Синтез нового потенциального антивирусного агента - (rs)-9-[3-(2-бензоил-фенокси)-2-оксипропил]аденина Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ФАРМАКОЛОГИЯ, ТОКСИКОЛОГИЯ

А. А. Озеров, М. С. Новиков, А. И. Луганченко

Волгоградский медицинский научный центр, лаборатория медицинской химии

СИНТЕЗ НОВОГО ПОТЕНЦИАЛЬНОГО АНТИВИРУСНОГО АГЕНТА -^)-9-[3-(2-БЕНЗОИЛФЕНОКСИ)-2-ОКСИПРОПИЛ]АДЕНИНА

УДК 547.857

Алкилирование аденина 1-(2-бензоилфенокси)-2,3-эпоксипропаном в безводном ДМФА в присутствии калия карбоната приводит к новому потенциальному антивирусному агенту - (RS)-9-[3-(2-бензоилфенокси)-2-оксип-ропил]аденину с выходом 29 %.

Ключевые слова: аденин, эпоксид, Nалкилирование, антивирусный агент.

A. A. Ozerov, M. S. Novikov, A. I. Luganchenko

SYNTHESIS OF NOVEL POTENTIAL ANTIVIRAL AGENT -(RS)-9-[3-(2-BENZOYLPHENOXY)-2-HYDROXYPROPYL]ADENINE

The alkylation of adenine with 1-(2-benzoylphenoxy)-2,3-epoxypropane in anhydrous DMF in the presence of potassium carbonate leads to novel potential antiviral agent - (RS)-9-[3-(2-behzoylphenoxy)-2-hydroxypropyl]adenine with a yield of 29 %.

Key words: adenine, epoxide, N-alkylation, antiviral agent.

9-Замещенные производные аденина, содержащие ароматические фрагменты на конце цепи, проявляют разнообразную фармакологическую активность. Среди них выявлены соединения, проявляющие высокую активность in vitro в отношении ВИЧ-1 [10] и цитомегаловиру-са человека [5]. Ряд малотоксичных [1] соединений подобного строения сочетают противо-

вирусное действие с выраженными психотропными свойствами [3, 6]. Среди ациклических нуклеозидных аналогов пуриновой природы широко известен ^)-9-(2,3-диоксипропил)аде-нин (I) - мощный ингибитор S-аденозилго-моцистеингидролазы, обладающий высокой активностью и широком спектром противовирусного действия [7].

NH;

NH

ОО

он

он

C другой стороны, известны разнообразные пиримидиновые производные бензофенона [8], в частности, 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил (II) [2], на основе которого в настоящее время ведется разработка отечественного ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1 [4]. Одним из эффективных методов структурно-ориентированного дизайна новых фармакологически активных веществ является создание так называемых «химерных» молекул, сочетающих в своем составе критически важные для данного вида активности фрагменты двух или сразу нескольких соединений. В настоящей статье описаны синтез и свойства нового потенциального антивирусного агента - (RS)-9-[3-(2-бензоилфенокси)-2-оксипропил]аденина (III), являющегося структурной комбинацией двух высокоактивных противовирусных веществ I и II.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Синтез, исследование физико-химических свойств и спектральных характеристик нового потенциального антивирусного агента - (RS)-9-[3-(2-бензоилфенокси)-2-оксипропил]аденина.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

1 13

Спектры ЯМР Н и С регистрировали на спектрометре «Bruker Avance 600» (600 МГц для 1H и 150 МГц для 13С) в ДМСО-D^ внутренний стандарт тетраметилсилан. Интерпретацию спектров осуществляли с помощью лицензионной программы ACD/HNMR Predictor Pro 3.0 (Advanced Chemistry Development, Канада). Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе Mel-Temp 3.0 (Laboratory Devices Inc., США).

2-Бензоилфенол (IV) был получен по методике [2].

1-(2-Бензоилфенокси)-2,3-эпоксипропан (V). К раствору 15,0 г (76,2 ммоль) 2-бензоилфенола (IV) и 10,0 г (169,6 ммоль) гранулированного калия гидроксида в 100 мл воды добавляют 6,5 мл (83,1 ммоль) эпихлоргидрина и перемешивают при температуре 75-80 оС в течение 20 мин. Охлаждают, выделившееся масло отделяют, промывают водой, растворяют в 50 мл хлороформа, сушат сульфатом натрия, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме и получают 16,2 г (84 %) вязкой оранжево-желтой жидкости, n25D = 1,6034.

^)-9-[3-(2-Бензоилфенокси)-2-оксипропил]аденин (III). Суспензию 2,0 г (14,8 ммоль) аденина и 4,0 г (28,9 ммоль) тонко измельченного карбоната калия перемешивают в 50 мл безводного ДМФА при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляют р-р 4,5 г (15,9 ммоль) 1-(2-бензоилфенокси)-2,3-эпок-сипропана (V), перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и при температуре 80-85 оС в течение 4 ч. Охлаждают, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растирают с 50 мл воды, отделяют, высушивают в вакууме при температуре 80-85 оС, кристаллизуют сначала из 50 мл ацетона, затем из смеси 20 мл этилацетата и 10 мл ДМФА и получают 1,70 г (29 %) светло-желтого кристаллического вещества, Т. пл. 181-183 оС.

Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 3,62-3,98 м (5Н, СН2СНСН2); 5,35 уш. с (1Н, ОН); 7,10-7,22 м (2Н, арил); 7,18 с (2Н, NH2); 7,37-7,57 м (5Н, арил); 7,72-7,78 м (2Н, арил); 7,76 с (1Н, Н8); 8,11 д (1Н, Н2).

Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 45,77; 66,75; 70,09; 113,03; 118,58; 120,93; 128,53; 128,61; 129,12; 129,18; 132,26; 132,98; 137,71; 141,19; 149,56; 152,23; 155,87; 155,99; 195,89.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Реакция эпоксидных соединений с разнообразными нуклеофильными агентами, в том числе фенолятами, характеризуется высокой чувствительностью к стерическому фактору, в связи с чем взаимодействие 2-бензоилфенола (IV) с эпихлоргидрином в щелочной среде приводит к образованию промежуточного 1-(2-бензоилфенокси)-3-хлор-2-пропанола, который быстро дает не растворимый в воде продукт дегидрохлорирования - 1-(2-бензоилфенокси)-2,3-эпоксипропан (V), отделяющийся в виде масла (схема 1).

Использование арилглицидиловых эфиров в качестве алкилирующих агентов было описано нами ранее [9]. В аналогичных условиях 1-(2-бензоилфенокси)-2,3-эпоксипропан (V) взаимодействует с аденином-основанием в среде безводного ДМФА в присутствии калия карбоната с образованием целевого 9-[3-(2-бензоил-фенок-си)-2-оксипропил]аденина (III) с выходом 29 % после двукратной перекристаллизации (схема 2).

о он

CI

кон

кон

о о

nh2

N N N H

N N

u £ > +

M N

v

Схема 1. Синтез 1-(2-бензоилфенокси)-2,3-эпоксипропана

NH2

O

K2CO3

N N

w

dmf

O

OH

Схема 2. Синтез (RS)-9-[3-(2-бензоилфенокси)-2-оксипропил]- аденина

Поскольку раскрытие оксиранового цикла нуклеофильными агентами не является стерео-селективным процессом, целевое соединение III имеет рацемическую RS-конфигурацию.

Тем не менее наличие ароматической аминогруппы в гетероциклическом фрагменте соединения III обеспечивает возможность получения диастереомерных амидов с хиральными карбо-новыми кислотами и дальнейшее хроматографи-ческое разделение R- и S-стерео-изомеров. Полученный новый потенциальный антивирусный агент - (RS)-9-[3-(2-бензоилфенокси)-2-оксип-ропил]аденин (III) представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, практически не растворимое в воде, растворимое в полярных органических растворителях - низших алифатических спиртах, ДМФА и ДМСО. Его химическое строение доказано методами ЯМР 1Н и 13С спектроскопии. Противовирусные свойства целевого соединения in vitro в настоящее время изучаются.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработан метод синтеза, исследованы физико-химические свойства и спектральные

характеристики нового потенциального антивирусного агента - (RS)-9-[3-(2-бензоилфенокси)-2-оксипропил]аденина.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ковалев Д. Г., Бугаева Л. И., Озеров А. А. // Вестник ВолгГМУ. - 2010. - № 4. - С. 15-17.

2. Озеров, А. А. [и др.] // ВНМЖ. - 2012. - № 4. -С. 15-18.

3. Озеров А. А. [и др.] // Усп. совр. естество-знан. - 2004. - № 8. - С. 59-60.

4. Петров В. И, Озеров А. А, Луганченко А. И. // Пат. России № 2489427. - Опубл. 10.08.2013, Бюлл. № 22.

5. Петров В. И. [и др.] // Фундаментальн. ис-след. - 2004. - № 1. - С. 77-78.

6. Петров В. И. [и др.] // Усп. совр. естество-знан. - 2004. - № 9. - С. 59-60.

7. De Clercq, E. [ et al.] // Science. - 1978. -Vol. 200. - P. 563-565.

8. Novikov M. S. [et al.] // Bioorg. Med. Chem. -2011. - Vol. 19, № 19. - P. 5794-5902.

9. Ozerov A. A, Novikov M. S, Brel A. K. // Chem. Heterocyclic Comp. - 1999. - Vol. 35, № 1. - P. 78-83.

10. Petrov V. I. [et al.] // Chem. Heterocyclic Comp. - 2003. - Vol. 39, № 9. - P. 1218-1226.