СИНТЕЗ НОВЫХ 2-ОКСОНИКОТИНОВЫХ КИСЛОТ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.824:547.826.1

Русских А.А., Доценко В.В., Колоколов Ф.А.

СИНТЕЗ НОВЫХ 2-ОКСОНИКОТИНОВЫХ КИСЛОТ

Русских Алена Андреевна, студент 3 курса факультета химии и высоких технологий; e-mail: [email protected]

Доценко Виктор Викторович, д.х.н., профессор кафедры органической химии и технологий. Кубанский Государственный университет, Краснодар, Россия. Колоколов Федор Александрович, к.х.н., декан факультета естественных наук. Российский химико-технологический университет имени Д. И. Менделеева, Москва, Россия.

В данной статье рассматривается получение новых 2-оксоникотиновых кислот реакцией N-(не)замещенных цианоацетамидов с 2,2-диметил-5-фениламинометилен-1,3-диоксан-4,6-дионом. Последний получен конденсацией кислоты Мельдрума с триэтилортоформиатом и анилином.

Ключевые слова: никотиновые кислоты, кислота Мельдрума, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновые кислоты, цианоацетамиды.

SYNTHESIS OF NEW 2-OXONICOTINIC ACIDS

Alena A. Russkih1, Victor V. Dotsenko1, Fedor A. Kolokolov 1Kuban State University, Krasnodar, Russia.

Russian University of Chemical Technology named after D. I. Mendeleev, Moscow, Russia.

The paper deals with the preparation of novel 2-oxonicotinic acids by reaction of N-(un)substituted cyanoacetamides with 2,2-dimethyl-5-phenylaminomethylene-1,3-dioxane-4,6-dione. The latter was prepared by obtained by condensation of Meldrum's acid with triethylorthoformate and aniline.

Keywords: nicotinic acids; Meldrum's acid; 2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acids; cyanoacetamides.

Введение

Известно, что никотиновая кислота (пиридин-3-карбоновая кислота, ниацин, витамин РР, витамин В3) и ее производные обладают широким спектром биологической активности. Так, никотиновая кислота и никотинаты обнаруживают гипохолестеринемический, нейропротекторный и др. эффекты. Структурный аналог никотиновой кислоты, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбоновая кислота менее изучена, и представляет интерес как комплексообразующий агент [1,2] или как предшественник получения биологически активных соединений [3].

Нами был разработан метод синтеза замещенных 2-оксоникотиновых кислот 3 на основе реакции гетероциклизации аминометилиденового производного кислоты Мельдрума 1 с различными цианоацетамидами 2 (схема 1). Строение исходных цианоацетамидов и продуктов взаимодействия представлено в Таблице 1.

Таблица 1. Исходные цианоацетамиды и продукты реакции гетероциклизации

O

<Mi

о +

CH3 '3

H3

1)KOH; EtOH HO 2)HCI

N^OH

R

3a e

Схема 1 - Реакция аминометилиденового производного кислоты Мельдрума с цианоацетамидами. Исходные цианоацетамиды 2 получали реакцией цианоацетилпиразола 4 с первичными аминами в кипящем толуоле согласно схеме 2:

№

3a

3b

3c

3d

3e

Исходный цианоацетамид 2

hn

///

///

HN—\ —NO2

1 Br

HN—^ л—NO2

J/

N

Продукт реакции 3

nc oh

NC OH

O=/ О Br

3H

N

OH

H3C

b,

+ r-nh2

toluene

CH3

O^NH

R

H3C

NH

4 2

Схема 2 - реакция 1-цианоацетил-3,5-диметилпиразола с первичными аминами

Аналогично цианоацетамидам в реакцию вступает цианотиоацетамид 5. Продуктом взаимодействия с аминометилиденовым

производным кислоты Мельдрума 1 является 6-меркаптоникотиновая кислота 5 (схема 3). Строение полученных соединений подтверждается

результатами ИК- и ЯМР спектроскопии. На Рис. 1,2 представлены ЯМР спектры соединения 5.

O

o

no2

O

N

N

o

2

N

O

о

о

1

о

о^о

СИ,

+

h2n

1) кои; ЕЮИ

2) HCI

но

о

^N' И

SH

Схема 3 - Реакция аминометилиденового производного кислоты Мельдрума с цианотиоацетамидом.

Экспериментальная часть

Синтез ^бензил-2-цианоацетамида. В 0

круглодонной колбе объемом 50 мл, снабженной обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой, растворяют 13 г (0,0797 моль) 1-цианоацетил-3,5-диметилпиразола, 6,4 мл (0,06 моль) бензиламина в 15 мл абсолютного толуола. Смесь кипятят при перемешивании 30 минут, охлаждают, выпавший осадок промывают толуолом на фильтре Шотта, получают К-бензил-2-цианоацетамид (37) массой 7,86 г (75%) в виде белого мелкокристаллического порошка.

Синтез 1-бензил-6-гидрокси-2-оксо-5-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты. В химическом стакане объёмом 50 мл смешивают 0,35 г (0,002 моль) К-бензил-2-цианоацетамида (37), 0,5 г (0,02 моль) 2,2-диметил-5 -фениламинометилен-1,3 -диоксан-4.6-диона (14), 10 мл спирта. В полученную суспензию добавляют 10%-ый спиртовой раствор щелочи (2 мл, 0,004 моль). Смесь перемешивают на магнитной мешалке при комнатной температуре в течение 1 часа. Наблюдают образование бледно-желтого осадка. Гетерогенную смесь подкисляют уксусной кислотой до рН=2, выпавшие кристаллы желтого цвета промывают холодным спиртом на фильтре Шотта.

Chemical Shift (ppn

о

о^'Чн

И

LJUL«. 00

145 14.0 13.5 130 125 12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 85 80 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 50 4.5 4.0 35 30 2.5 2.0

Рис. 1. ЯМР 1Н спектр соединения 5 (400 МГц, ДМСО-а6).

Резюмируя вышесказанное, можно отметить, что как разработанный метод, так и полученные с его использованием новые производные никотиновой кислоты представляют интерес для получения новых биологически активных соединений и для получения новых комплексных соединений.

Рис. 2. ЯМР 13С DEPTQ спектры соединения 5 (101 МГц, ДМСО-а6).

Перспективность метода определяется доступностью исходных цианоацетамидов и цианотиоацетамида, а также легкостью получения анилинометилиденовых производных кислоты Мельдрума. Взаимодействие последних с метиленактивными (тио)амидами протекает в мягких условиях; механизм реакции, по видимому, представляет собой классический вариант SNVin замещения с последующей гетероциклизацией. В настоящее время изучаются возможности и ограничения новой реакции и потенциал биологической активности.

Список литературы

1. Di Marco, V.B.; Tappro, A.; Dolmella, A.; Bombi, G.G. Complexation of 2-hydroxynicotinic and 3-hydroxypicolinic acids with zinc (II). Solution state study and crystal structure of trans-diaqua-bis-(3-hydroxypicolinato) zinc (II). Inorg. Chim. Acta 2004, 357, 135-142.

2. Yoshito, O.; Fumiaki, H.; Yoshihiro, T.; Takayasu, K. Studies on the interaction of pyridone carboxylic acids with metals. Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, S692-S696.

3. Fossa, P.; Menozzi, G.; Dorigo, P.; Floreani, M.; Mosti, L. Synthesis and pharmacological characterization of functionalized 2-pyridones structurally related to the cardiotonic agent milrinone. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 4749-4759.

N

2

□МБо-ае

00

0/