CC BY
29
O
HN O^
R
I
Nv /Y. X I
R
R
1. (Me3Sj)2NH
2. PhCH2OCH2Cl
R
Целевые соединения были очищены перекристаллизацией из 2-пропанола. Химическое строение полупродуктов и конечных веществ доказано методом ПМР -спектроскопии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Озеров А.А., НовиковМ.С., Брель А.К. и др.// Химия гетероциклических соединений. - 1998. - Вып. 5. - С. 691— 697.
2. Озеров А.А., Новиков М.С., Брель А.К. // Современные проблемы фармацевтической науки и практики: сб. стат. - М., 1999. - Ч. 2. - С. 75-79.
3. Озеров А.А., НовиковМ.С. // Вестн. ВолГМУ. - 1999. - Т. 55. - Вып. 5. - С. 44-46.
4. Озеров А.А., Новиков М.С., Лобачев АА. и др. // Бюл. ВНЦ РАМН и АВО. - 2004. - Вып. 1. - С. 26-28.
СИНТЕЗ 1-[2-(ФЕНОКСИ)ЭТИЛ]-3-БЕНЗИЛУРАЦИЛОВ КАК ВЕРОЯТНЫХ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
М.С. Новиков, Ю.А. Орлова, А.А. Озеров
Лаборатория фармацевтической химии ВЦ РАМН, Кафедра фармацевтической и токсикологической химии ВолГМУ
С целью поиска новых высокоэффективных противовирусных агентов ненуклеозидной природы нами были синтезированы 1-[2-(фенокси)этил]-
R
производные урацила, содержащие в положении 3 пиримидинового кольца бензильный заместитель. Их синтез был осуществлен в два этапа. Исходное нуклеиновое оснований (урацил или тимин) превращали путем кипячения в избытке гексаметилдисилазана в 2,4-бис(триметилсилилокси)производное пиримидина (1), которое затем конденсировали с 1-бром-2-(фенокси)этанами (2) в соответствии с разработанной нами ранее методикой [1]. При этом были получены соответствующие 1-[2-(фенокси)этил]производные урацила (3), выход которых составил 64 - 74% (Схема 1).
Следующим этапом явилось введение бензиль-ного фрагмента в положение 3 пиримидинового кольца. Синтез 3-бензил-1-[2-(фенокси)этил]-производных урацила (4) осуществлялся путем обработки соединений 3 10-15% мольным избытком соответствующего бензилхлорида в растворе ДМФА в присутствии 20-25% мольного избытка карбоната калия. При этом целевые соединения 4 образовывались с близкими к количественному выходами 80-94 %. (Схема 2). Следует отметить, что 1-[2-(4-метилфенокси)этил]-3-(1-фенил-этил)урацил (4, Х = СН3) и 1-[2-(4-хлорфенокси)этил]-3-(1-
фенилэтил)урацил (4, Х = СН3) были получены лишь с 70 и 55 %-м выходом, что объясняется протеканием побочных реакций.
Me3Si-
'O
N
Me,Sb
O N
R
1 Br<
O
O
hN
O^N
R1
-R2
3
где R1 = H или СН3; R2 = H, CH3, t-Bu, Ph, CH2Ph, Cl
Схема 1. Синтез 1-[2-(фенокси)этил]производных урацила
2
R
1
2
#13|ф
O
HN O^N
R1
R2
X
Cl
R3
R3
X о
N O^N'
R1
R2
где Я1 = Н или СН3; Я2 = Н, СН3, /-Би, РИ, СН2РИ или С1; Я3 = И или СН3; X = И или СН3
Схема 2. Синтез 3-бензил-1-[2-(фенокси)этил]производных урацила
С целью изучения закономерности "структура-противовирусная активность" нами были синтезированы структурные аналоги наиболее активных соединений, таких как 1-[2-(фенокси)этил]-3-(2-фенилэтил)урацил (5), 1-(4-метилбензил)-3-[2-(4-метилфенокси)этил]урацил (6) и 1-[2-(2-наф-токси)этил]-3-бензил-урацил (7).
CH,
о
H3C
CH,
о
о.
7
Изучение противовирусных свойств синтезированных соединений 4-7 в отношении вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) in vitro было проведено в ImQuest Biosciences Inc. (Мериленд, США). Исследования показали, что некоторые из этих соединений проявили заметную вирусингиби-
торную активность. Наибольший анти-ВИЧ-1 эффект проявил 3-бензил-1-[2-(4-метилфенокси)этил]урацил): соединение ингибиро-вало на 50 % репродукцию вируса в концентрации ИК50 0,881 цМ и имело индекс селективности (ИС), равный 66,3. Было обнаружено, что большое значение для проявления противовирусного эффекта имеет положение и природа заместителя в феноксиль-ном фрагменте боковой цепи. Перемещение метиль-ной группы в мета-положение вело к заметному снижению вирусингибиторных свойств, а перемещение СН3-группы в орто-положение вело к полной потере ингибиторных свойств. Наличие двух ме-тильных групп в феноксильном фрагменте также приводило к резкому падению анти-ВИЧ-1 свойств. Замена СН3-группы в пара-положении на объемные заместители вело к полной потере противовирусной активности. Замещение феноксильного фрагмента на 2-нафтоксигруппу также приводило к потере активности (соединение 7). Заметное влияние на уровень биологических свойств оказывали заместители в положениях 5 и 6 остатка урацила. Показано, что введение СН3-группы в положение 5 пиримидинового цикла вело, как правило, к снижению ингибиторных свойств в целом на порядок, в то время как перемещение СН 3- группы в положение 6 давало полностью неактивное соединение. При изучении влияния заместителей в бензильном фрагменте на анти-ВИЧ-1 активность обнаружено, что наличие одной СН3-группы в орто-положении ведет к существенному ослаблению противовирусных свойств, а введение второй метильной группы в орто-положение - к полной потере вирусингибиторных свойств. Разветвленные аналоги, содержащие СН3-группу в метиле-новом фрагменте бензильного заместителя, проявили выраженную противовирусную активность: 1-[2-(4-метилфенокси)этил]-3-(1-фенилэтил)урацил и 1-[2-(4-хлорфенокси)этил] -3-(1 -фенилэтил)урацил ингибиро-вали на 50% репродукцию вируса в концентрации ИК50 5,24 и 2,25 цМ и имели ИС, равный 7,48 и 10,2 соответственно.
Таким образом, обнаружено, что некоторые 3-бензил-1-[2-(4-метил-фенокси)этил]производные урацила обладают способностью ингибировать ци-
ф| 14 [ф
3
4
5
6
топатический эффект ВИЧ-1 in vitro в микромолярных концентрациях и могут служить основой для дальнейшего целенаправленного синтеза новых ан-ти-ВИЧ-1 лекарственных веществ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Новиков М.С., Озеров A.A. // ХГС. - 2005. - Вып. 7. - С. 1071-1076.
СИНТЕЗ И ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 9-(2,3-ДИГИДРОКСИПРОПИЛ)АДЕНИНА
Т. П. Озерова, А.К. Брель, М.С. Новиков, Г.Н. Солодунова, И.Ю. Павлова
Кафедра химии,
кафедра фармацевтической и токсикологической химии ВолГМУ
8-Аденозил-Ь-гомоцистеингидролаза является ключевым ферментом в реакциях метилирования нуклеиновых кислот, катализирующим гидролиз S-аденозил-Ь-гомоцистеина до аденозина и гомоци-стеина. Многие вирусы чувствительны к ингибиторам 8-аденозил-Ь-гомоцистеингидролазы, в связи с чем на их основе возможно создание противовирусных агентов с широким спектром действия. Наиболее перспективными ингибиторами этого фермента, несомненно, являются производные аденина, имеющие как нуклеозидную, так и ненуклеозидную природу.
Основным методом синтеза новых 3-О-ариловых эфиров ^^)-9-(2,3-дигидроксипропил)аденина послужило алкилирование аденина-основания арилг-лицидиловыми эфирами в среде безводного диме-тилформамида при температуре 105-110 °С в присутствии карбоната калия. Исходные арилглициди-ловые эфиры были получены путем взаимодействия эпихлоргидрина с соответствующими фенолами в щелочной среде [1].
NH„
NH
OAr
OAr
OH
где Аг = фенил; я-хлорфенил; я-метилфенил; 1-нафтил; 2-нафтил.
Согласно данным спектроскопии ПМР и тонкослойной хроматографии, реакция алкилирования калиевой соли аденина использованными эпоксидами протекает в указанных условиях с высокой региоселек-тивностью и не приводит к побочным 7-замещенным производным аденина. Синтезированные 3-О-ариловые эфиры (R,S)-9-(2,3-
дигидроксипропил)аденина хорошо растворимы в
кислотах, этаноле, диметилсульфоксиде и представляют интерес в качестве потенциальных противовирусных средств.
Противовирусные и цитотоксические свойства in vitro новых ариловых эфиров (R,S)-9-(2,3-дигидроксипропил)аденина были изучены в Рега институте медицинских исследований (Католический университет, г. Лювен, Бельгия) в отношении широкого ряда ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Было обнаружено, что родоначальник данного ряда соединений - ^^)-9-(3-фенокси-2-гидроксипропил)аденин проявляет активность в отношении Коксаки вируса В4 (ЕС50 = 240 мкг/мл) при величине цитотоксичности свыше 400 мкг/мл.
Фенилглицидиловый эфир. К раствору 40,0 г (0,425 моль) фенола и 26,5 г (0,425 моль) 90%-го КОН в 100 мл воды добавляют при начальной температуре 20-25 °С 40,0 мл (0,511 моль) свежеперегнан-ного эпихлоргидрина и интенсивно перемешивают в течение 30 мин, постепенно повышая температуру раствора до 90-95 °С. После достижения указанной температуры реакционную массу перемешивают еще 15 мин, охлаждают до комнатной температуры, добавляют 100 мл бензола, органический слой отделяют, промывают в 100 мл воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают на кипящей водяной бане в вакууме водоструйного насоса. Остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с Т.кип. 131134 °С (10 мм рт.ст.), n20D 1,5312, выход - 51,7 г (81,0 %).
ПМР-спектр, 5, м.д. (ацетон-Dg): 2,41 дд (5 Гц, 2 Гц, 1 Н, СН2-транс); 2,56 т (5 Гц, 1 Н, СН2-цис); 2,923,14 м (1 Н, СН); 3,52-4,00 м (2 Н, ОСН2); 6,56-6,80 м (3 Н, фенил); 6,89-7,14 м (2 Н, фенил).
(К,8)-9-(3-Фенокси-2-гидроксипропил)аденин. Смесь 1,5 г (11,1 ммоль) аденина и 1,6 г (11,6 ммоль) свежепрокаленного карбоната калия перемешивают в течение 1 ч при температуре 105-110 °С в 40 мл безводного диметилформамида, добавляют раствор 1,7 г (11,3 ммоль) фенилглицидилового эфира в 10 мл диметилформамида и перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Охлаждают, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток дважды перекристаллизовывают из 50 мл 2-пропанола и получают 2,2 г (69,4 %) целевого продукта в виде белого кристаллического вещества, Т.пл. 169-172 °С.
ПМР-спектр, 5, м.д. (диметилсульфоксид^6): 3,77-4,01 м (2 Н, N-CH2); 4,09-4,48 м (3 Н, ОСН2СН); 5,43 уш.с (1 Н, ОН); 6,67-7,28 м (5 Н, фенил), 7,03 уш.с (2 Н, NH2); 7,95 с (1 Н, Н2); 8,05 c (1 Н, Н8).
ЛИТЕРАТУРА
1. Новиков М.С., Озеров А.А., Брель А.К. и др. // Химия гетероциклич. соед. - 1996. - Вып. 3. - С. 380-385.
O
K2CO3, DMF
