ОКСИМИНОАЛКИЛИРОВАНИЕ OH-КИСЛОТ КАК НОВЫЙ ПОДХОД К СИНТЕЗУ α-ОКСИОКСИМОВ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК: 547-326

Наумович Я.А., Сухоруков А.Ю., Иоффе С.Л.

ОКСИМИНОАЛКИЛИРОВАНИЕ ОН-КИСЛОТ КАК НОВЫЙ ПОДХОД К СИНТЕЗУ а-ОКСИОКСИМОВ

Наумович Яна Анатольевна, аспирантка, инженер-исследователь лаборатории Функциональных органических соединений Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва, Россия, e-mail: yanaumovich@yandex. ru

Сухоруков Алексей Юрьевич, к.х.н., старший научный сотрудник лаборатории Функциональных органических соединений Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва, Россия Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва, Россия 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47

Иоффе Сема Лейбович, д.х.н., ведущий научный сотрудник лаборатории Функциональных органических соединений Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва, Россия Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва, Россия 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47

Предложен новый подход к синтезу труднодоступных а-оксиоксимов. Этот метод основан на ранее неизвестной реакции присоединения HO-кислот к N,N-бис(окси)енаминам. Показано, что во взаимодействие с N,N-бис(окси)енаминам могут успешно вступать различные карбоновые и гидроксамовые кислоты, а также моно- и бисфенолы. Целевые продукты были получены с хорошими выходами (52-98%). Полученные а-оксиоксимы могут быть восстановлены до фармакологически ценных производных 1,2-аминоспиртов и 1,2-гидроксиламиноспиртов.

Ключевые слова: оксиминоалкилирование, а-оксиоксимы, карбоновые кислоты, бис(окси)енамины, нуклеофильное присоединение.

OXYMINOALKYLATION OF OH-ACIDS AS A NEW APPROACH TO THE SYNTHESIS OF a-OXYOXIMES

Naumovich Ya.A., Sukhorukov A.Yu, Ioffe S.L.

N.D.Zelinsky Institute of Organic Chemistry Russian Academy of Science

A new approach to the synthesis of а-oxyoxymes is proposed. This method is based on the previously unknown reaction of addition of HO-acids to N, N-bis (oxy) enamines. Various carboxylic and hydroxamic acids, as well as mono- and bisphenols, have been successfully involved in interaction with enamines. The target products were obtained in good yields (52-98%). The resulting а-hydroxy oximes can be reduced to derivatives of 1,2-aminoalcohols and 1,2-hydroxylamine alcohols.

Keywords: oximinoalkylation, а-oxyoximes, carboxylic acids, bis(oxy)enamines, nucleophilic addition.

Введение

а-Оксиоксимы широко используются в органическом синтезе, а также проявляют широкий спектр биологической активности [1], однако методы их получения плохо развиты. В работе предложен новый подход к их синтезу исходя из доступных нитронатов 1 циклической и ациклической структуры.

Обсуждение результатов

Предложенный подход заключается в трансформации нитронатов 1 в бис(окси)енамины 2 посредством силилирования с последующим присоединением к ним нуклеофилов при содействии кислот Льюиса [2] (Схема 1).

а| TMSBr

""'¡Г^н Et3N

А 1

к

LA-Nu

О' "OTMS 2

к

-^Ни

TMS

o'LA

TMS

Схема 1. Стратегия синтеза a-функционализированных оксимов

IT

"Nu

В качестве нуклеофилов в работе были исследованы синтетически значимые О-нуклеофилы, в частности, карбоксилат-, фенолят- и алкоголят- анионы. При этом в качестве кислоты Льюиса выступает протон.

С целью оптимизации условий была проведена серия реакций модельного шестичленного циклического бис(окси)енамина с уксусной кислотой в различных растворителях (Схема 2). Оказалось, что в неполярных растворителях действительно удается получить целевой продукт

присоединения уксусной кислоты 3 а. Лучший результат получен в толуоле (Таблица 1).

Реакция в толуоле была изучена более подробно для выяснения ее субстратной специфичности. Реакция является общей, протекает для ряда различных карбоновых кислот с шестичленными и пятичленными циклическими бис(окси)енаминами. Используя этот метод, была получена серия трудно доступных карбоксизамещенных N-0 гетероциклов 3 с хорошими выходами (Схема 3).

ЬЬС

■ОН2 1 экв. АсОН

N

"О' "OTMS

сн3

2а

N ,Н-

"0' СО'

СНз TMS

-HOTMS

н,с

Схема 2. Синтез модельного а-оскиоксима 3а Таблица 1. Оптимизация условий реакции

ОАс

Растворитель ТГФ CH3CN Толуол Гексан CH2Q2 CH3OH EtOAc ДМФ Ацетон сс14

Выход 3а 58 41 75 68 62 39 45 0 31 46

ier

Sj'N~OTMS

1 экв. ROH толуол или CH^CI^ комн.т., 2 ч

л 0, 1

R(f !

тэ 3

01I,

н,с

о

о-^-сн.

За, 44%

Ph

Н ,С'

сн,

о

ЗЬ-j

"С17Н35(Ь,47%), Ph (с, 67%),

4-лС9Н1эО-С6Н4- (d; 72%), 3-лиридил (в, 58%), 2-фурил (f, 73%), С=СН Со. 88%),

3 кум а рил (h, 83%), (3 индолил) СН2СН3 (i, 63%), R - CHjOPh (i, 75%),

с£г

3k; 74% Ar = 4 Med CSH4

Л.

H,CO,C

H3c ъ

о

А

о сн.

31. 65%

Ar

3m, 66%

Ph

Н,С'

СН°

О

Р—OnBu OnBu

За, 86%

Ph

НЧС

,Ts

СН° Зп, 55%

Схема 3. Реакция циклических бис(окси)енаминов с карбоновыми кислотами в толуоле

Данная процедура оказалась неприменимой для ациклических бис(окси)енаминов 2 ввиду низких выходов целевых продуктов и образования большого количества побочных продуктов перегруппировки исходных енаминов 2 (Схема 4).

TMSO_,,OTMS N

1 экв АсОН

толуол, КОМН.Т.

НО

Н3с

N

ПЗ^ ^ Н3и " Ас

2 4.23%

Схема 4. Реакция ациклических бис(окси)енаминов с карбоновыми кислотами в толуоле

Использование ДМФ в качестве растворителя позволило кардинально повысить выходы продуктов реакции ациклических бис(окси)енаминов 2 с карбоновыми кислотами. С помощью этого метода из различных карбоновых кислот, в том числе природных, были получены соответствующие оксиминоалкильные эфиры с хорошими выходами. Ди- и трикарбоновые кислоты подвергаются селективному исчерпывающему

оксиминоалкилированию при использовании избытка енамина 2 (Схема 5).

4а Me 97% 4b СО, Et 56% 4с H 93%

ОН

f'h

Me

4o 50% dr. 1:1

TMSO.. „OTMS 1 экв. R2COOH

N ДМФ/СН3С12 ком h т., 2 ч

R'

II

"N Y

R'

R1

О

R1 4

HO-N °YCH:i

aJ

Me'

Me"

Me

iv

R =

4d me 88%

4e Ph 80%

4f G H, PU 95%

4g CHjCHîCOiCHs 84% 4h C02Et 55%

4i 71%

HO.N о

4j 7B%

4 k 96%

Me

XJ>

NH

H0-N

H° N °

41 97°-

4m 94%

Acû

Me

i

N-OH

4p 75% (2 экв 2a)

HO-N О W 'O Me

4q 98% (0°C до ко m h i 3 экв 2a)

Y~ 'ме О О

4r E2% (0°C до комн.T.. 4 5 экв 2a)

Схема 5. Реакция ациклических бис(окси)енаминов с карбоновыми кислотами в ДМФ

В реакцию с ациклическими

бис(окси)енаминами 2 в ДМФ также успешно вступают не только карбоновые, но и другие ОН-кислоты, а именно N-гидроксифталимид,

Заключение

Изучено взаимодействие бис(окси)енаминов с О-нуклеофилами. Показано, что использование О-нуклеофилов в форме соответствующих кислот

алкилфосфорные кислоты и даже фенолы, которые предпочтительнее и удобнее, чем в форме солей с как известно являются слабыми ОН-кислотами. металлами. Разработан общий метод селективного Посредством данной реакции были синтезированы оксиминоалкилирования различных ОН-кислот, в модифицированные производные эстрона, том числе моно- и бис-фенолов, карбоновых и гидрохинона и известного лиганда BINOLа (Схема гидроксамивых кислот, путем их взаимодействия с 6). доступными #,^-бис(силокси)енаминами. С

помощью этого метода осуществлен синтез труднодоступных 3-ацилоксиметил-замещенных 5,6-дигидро-4#-1,2-оксазинов и изоксазолинов.

TMSO OTMS N

HO^.

eA..

1 экв. ROH ДМФ/СН2С12 комн.т. ' ~>N

--mA^O

R

5

"N о

5a 79% (2 ч)

'N n

II O°"B„U

5b 78% (2 экв. 2a' 2 ч)

•N

5c 70% (2 4)

H3C 0

OH Me -N

-OH 5d 69% (24 4)

-N

N

5e 52% %OH

(3 экв. 2a, 24 4)

OH

5f 80% (3 экв. 2a, 24 ч)

Схема 6. Реакция ациклических бис(окси)енаминов с другими ОН-кислотами в ДМФ

Благодарности

Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ (грант 17-13-01411).

Список литературы

1. J. Rheinheimer, B. Nave, D. Kremzow, S. Redlich, C. Pilger, C. Rosenbaum, W. F. Grammenos // Patent 2009053250 A1, Apr. 30, 2009.

2. Ya. A. Naumovich, Yu. V. Nelyubina, V. E. Buckland, Yu. A. Khoroshutina, D. A. Sen'ko, A. Yu. Sukhorukov, S. L. Ioffe, // Org. Biomol. Chem. — 2016. № 14. — P.3963-3974.

2a

Et