК-спектр, Vmax, см-1; 1276, 1467, 1531, 1602 (C=N, C=C) 1664 (С=О), 3165, 3033, 3043 (NH). 2,5494 8 2 4,0891
Уг 176-178 92 ИК-спектр, Vmax, см-1; 1363, 1444, 1533, 1603 (C=N, C=C) 1670 (С=О), 3066, 3169 (NH, ОН). Спектр ЯМР *Н (ДМCО"d6), 5, м.д. (J, Гц): 2,96 c (6H, N(CH3)2), 3,30-3,45 (2Н, м) и 3,75-3,90 (2Н, м, CH2SCH2), 4,01 (Z) и 4,40 (Е) (2Н, с, СН2СО), 5,66-5,82 (1Н, м, NCH), 6,72 д (2H, 3J 8,61 Гц, 3/,5/-HaPом), 7,40-7,54 м (2Н, 2/,6/-Hаром), 7,87 (Е) и 8,01 (Z) (c, 1Н, №СН), 11,39 (Е) и 11,41 (Z) (1Н, с, NH). 2,8615 7 1 4,8092
Уд 206-209 82 ИК-спектр, Vmax, см-1; 1276, 1352, 1438, 1605 (C=N, C=C) 1682 (С=О), 3063, 3181 (NH). 3,6282 6 1 3,1795
Уе 223-225 93 ИК-спектр, Vmax, см-1; 1344, 1516 (NO2), 1273, 1443 (C=N, C=C) 1686 (С=О), 3073, 3176 (NH). 1,9814 9 1 -1,9052
Уж 186-188 75 ИК-спектр, Vmax, см-1; 1276, 1435, 1516, 1610 (C=N, C=C) 1666 (С=О), 3057, 3181, 3363, 3454 (NH). 2,2257 7 2 3,1498
Уз 185-186 90 ИК-спектр, Vmax, см-1; 1282, 1438, 1511, 1597, 1615 (C=N, C=C) 1668 (С=О), 3298, 3340 (NH, ОН). 2,5573 7 2 3,1741
Уи 222-224 79 ИК-спектр, Vmax, см-1; 1541 (C=N, C=C) 1681 (С=О), 3327, 3444 (NH, ОН). Спектр ЯМР *Н (ДМCО-d6), 5, м.д. (J, Гц): 2,25 (Е) и 2,31 (Z) (c, 3H, N=C-CH3), 3,29-3,46 (2Н, м) и 3,78-3,90 (2Н, м, CH2SCH2), 4,19 (Z) и 4,41 (Е) (2Н, с, СН2СО), 5,66-5,82 (1Н, м, NCH), 6,65-6,80 м (2Н, 3/,4/-Haрaм), 6,94 c (1H, 6/-Haрaм), 8,93 c (1H, OH), 12,20 c (1H, OH), 10,18 (Е) и 11,23 (Z) (1Н, с, NH). 2,2116 8 3 3,1741
Примечание. nON - число акцепторов водорода. nOHNH - число доноров водорода. зоо
250
а; 150
v^ vi4 Z1 V^ ^ j.^ wi4 v^ ^ ^ v^ ^ v^ vi4 д^
/ / ^v у </ j* / у / > / /у / </ v
■ ИМ ТЭТ ■ ИМ Рвт ид
Рис. 3. Влияние некоторых производных 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты на поведение мышей в тестах «подвешивание за хвост» (Т8Т) и «принудительное плавание» (Б8Т)
Примечание. * Различия статистически значимы (р<0,05) по сравнению с контрольной группой по критерию Манна - Уитни. ИМ Т8Т - длительность иммобилизации в тесте «подвешивание за хвост» (в процентах по отношению к контролю). ИМ Б8Т - длительность иммобилизации в тесте «принудительное плавание» (в процентах по отношению к контролю). ИД - индекс депрессивности, представляющий собой соотношение числа коротких периодов иммобилизации (менее 6 с) к числу периодов активного плавания (в процентах по отношению к контролю).
Соединения I и Шв, напротив, проявляли способность уменьшать ИМ TST, однако разница в показателях была статистически не значима. В тесте FST все исследуемые вещества также увеличивали ИМ. Статистически значимый эффект наблюдался при введении 11б в дозе 20 мг/кг и Шв в обеих дозах - ИМ FST возрастала на 149% (р=0,021), 57% (р=0,009) и 38% (р=0,032) соответственно). Соединение Шб в дозах 2 и 20 мг/кг увеличивало ИМ FST на 145% и 107% соответственно, однако различия не были статистически значимы. ИД всех исследуемых соединений был сопоставим с контрольной группой.
Отсутствие изменений ИД у опытных животных в сочетании с повышением продолжительности ИМ в TST и FST может свидетельствовать о наличии у исследуемых соединений седативных, а не депрессогенных свойств.
Заключение
1. Разработаны методы синтеза
амида, гидразида и арилметилиденгидразидов 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-
сульфанил]уксусной кислоты, изучены их физико-химические свойства и спектральные характеристики.
2. Синтезированные соединения удовлетворяют «правилу пяти» Липинского и должны иметь удовлетворительные фармако-кинетические характеристики.
3. Соединения I, 11б, 11д, 11е, Пж, Пи, Шб, Шв при однократном внутрибрю-шинном введении в дозах 2 и 20 мг/кг не проявляли антидепрессивной активности в тестах «подвешивание за хвост» и «принудительное плавание».
4. Соединение 11д (20 мг/кг) увеличивало продолжительность иммобилизации мышей в тесте «подвешивание за хвост», а 11б (20 мг/кг) и Шв (2 и 20 мг/кг) - в тесте «принудительное плавание»; при этом индекс де-прессивности под действием этих веществ был сравним с контролем, что свидетельствует об отсутствии у них депрессогенной / антидепрессивной активности и наличии седатив-ного эффекта.
Сведения об авторах статьи: Клен Елена Эдмундовна - д.фарм.н., профессор кафедры фармацевтической химии с курсом аналитической и токсикологической химии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected]. Никитина Ирина Леонидовна - д.м.н., профессор кафедры фармакологии № 1 ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: iг[email protected].
Иванова Ольга Александровна - к.м.н., доцент кафедры фармакологии N° 1 ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
Макарова Надежда Николаевна - к.фарм.н., доцент кафедры фармакологии № 2 ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
Халиуллин Феркат Адельзянович - д.фарм.н., зав. кафедрой фармацевтической химии с курсом аналитической и токсикологической химии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected].
Алехин Евгений Константинович - д.м.н., зав. кафедрой фармакологии № 1 ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел./факс: 273-75-81.
ЛИТЕРАТУРА
1. Арана, Дж. Фармакотерапия психических расстройств / Дж.Арана, Дж. Розенбаум: пер. с англ. - М.: Издательство БИНОМ, 2004. - 416 с.
2. Изучение антидепрессивной активности и профиля безопасности новых производных тиетан-1,1-диоксида / О.А. Иванова [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т.26, № 1. - С. 127-131.
3. Компьютерный анализ зависимости структура - антидепрессивная активность в ряду производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида / И.Л. Никитина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46, № 4. - С. 17-22.
4. Синтез и гемореологические свойства новых производных 1,2,4-триазола / Е.Э. Клен [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т. № 42, № 9. - С. 15-17.
5. Синтез и антидепрессивная активность тиетансодержащих эфиров 2- (3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Е.Э. Клен [и др.] // Башкирский химический журнал. - 2008. - Т. 15, № 4. - С.21-22.
6. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели депрессивного состояния / Е.В. Щетинин [и др.] // Журнал высшей нервной деятельности. - 1989. - № 5. - С. 958-964.
7. The tail suspension test: a new method Взг screening antidepressants in mice / L. Stem [et al.] // Psychophaimacology (БетЬ). - 1985. -Vol. 85, №3. - P. 367-370.
8. Po!solt, R.D. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments / R.D. Po!solt, M.L. Pichon, M. Jalfre // Nature. -1977. - Vol. 266. - P. 730-732.
9. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170 / Р.А. Габидуллин [и др.]. - М., 2008.
10. Synthesis of some new 1,2,4-triazoles, thei! Mannich and Schiff bases and evaluation of thei! antimicrobial activities / H. Bayaгak [et al.] // Еш-op. J. Med. Chem. - 2009. - V. 44. - P.1057-1056.
11. Experimental and computational approaches to estimate solubility and peгmeability in drag discover and development settings / C.A. Lipinsky [et al.] // Advanced Drag DeliveTy Reviews. - 2001. - Vol. 46. - P. 3-26.
12. O^amc Chemisfry Portal [Электронный ресурс]. - 2014. URL: http://www.oгganic-chemistгy.oгg/pгog/peo
