СИНТЕЗ N-ЗАМЕЩЕННЫХ 3-(3,5-ДИМЕТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-B][1,2,4,5]ТЕТРАЗИН-7-АМИНОВ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.883.792

Ермаков А.В., Мануйлова А.М., Рудаков Г.Ф.

СИНТЕЗ N-ЗАМЕЩЕННЫХ 3-(3,5-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-Б][1,2,4,5]ТЕТРАЗИН-7-АМИНОВ

Ермаков Антон Вячеславович - студент 6 курса кафедры химии и технологии органических соединений азота. Мануйлова Анастасия Михайловна- студент 5 курса кафедры химии и технологии органических соединений азота.

Рудаков Геннадий Федорович - доцент кафедры химии и технологии органических соединений азота; [email protected].

ФГБОУ ВО «Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева», Россия, Москва, 125480, ул. Героев Панфиловцев, д. 20.

Разработан двух-стадийный метод получения N-замещенных 3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-b][1,2,4,5]тетразин-7-аминов из 3,6-бис(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1-алкилгуанидинов. Все соединения были идентифицированы с помощью ИК, ЯМР-спектроскопии и МС-анализа.

Ключевые слова: [1,2,4]триазоло[1,5-b][1,2,4,5]тетразины, 1,2,4,5-тетразины, 1-алкилгуанидины, нуклеофильное замещение, циклизация.

THE SYNTHESIS OF N-SUBSTITUTED 3-(3,5-DIMETHYL-1H-PYRAZOL-1-YL)-[1,2,4] TRIAZOLO[1,5-b][1,2,4,5] TETRAZIN-7-AMINES

Ermakov A.V., Manuylova A.M., Rudakov G.F.

D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia

A two-stage method for the preparation of N-substituted 3-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-b][1,2, 4,5]tetrazine-7-amines from 3,6-bis(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-1,2,4,5-tetrazine and 1-alkylguanidines have been developed. All compounds were identified by FTIR, NMR spectroscopy, and MS analysis.

Key words: [1,2,4]triazolo[1,5-b][1,2,4,5]tetrazines, 1,2,4,5-tetrazines, 1-alkylguanidines, nucleophilic substitution, cyclization.

Введение

Аннелированные 1,2,4-триазоло-1,2,4,5-тетразины представляют собой перспективные структурные блоки для получения как энергонасыщенных систем, так и биологически активных соединений (БАС). Полученный к настоящему времени широкий ряд 3,6-замещенных [ 1,2,4]триазоло[4,3 -

Ь][1,2,4,5]тетразинов (I, рис. 1) убедительно показывает возможности данной гетероциклической системы при целенаправленном получении энергоемких материалов (ЭМ) с определенными практическими свойствами. Введение в 3 и/или 6 положение некоторых функциональных групп (NN2, КНМШ, МНС(=Ш^2, ЖЫеО и эксплозофорных фрагментов (NNN02, N=N, N3) позволяет получать термостойкие, малочувствительные, мощные или инициирующие соединения [1-4]. В то же время установлено, что некоторые производные триазолотетразина I обладают антибактериальной [5], противотуберкулезной [6] и цитостатической активностью [7-9].

N

N

R

^N-N

R.

N

N

N

'N*N ■N^R,

I

II

Рис. 1 Структуры изомерных [1,2,4]триазоло[1,2,4,5]тетразинов [1,2,4]Триазоло[1,5-Ь][1,2,4,5]тетразины (II, рис.1) могут быть использованы для аналогичных целей.

3 -(3,5-Диметил- 1Н-пиразол-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-Ь][1,2,4,5]тетразин (II, R2=H, Я1=3,5-диметилпиразол-1-ил), впервые полученный из 6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-амина, проявляет высокую реакционную способность в условиях нуклеофильного замещения диметилпиразольного фрагмента различными N- и O-нуклеофилами [10]. Оценка антимикробной активности полученных соединений, проведенная в университете Квинсленда (Австралия), показала наличие в данном ряду структур, обладающих высокой ингибирующей способностью в отношении к Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanni, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Cryptococcus neoformans var. Grubii. Некоторые производные триазолотетразина II проявляют фунгиостатическую активность по отношению к Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum [11]. Полученные результаты указывают на высокую значимость работ, посвященных изучению особенностей синтеза и функционализации замещенных

[1,2,4]триазоло[1,5-Ь][1,2,4,5]тетразинов.

Экспериментальная часть

Синтез 7-амино[1,2,4]триазоло[1,2,4,5]тетразинов (II, R2=NH2) может быть осуществлен путем термолиза замещенных тетразолиламинотетразинов в полифосфорной кислоте. На примере 6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-Ы-(1 Н-тетразол-5 -ил)-1,2,4,5-тетразин-3-амина было показано, что реакция

протекает недостаточно селективно. Наряду с целевым 3 -(3,5-диметил- 1Н-пиразол-1 -ил)-

[1,2,4]триазоло[1,5 -Ь] [1,2,4,5]тетразин-7-амином, в зависимости от условий, образуется от 3 до 7% изомерного 6-(3,5-диметил- 1Н-пиразол-1 -ил)-

[1,2,4]триазоло[4,3 -Ь] [1,2,4,5]тетразин-3 -амина [11], что предопределяет последующую препаративную очистку. Кроме этого, в литературе отсутствует универсальный метод синтеза 6-замещенных (тетразол-5-иламино)-1,2,4,5-тетразинов. Это

заставило нас разработать альтернативный метод получения производных 3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[1,5 -Ь][1,2,4,5]тетразин-7-амина (6) из замещенных (1,2,4,5-тетразин-3-ил)гуанидинов

(5).

В качестве исходных продуктов использовали 3,6-бис(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин (4) и гидрохлориды гуанидинов 3, которые в свою очередь получали из гидрохлорида 3,5-диметил-1Н-пиразол-1-карбоксимидамида (2) в соответствии со схемой 1. Для оценки синтетических возможностей изучаемого метода были использованы бензиламин (Я=Бп), 4-фторбензиламин (Я=4-РБп),

пиперониламин (Я=Р1регопу1) и циклогексиламин (Я=Су). Реакции проводили при нагревании в ацетонитриле. За ходом процесса следили методом

ЖХ-МС. После исчезновения продукта 2 (5-7 ч) реакционную массу охлаждали, осадок отфильтровывали, промывали CH3CN и сушили. Аналитические образцы были получены после перекристаллизации гуанидинов 3a-d из смеси EtOH-CHsCN.

Тетразинилгуанидины 5a-e получали при смешении эквимолярных количеств реагентов в ацетонитриле при комнатной температуре в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) или триэтиламина (TEA) (схема 2). Методом ЖХ-МС (ESI) было установлено, что наряду с целевыми тетразинилгуанидинами в данной реакции образуются дизамещенные гуанидины (рис. 2). Проведенная оптимизация показала, что селективность процесса достигается при рассредоточенной дозировке (1 ч) тетразина 4 к суспензии гидрохлорида гуанидина и использовании в качестве основания DBU. После удаления растворителя осадок промывали последовательно водой, смесью этилацетат-гексан (1:5 об.) и сушили в вакуум-сушильном шкафу при 100°С. В результате с высоким выходом (80-92%) были получены тетразинилгуанидины 5а-е в виде окрашенных в красный цвет твердых продуктов.

H2N

NH

O O

H3C

.NH2 *HCl

H3C

CH3 JJ \\

CH3

RNH2

HN'

R

EtOH, H2O, HCl 1 CH3CN, t H^^NH2*HCl

rt, 48 h, 86% HN^NH2*HCl

2 R = Bn (3a, 77%), 4-FBn (3b, 65%),

piperonyl (3c, 80%), Cy (3d, 80%)

Схема 1 Синтез 1-алкилгуанидинов

H3C

H3C

a

4N

HN'

R

CH3

HN

CH3

NH2*HCl

N^N 3a-d NH N _

N^N CH3CN, DBU, rt Ch3 CH3CN, 70oCHN^

H H

X

4N'

к'. 1- NCS

2. K2CO3 R

N

: ;N 4

iH3

CH3

n^-N

5a, 88%; 5b, 87%; 5c, 90%; 5d, 80%; 5e, 92%

6a, 60%; 6b, 68%; 6c, 66%; 6d, 80%; 6e, 77% (*DMF)

R = Bn (a), 4-FBn (b), Piperonyl (c), Cy (d), H (e)

Схема 2 Синтез производных 3-(3,5-диметил-1И-пиразол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-Ъ][1,2,4,5]тетразин-7-

амина (6)

Циклизацию тетразинилгуанидинов 5а-е проводили ступенчато при нагревании в ацетонитриле. Вначале прибавляли К-хлорсукцинимид (ЫСБ), а через 10 мин водный раствор карбоната калия (схема 2). После выдержки смесь охлаждали, растворитель удаляли под разрежением водоструйного насоса, а остаток промывали водой и хроматографировали через слой силикагеля. ЖХ-МС анализ показал, что реакция протекает достаточно селективно, а

образование [4,3-Ь]-изомеров не превышает 3%. Выход целевых соединений 6a-e составил 60-80%. Триазолотетразины 6а-е были охарактеризованы на основании результатов ИК, ЯМР (1H, 13C) и масс-спектроскопии (MS/EI). Они представляют собой кристаллические соединения, окрашенные в оранжевый цвет (Xmax 437-440 нм, CH3CN). В ИК спектрах продуктов присутствуют полосы в области валентных колебаний связи N-H (3258-3350 см-1). В

1

3

1Н ЯМР (ДМСО-й6) спектрах резонансные сигналы протона аминогрупп находятся в слабом поле (8.609.16 м.д.), а протоны диметилпиразольного фрагмента в области 6.21 (с, 1Н, =СН), 2.49 и 2.24 м.д. (с, по 3Н, СНз). В спектрах 13С ЯМР новых соединений обнаруживаются все виды атомов углерода. В условиях электрораспыления (ЖХ-МС) триазолотетразины 6а^ ионизируются однозначно как в положительных ([М+Н]+), так отрицательных ([М-Н]-) ионах.

H3C

CH3

'3C ch= HH

Рис. 2 Возможное строение побочных дитетразинилгуанидинов

Заключение

Изучены особенности получения производных [1,2,4]триазоло[1,5 -b] [ 1,2,4,5]тетразин-7-амина из (1,2,4,5-тетразин-3-ил)гуанидинов. Получены и охарактеризованы при помощи комплекса физико-химических методов новые представители аннелированных триазолотетразинов, пригодные для дальнейшей оценки связи их строения с биологической активностью.

Список литературы

1. Liu Y., Zhao G., Tang Y., Zhang J., Hu L., Imler G. H., Parrish D. A., Shreeve J. M. Multipurpose [1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,4,5]tetrazine-based energetic materials // J. Mater. Chem. A - 2019. -Vol. 7 (13). - P. 7875-7884.

2. Hu L., He Ch., Zhao G., Imler G. H., Parrish D. A., Shreeve J. M. Selecting Suitable Substituents for Energetic Materials Based on a Fused Triazolo-[1,2,4,5]tetrazine Ring // ACS Appl. Energy Mater. -2020. - Vol. 3. - P. 5510-5516.

3. Palysaeva N. V., Kumpan K. P., Struchkova M. I., Dalinger I. L., Kormanov A. V., Aleksandrova N. S., Chernyshev V. M., Pyreu D. F., Suponitsky K. Y., Sheremetev A. Б. A direct approach to a 6-hetarylnitrosamino[1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,4,5]tetrazine library // Org. Lett. - 2014. - Vol. 16 (2). - P. 406-409.

4. Ефимова П. А., Бородавина А. Д., Рудаков Г. Ф., Жилин В. Ф. ^тез энергоемких материалов на основе ^^-триазоло^З-Ц-^^^-тетразина // Успехи в химии и химической технологии. - 2012. -Т. 26. - №2 (131). - С. 105-108.

5. Ishmetova R. I., Ignatenko N. K., Korotina A. V. et al. Synthesis and biological activity of 3-guanidino-6-R-imidazo[1,2-b]- and 6-guanidino-3-R-[1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,4,5]tetrazines // Russ. Chem. Bull. - 2018. - Vol. 67. - P. 2079-2087.

6. Ishmetova R. I., Ganebnykh I. N., Ignatenko N. K. et al. Synthesis and tuberculostatic activity of new 3-alkylthio-6-R-[1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,4,5]tetrazines // Russ. Chem. Bull. - 2021. - Vol. 70. - P. 1093-1098.

7. Xu F., Yang Z. Z., Jiang J. R. et al/ Synthesis, antitumor evaluation and molecular docking studies of [1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,4,5]tetrazine derivatives // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2016. - Vol. 26. - №13 -Р. 3042-3047.

8. Xu F. Yang Z. Z., Ke Z. L. et al. Synthesis, antitumor evaluation and 3D-QSAR studies of [1, 2, 4] triazolo [4,3-b][1, 2, 4, 5] tetrazine derivatives // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2016. - Vol. 26. - №. 19.

- P. 4580-4586.

9. Wu X., Xu F., Yang, Z. et al. Synthesis, biological evaluation, and molecular docking of ((4-([1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] [1, 2, 4, 5] tetrazin-6-yl) piperazin-1-yl) methyl) benzohydrazide derivatives // Journal of Chemical Research. - 2020. - Vol. 44. - №. 9-10. - P. 543-550.

10. Рудаков Г. Ф., Анфимова К. А., Дубовис М. В. Синтез и антимикробная активность замещенных [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-b] [ 1,2,4,5]тетразинов, Сборник тезисов V Всероссийской конференции по органической химии, г. Владикавказ, 2018, с. 444.

11. Korotina A. V., Tolshchina S. G., Ishmetova R. I. et al. Synthesis of novel [1,2,4]triazolo[1,5-b][1,2,4,5]tetrazines and investigation of their fungistatic activity // Beilstein journal of organic chemistry. - 2022.

- Vol. 18. - №. 1. - P. 243-250.

12. Спесивцева В. А., Андреева И. А., Рудаков Г. Ф. Синтез производных 7-амино[1, 2, 4]триазоло[1,5-b][1, 2, 4, 5]тетразина // Успехи в химии и химической технологии. - 2018. - Т. 32. - №. 10 (206). - С. 118-120.

N

N