Синтез и оценка антибактериальной активности тиазол-2-илкарбоксамидов акридонкарбоновых и N-фенилантраниловых кислот Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 547.835.8:615.28

СИНТЕЗ И ОЦЕНКА АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ТИАЗОЛ-2-ИЛКАРБОКСАМИДОВ АКРИДОНКАРБОНОВЫХ И N-ФЕНИЛАНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ

© 2014 К. В. Богатырев 1, Т. Н. Кудрявцева 2, Л. Г. Бушина 3, Л.Г. Климова 4

1 аспирант каф. химии e-mail: labOS.kgu.mail.ru 2 канд. хим. наук,

ст. научный сотрудник каф. химии, руководитель НИЛ органического синтеза e-mail: [email protected] 3 студент каф. химии

Курский государственный университет

4 канд. мед. наук, ст. преподаватель каф. микробиологии

Курский государственный медицинский университет

Синтезирована серия тиазол-2-илкарбоксамидов акридонкарбоновых и N-фенилантраниловых кислот, для ряда полученных продуктов определена антибактериальная активность по отношению к группе тест-штаммов микроорганизмов.

Ключевые слова: акридонуксусная кислота, 4-карбоксиакридон, 2-аминотиазол, N-фенилантраниловая кислота, антибактериальная активность.

Структурный фрагмент 2-аминотиазола входит в состав таких противомикробных препаратов, как сульфатиазол, карумонам, азтреонам, цефтриаксон [Annadurai и соавт. 2012; Kleemann, Engel 2001], а также ряда других веществ, обладающих бактерицидным действием [Vukovic и соавт. 2008; пат. 2206315 A1 Канада]. В продолжение работ по поиску биологически активных соединений среди производных акридонкарбоновых кислот [Кудрявцева и соавт. 2013; Богатырев и соавт. 2013] осуществлен синтез тиазол-2-илкарбоксамидов акридонуксусных кислот и 4-карбоксиакридона.

На схемах 1 и 2 представлен синтез соответствующих амидов различных замещенных акридонуксусных кислот и 4-карбоксиакридона.

H,N

м

+

/

DCC, DMAP Rl

CH2C12 R2

R3

1a-f

(1)

R1=H, R2=H, R3=H (1a); R1=CH3, R2=H, R3=H (1b); R1=H, R2=H, R3=CH3 (1c); R1=OCH3, R2=H, R3=H (1d); R1=H, R2= OCH3, R3=H (1e); R1= H, R2= NO2, R3=H (1f).

ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ

DCC, DMAP СН2С12

о

Соединения 1a-1f и 2 получали в среде дихлорметана в присутствии N,N-дициклогексилкарбодиимида (DCC) и каталитических количеств N,N-диметиламинопиридина (DMAP) при комнатной температуре. И целевые тиазол-2-илкарбоксамиды, и образующаяся в ходе реакции ^№-дициклогексилмочевина трудно растворяются в CH2Cl2 и выделяются из реакционной смеси в виде осадка. Поэтому для отделения NjN'-дициклогексилмочевины от целевого продукта реакции полученный осадок обрабатывали горячим хлороформом, в котором соответствующие тиазол-2-илкарбоксамиды плохо растворимы.

Представленный метод синтеза можно считать достаточно удобным, поскольку тиазол-2-илкарбоксамиды акридонкарбоновых кислот получаются с практически количественными выходами и не требуют их сложной очистки.

В ИК-спектрах синтезированных амидов присутствуют полосы, характерные для колебаний NH-группы (—3330 см-1), карбонила амидной группы (1715-1690 см-1) и С=О акридона (1647-1622 см-1).

N-Фенилантраниловые кислоты - исходные соединения для синтеза акридонов. В то же время некоторые представители этого ряда соединений обладают полезными фармакологическими свойствами, например, широко известны нестероидные противовоспалительные препараты диклофенак и флуфенамовая кислота [Машковский 2002]. Поэтому с целью поиска потенциальных биологически активных веществ представлял интерес синтез тиазол-2-илкарбоксамидов замещенных N-фенилантраниловых кислот.

Целевые продукты можно получать из хлорангидридов соответствующих N-фенилантраниловых кислот, либо аминолизом их сложных эфиров. Однако из N-фенилантраниловых кислот хлорангидриды или эфиры С1-С3 спиртов классическими методами получаются достаточно трудно и загрязнены примесями. Таким образом, способ синтеза тиазол-2-илкарбоксамидов замещенных N-фенилантраниловых кислот по методике, аналогичной для соединений 1a-1f и 2, оказался наиболее удобным (схема 3).

R

N

Н

СГ""ОН

H2N

DCC, DMAP СН2С12

R3

3a-e H

(3)

R1=H, R2=H, R3=H (3a); R1=H, R2=F, R3=H (3b); R1=F, R2=H, R3=H (3c); R1=H,

R2=OCH3, R3=NO2 (3d); R1=H, R2= CH3, R3= NO2 (3e).

Auditorium: электронный научный журнал Курского государственного университета. 2014. № 1

Богатырев К. В., Кудрявцева Т. Н., Бушина Л. Г., Климова Л. Г. Синтез и оценка антибактериальной активности тиазол-2-илкарбоксамидов акридонкарбоновых и N-фенилантраниловых кислот

Однако в этом случае целевые амиды легко растворимы в дихлорметане, поэтому по окончании реакции ^№-дициклогексилмочевину отфильтровывали, растворитель упаривали, полученный технический продукт очищали от сопутствующих примесей методом колоночной хроматографии.

В ИК-спектрах продуктов присутствуют полосы, соответствующие колебаниям NH-группы (~3330 см-1) и С=О амида (1650-1640 см-1).

Отдельные представители полученных рядов соединений были исследованы на наличие антибактериальной активности по отношению к тест-штаммам микроорганизмов. В качестве препарата сравнения использовался риванол.

Антибактериальная активность соединений 1а и 3а в сравнении с риванолом

Вещество С, % Е. coli (АТСС 25922) Ps. aeruginosa (АТСС 27853) Pr.vulgaris (АТСС 4636) S. aureus (АТСС 25923) B.subtilis (АТСС 6633) Candida albicans (NCTC2625)

Зона задержки роста, мм

1а 1 10.00±0.62 9.50±0.46 13.00±0.55 9.50±0.91 8.00±0.53 7.50±0.65

2 11.00±0.54 10.50±0.70 14.50±0.83 10.00±0.49 9.00±0.72 8.00±0.44

3а 1 10.00±0.75 9.00±0.62 9.00±0.53 8.50±0.49 9.00±0.38 14.50±0.86

2 10.50±0.68 9.00±0.44 10.00±0.82 9.00±0.70 10.50±0.64 15.00±0.74

Риванол 1 12.75±0.47 12.00±1.14 12.50±0.83 17.00±1.02 14.05±0.94 13.50±0.56

2 14.50±0.57 15.00±0.93 15.00±0.66 20.00±0.97 15.00±1.14 15.00±0.96

Как следует из представленных данных, тиазол-2-илкарбоксамид акридонуксусной кислоты обладает умеренной противомикробной активностью. Зоны задержки роста для Pr.vulgaris сопоставимы с соответствующими значениями для препарата сравнения, по всем остальным показателям продукт уступает риванолу. Из представленной таблицы видно, что синтезированный тиазол-2-илкарбоксамид N-фенилантраниловой кислоты также обладает невысокой активностью и сравним со стандартным препаратом риванолом только по отношению к Candida albicans.

Полученные нами тиазол-2-илкарбоксамиды содержат в своей структуре две фармакофорные группы - фрагмент 2-аминотиазола и акридонкарбоновой либо N-фенилантраниловой кислоты. При этом для последних характерно наличие противовирусной и противовоспалительной активности. Поэтому предполагается дальнейшее исследование биологической активности синтезированных соединений.

Экспериментальная часть

Тонкослойную хроматографию осуществляли на пластинах «Sorbfil» ПТСХ-П-В-УФ, элюент толуол: ацетон: этанол в объемных соотношениях 10:3:2. ИК-спектры снимали на спектрометре ФСМ 1201 Мониторинг, таблетки в KBr. Масс-спектры регистрировали системой ACQUITY UPLC H-Class с УФ/масс-детекторами ACQUITY SQD Waters. Описание синтеза исходных акридонкарбоновых кислот приведено в

ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ

предыдущей работе [Богатырев и соавт. 2013]. Исходные N-фенилантраниловые кислоты получали реакцией Ульмана, нагревая смесь соответствующего анилина, о-хлорбензойной кислоты, поташа и порошка меди в воде в течение нескольких часов (контроль по ТСХ) [Hoz, Ullmann 1907].

Синтез соединений 1a-f и 2

Смесь 4 ммоль соответствующей акридонкарбоновой кислоты, 0.4 г (4 ммоль) 2-аминотиазола, 0.82 г (4 ммоль) ^^дициклогексилкарбодиимида, 0.03 г (0.25 ммоль) N,N-диметиламинопиридина и 25 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 5-7 часов. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают горячим хлороформом (порциями по 40 мл до полного исчезновения ^№-дициклогексилмочевины в смеси).

2-(9-оксоакридин-10-ил)-Ы-(тиазол-2-ил)ацетамид (1a)

Кристаллическое вещество бледно-желтого цвета. Выход: 94 %. Тпл = °С. Rf = 0.63. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 336 [М + H]+ (100), 236 [C15H11NO2 - H]+ (100), 210 [C14H11NO + H]+ (21), 196 [C13H9NO+ H]+ (10). ИК-спектр (KBr), v/см-К 3329 (N—Н);

3162 - 2855 (С—Н); 1692 (С=Оамидн); 1626 (С=Оакридона); 1609, 1595, 1570, 1493, 1458, 1383 (С=Сакридона, тиазольное кольцо).

2-(2-метил-9-оксоакридин-10-ил)-Ы-(тиазол-2-ил)ацетамид (1b)

Кристаллическое вещество бледно-желтого цвета. Выход: 92 %. Тпл = °С. Rf = 0.64. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 350 [М + H]+ (100), 250 [C16H13NO2 - H]+ (100), 224 [C15H13NO + H]+ (15). ИК-спектр (KBr), v/см-К 3333 (n—Н); 3171 - 2853 (С—Н); 1690 (С=Оамидн. ); 1634 (С=Оакридона); 1610, 1595, 1574, 1491, 1460, 1375 (С=Сакридона,

тиазольное кольцо).

2-(4-метил-9-оксоакридин-10-ил)-Ы-(тиазол-2-ил)ацетамид (1c)

Кристаллическое вещество бледно-желтого цвета. Выход: 95 %. Тпл = °С. Rf = 0.64. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 350 [М + H]+ (100), 250 [C16H13NO2 - H]+ (95), 224 [C15H13NO + H]+ (12). ИК-спектр (KBr), v/см-К 3329 (N—Н); 3164 - 2855 (С—Н); 1715 (С=Оамидн. ); 1638 (С=Оакридона); 1601, 1589, 1570, 1485, 1462, 1364 (С=Сакридона,

тиазольное кольцо).

2-(2-метокси-9-оксоакридин-10-ил)-Ы-(тиазол-2-ил)ацетамид (1d)

Кристаллическое вещество желтого цвета. Выход: 96 %. Тпл = °С. Rf = 0.66. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 366 [М + H]+ (100), 266 [C16H13NO3 - H]+ (100), 240 [C15H13NO2 + H]+ (25), 226 [C14H11NO2 + H]+ (8). ИК-спектр (KBr), v/см-К 3327 (N—Н);

3163 - 2851 (С—Н); 1696 (С=Оамидн.) 1622 (С=Оакридона); 1589, 1555, 1506, 1472, 1366 (С=Сакридона, тиазольное кольцо).

2-(3-метокси-9-оксоакридин-10-ил)-Ы-(тиазол-2-ил)ацетамид (1e)

Кристаллическое вещество бледно-желтого цвета. Выход: 94 %. Тпл = °С. Rf = 0.65. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 366 [М + H]+ (100), 266 [C16H13NO3 - H]+ (90), 240 [C15H13NO2 + H]+ (15). ИК-спектр (KBr), v/см-К 3324 (N—Н); 3156 - 2849 (С—Н); 1690 (С=Оамидн. ); 1625 (С=Оакридона); 1602, 1588, 1557, 1501, 1471, 1352 (С=Сакридона,

тиазольное кольцо).

2-(3-нитро-9-оксоакридин-10-ил)-Н-(тиазол-2-ил)ацетамид (1f)

Кристаллическое вещество бледно-оранжевого цвета. Выход: 93 %. Тпл = °С. Rf = 0.82. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 381 [М + H]+ (100), 281 [C15H10N2O4 - H]+ (100), 255 [C14H10N2O3 + H]+ (10). ИК-спектр (KBr), v/см-К 3333 (N—Н); 3177 - 2851 (С—Н); 1696 (С=Оамидн.); 1647 (С=Оакридона); 1609, 1570, 1532, 1485, 1462, 1343 (С=Сакридона, тиазольное кольцо).

9-оксо-Ы-(тиазол-2-ил)-9,10-дигидроакридин-4-карбоксамид (2)

Auditorium: электронный научный журнал Курского государственного университета. 2014. № 1

Богатырев К. В., Кудрявцева Т. Н., Бушина Л. Г., Климова Л. Г. Синтез и оценка антибактериальной активности тиазол-2-илкарбоксамидов акридонкарбоновых и N-фенилантраниловых кислот

Кристаллическое вещество желтого цвета. Выход: 95 %. Тпл = °С. Rf = . Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 322 [М + H]+ (100), 240 [C14H9NO3 + H]+ (100), 222 [C14H9NO2 -H]+ (100). ИК-спектр (KBr), у/см-1: 3329 (N—Н); 3078 - 2850 (С—Н); 1656 (С=Оамидн); 1626 (С=Оакридона); 1599-1523, 1481, 1435, 1306 (С=Сакрид0на, тиазольное кольцо).

Синтез соединений 3a—e

Смесь 4 ммоль соответствующей N-фенилантраниловой кислоты, 0.4 г (4 ммоль) 2-аминотиазола, 0.82 г (4 ммоль) ^^дициклогексилкарбодиимида, 0.03 г (0.25 ммоль) N,N-диметиламинопиридина и 25 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 4-5 часов. Выпавший осадок побочной ^№-дициклогексилмочевины отфильтровывают, фильтрат упаривают. Полученный технический продукт очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле-60, элюент толуол: ацетон: этанол в объемных соотношениях 10:3:2.

2-(фениламино)-Ы-(тиазол-2-ил)бензамид (3a)

Кристаллическое вещество бледно-желтого цвета. Выход: 86 %. Тпл = °С. Rf = 0.81. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 296 [М + H]+ (100). ИК-спектр (KBr), у/см-1: 3337 (N—Н); 3131 - 2848 (С—Н); 1642 (С=Оамидн.) 1589, 1545, 1518, 1449, 1418 (С=Сароматич., тиазольное кольцо).

2-((2-фторфенил)амино)-Ы-(тиазол-2-ил)бензамид (3b)

Кристаллическое вещество бледно-желтого цвета. Выход: 88 %. Тпл = °С. Rf = 0.79. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 314 [М + H]+ (100). ИК-спектр (KBr), у/см-1: 3337 (N—Н); 3129 - 2855 (С—Н); 1640 (С=Оамидн); 1576, 1551, 1510, 1449, 1414. (С=Сароматич., тиазольное кольцо).

2-((4-фторфенил)амино)-Ы-(тиазол-2-ил)бензамид (3c)

Кристаллическое вещество бледно-желтого цвета. Выход: 84 %. Тпл = °С. Rf = 0.75. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 314 [М + H]+ (100). ИК-спектр (KBr), у/см-1: 3335 (N—Н); 3129 - 2849 (С—Н); 1637 (С=Оамидн); 1580, 1545, 1510, 1454, 1408. (С=Сароматич., тиазольное кольцо).

2-((2-метоксифенил)амино)-4-нитро-Ы-(тиазол-2-ил)бензамид (3d)

Кристаллическое вещество темно-красного цвета. Выход: 78 %. Тпл = °С. Rf = 0.77. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 371 [М + H]+ (100). ИК-спектр (KBr), у/см-1: 3324 (N—Н); 3125 - 2849 (С—Н); 1651 (С=Оамидн.) 1535, 1510, 1452 (С=Сароматич., тиазольное кольцо).

2-((2-метилфенил)амино)-4-нитро-Ы-(тиазол-2-ил)бензамид (3e)

Кристаллическое вещество оранжевого цвета. Выход: 75 %. Тпл = °С. Rf = 0.78. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 355 [М + H]+ (100). ИК-спектр (KBr), у/см-1: 3279 (N—Н); 3111 - 2849 (С—Н); 1645 (С=Оамидн); 1582, 1530, 1511, 1452 (С=Сароматич., тиазольное кольцо).

Библиографический список

Богатырев К. В., Кудрявцева Т. Н., Бушина Л. Г., Климова Л. Г. Синтез и изучение антимикробной активности новых производных акридонкарбоновых кислот // Ученые записки. Электронный научный журнал Курского государственного университета. 2013. № 3. URL: http://scientific-notes.ru/pdf/032-018.pdf (дата обращения:

30.11.2013).

Богатырев К. В., Кудрявцева Т. Н., Климова Л. Г. Исследование синтеза и антимикробной активности ряда новых производных акридона // Успехи в химии и в химической технологии: сб. науч. тр. 2013. № 4. С. 92-95.

Кудрявцева Т. Н, Богатырев К. В., Сысоев П. И., Яр Зар Хтун, Климова Л. Г. Синтез и исследование антибактериальной активности некоторых производных

ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ

фторзамещенных акридонов // Фторные заметки: сетевой журн. 2013. № 2 (87). URL: http://notes.fluorine1.ru/public/2013/2_2013/letters/rusindex.html (дата обращения

30.11.2013).

Машковский М. Д. Лекарственные средства. Ч. 2. М.: «Новая волна», 2002.

688 с.

Пат. 2206315 A1 Канада.

Annadurai S., Martinez R., Canney D. J., Eidem T., Dunman P. M., Abou-Gharbia M. Design and synthesis of 2-aminothiazole based antimicrobials targeting MRSA // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012. № 24. С. 7719-7725.

Hoz H, Ullmann F. Ueber Diphenylamindicarbonsauren // Annalen der Chemie. 1907. № 355. С. 352-356

Kleemann A., Engel J. Pharmaceutical Substances. Thieme, 2001. 2409 с.

Suwalsky M., Manrique M., Villena F., Sotomayor C. P. Structural effects in vitro of the anti-inflammatory drug diclofenac on human erythrocytes and molecular models of cell membranes // Biophysical Chemistry. 2009. № 1. С. 34-40.

Vukovic N., Sukdolak S., Solujic S., Milosevic T. Synthesis and antimicrobial evaluation of some novel 2-aminothiazole derivatives of 4-hydroxy-chromene-2-one // Archiv der Pharmazie. 2008. № 8. С. 491 - 496.

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ.

Auditorium: электронный научный журнал Курского государственного университета. 2014. № 1