CC BY
75
УДК 547.835.8:615.28
СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АКРИДОНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
© 2013 К. В. Богатырев 1, Т. Н. Кудрявцева 2, Л. Г. Бушина 3, Л.Г. Климова 4
1 аспирант каф. химии e-mail: labOS.kgu.mail.ru 2 канд. хим. наук,
ст. науч. сотрудник каф. химии, руководитель НИЛ органического синтеза
e-mail: [email protected] 3 студент спец. «Химия»
Курский государственный университет 4 канд. мед. наук, ст. преподаватель каф. микробиологии Курский государственный медицинский университет
Осуществлен синтез ряда новых производных акридонуксусных кислот и карбоксиакридонов, исследована их антимикробная активность по отношению к группе тест-штаммов микроорганизмов.
Ключевые слова: акридонуксусная кислота, 2- и 4-карбоксиакридоны, 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол, 2-(гидроксиметил)фуран, тетрагидро-2-фуранметанол, 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)-тиазол, антимикробная активность
Производные акридона - важный класс гетероциклических органических соединений, многие представители которого обладают целым рядом полезных фармакологических свойств. Так, например, в ходе многочисленных исследований было установлено, что соли акридонуксусной кислоты (АУК) [Ершов и соавт. 1999] и амиды 4-карбоксиакридона (КА) [Stankiewicz-Drogon и соавт. 2010] проявляют противовирусную активность, амиды [David-Cordonnier и соавт. 2007] и эфиры [Сурков 2010] АУК и серия производных карбоксиакридонов [Boumendjel и соавт. 2007] обладают противоопухолевым действием, а ряд N-замещенных КА [Singh и соавт. 2009] подавляет рост микроорганизмов.
Другие перспективные сферы использования акридонкарбоновых кислот -чувствительные реагенты для аналитической химии [You и соавт. 2002, Fan и соавт. 1998] и флуоресцентные метки в анализе биомолекул [Shoji и соавт. 2007].
Таким образом, целенаправленный синтез новых продуктов в указанном ряду соединений и дальнейшая оценка их биологической активности представляет научный и практический интерес.
Нами осуществлен синтез сложных эфиров акридонкарбоновых кислот и 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола (метронидазола), применяемого в медицине в качестве противомикробного препарата [Машковский 1998]. Таким образом, целевые соединения включают в себя две фармакофорные группы - фрагмент акридонкарбоновой кислоты и пятичленный цикл метронидазола.
Синтез метронидазольных эфиров акридонуксусных кислот (АУК) и 4-карбоксиакридона представлен на схемах 1 и 2:
Метронидазольные эфиры АУК и 2-метил АУК получали в среде ДМФА (DMF) в присутствии дициклогексилкарбодиимида (DCC) и каталитических количеств N,N-диметиламинопиридина (DMAP) при комнатной температуре. В ходе реакции образовывалась нерастворимая в ДМФА дициклогексилмочевина, которую затем отделяли фильтрованием. Следует отметить, что аналогичная реакция для 4-карбоксиакридона (4-КА) приводит к низким выходам целевого продукта, поэтому соединение 1с синтезировали реакцией хлорангидрида 4-КА с 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазолом в дихлорметане с пиридином в качестве акцептора НИ.
Продукты 1a и 1с были исследованы на антимикробную активность по отношению к тест-штаммам микроорганизмов. В качестве препарата сравнения использовался исходный метронидазол. Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1
Антимикробная активность веществ 1a и 1с в сравнении с метронидазолом Данные, представленные в таблице, показывают, что синтезированные продукты 1a и 1с эффективнее ингибируют рост бактерий Escherichia coli и Bacillus subtilis, чем стандарт. В тоже время, активность по отношению к Candida albicans практически
Вещество С, % Е. coli (АТСС 25922) Ps. aeruginosa (АТСС 27853) Pr.vulgaris (АТСС 4636) S. aureus (АТСС 25923) B.subtilis (АТСС 6633) Candida albicans (NCTC2625)
Зона задержки роста, мм
1a 0,5 14,00±0,34 12,00±0,49 9,50±0,47 7,50±0,28 22,00±0,68 19,00±0,51
1 15,00±0,41 13,00±0,52 10,00±0,33 8,00±0,30 23,00±0,59 21,00±0,63
2 18,00±0,37 15,00±0,60 10,00±0,40 8,00±0,33 25,00±0,72 24,00±0,60
1с 0,5 12.00±0,36 11,50±0,59 10,00±0,41 11,00±0,33 23,00±0,66 14,00±0,50
1 14,00±0,44 12,00±0,32 10,50±0,60 12,00±0,52 24,00±0,72 16,00±0,40
2 16,00±0,38 12,50±0,54 11,50±0,51 14,00±0,44 27,00±0,81 20,00±0,69
Метронидазол 0,5 11,00±0,34 18,00±0,67 11,50±0,36 20,00±0,65 14,00±0,39 16,00±0,41
1 11,50±0,39 20,00±0,74 14,00±0,42 22,00±0,70 14,50±0,37 20,00±0,63
2 12,00±0,35 21,00±0,61 22,00±0,73 25,00±0,68 15,00±0,40 25,00±0,75
одинакова у исследованных образцов, а значения зон задержки роста для Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris и Staphylococcus aureus выше у метронидазола.
Производные 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)-тиазола используются в фармакологической практике в качестве снотворных, седативных, противосудорожных и бактериостатических средств [Антонов и соавт. 1999; Lowe, Potter 1980]. Поэтому представляло интерес получить продукты, синтез которых представлен на схемах 3 и 4.
о
о
+ h2n
DC C, D MAP
OC2H5 dmf
R = H, CH3
(3)
о
2a-b
+
n ^ o „ nh
o
ho
"oc2h:
'2h5
h3c
II N NaO C H 3
R = H, CH3
o'
2c-d
(4)
На первой стадии синтезировали соответствующие амиды 2а-Ь в среде ДМФА в присутствии дициклогексилкарбодиимида и К,К-диметиламинопиридина при комнатной температуре. Далее осуществляли переэтерификацию амидов 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)-тиазолом с катализом метилатом натрия при 120 оС. Полученные продукты 2с^ способны к образованию гидрохлоридов, растворимых в воде, это свойство применяли для очистки данных веществ от примеси исходных реагентов. В ИК-спектрах соединений 2с^ присутствуют линии, характерные для КИ-группы и для 3-х разных С=0 групп.
Известно, что фрагмент 2-(гидроксиметил)фурана и тетрагидро-2-фуранметанола входит в структуру ряда биологически активных веществ [Иао и соавт. 2012; МПа220 и соавт. 2003]. В связи с этим для расширения ряда синтезированных соединений были получены следующие продукты (схемы 5-8).
о
о
+
Г
HO
O'
R = H, CH3
O
(5)
3a-b
о
Вещества 3а-Ь синтезировали нагреванием АУК и 2-метил АУК в среде тетрагидро-2-фуранметанола при 120-130 оС с катализом полифосфорной кислотой (ПФК). Использование концентрированной серной кислоты приводило к сильному осмолению реакционной смеси. Была также предпринята попытка синтезировать продукты 3а-Ь переэтерификацией метиловых эфиров АУК и 2-метил АУК с
о
о
R
R
OC2H5
o
o
r
R
R
и
t
метилатом натрия в среде тетрагидро-2-фуранметанола, однако выход целевых веществ в этих условиях оказался низким.
В то же время переэтерификация метиловых эфиров АУК и 2-метил АУК 2-(гидроксиметил)фураном с метилатом натрия протекает с выходами более 90%, поэтому данный метод применяли для синтеза продуктов 3с-^
O
R
+
Г
/
NaOCH:
HO
O-
R = H, CH3
O
O
(6)
O
3c-d
Для получения соединений 3е и 3Г наиболее удобным и позволяющим достичь высоких выходов оказался метод, представленный на схемах 7 и 8. о
________О Л
(7)
(8)
Известно, что фураны обладают сильными ацидофобными свойствами и при действии кислот полимеризуются [Dunlop и соавт. 1942]. Во избежание осмоления реакционной массы в указанных выше реакциях использовали избыток пиридина как акцептора HCl.
Продукты 3a и 3с были исследованы на антимикробную активность по отношению к тест-штаммам микроорганизмов. В качестве эталона использовался риванол (2-этокси-6,9-диаминоакридина лактат). Результаты приведены в таблице 2.
Из данных таблицы видно, что антимикробная активность синтезированных соединений сравнима с аналогичными показателями для риванола либо несколько выше их. Интересным является тот факт, что в ряде случаев (3c, Pr.vulgaris) уменьшение концентрации исследуемого вещества практически не сопровождается уменьшением антибактериальной активности.
R
t
Таблица 2
Микробиологическая активность веществ 3a и 3с в сравнении с риванолом
Вещество С, % Е. coli (АТСС 25922) Ps. aeruginosa (АТСС 27853) Pr.vulgaris (АТСС 4636) S. aureus (АТСС 25923) B.subtilis (АТСС 6633) Candida albicans (NCTC2625)
Зона задержки роста, мм
3a 0,5 9,00±0,32 11,50±0,62 8,00±0,31 14,50±0,37 13,00±0,66 14,00±0,63
1 9,50±0,36 12,00±0,43 9,00±0,33 15,00±0,40 14,00±0,71 14,50±0,38
2 10,00±0,35 14,00±0,48 10,50±0,45 16,00±0,42 12,00±0,52 17,00±0,69
3с 0,5 11,50±0,36 10,50±0,31 17,00±0,43 13,00±0,37 10,00±0,31 17,00±0,45
1 12,00±0,32 10,00±0,39 13,00±0,40 11,00±0,30 10,50±0,35 18,00±0,39
2 15,00±0,42 11,00±0,35 16,50±0,44 12,00±0,41 13,00±0,56 18,00±0,68
Риванол 1 12,75±0,47 12,00±1,14 12,50±0,83 17,00±1,02 14,05±0,94 13,50±0,56
2 14,50±0,57 15,00±0,93 15,00±0,66 20,00±0,97 15,00±1,14 15,00±0,96
Экспериментальная часть
Чистоту соединений контролировали методом тонкослойной хроматографии (пластины «Sorbfil» ПТСХ-П-В-УФ, элюент - толуол: ацетон: этанол в объемных соотношениях 10:3:2). Состав и структуру продуктов подтверждали методами ИК-спектроскопии (ИК-Фурье спектрометр ФСМ 1201 Мониторинг, таблетки в KBr), хроматомасс-спектрометрии (ACQUITY UPLC H-Class с УФ/масс-детекторы ACQUITY SQD Waters), УФ спектроскопии (UV-1800 Shimadzu).
Исходные акридонкарбоновые кислоты получали по известным методикам [Singh и соавт. 2009]. Эфиры акридонуксусных кислот синтезировали этерификацией с серной кислотой в избытке спирта либо N-алкилированием соответствующих акридонов бутилхлорацетатом с NaH в ДМФА при 130 оС.
Синтез соединений 1a и 1b
12 ммоль АУК (2-метил АУК) и 1,37 г (8 ммоль) 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола растворяют в 30 мл ДМФА. К смеси прибавляют раствор 1,24 г (6 ммоль) дициклогексилкарбодиимида в 5 мл ДМФА и 0,1 г (0,8 ммоль) N,N-диметиламинопиридина и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат выливают в 100 мл воды. Полученный осадок отфильтровывают, обрабатывают содой, промывают водой и сушат. Технический метронидазольный эфир промывают этилацетатом (2 х 6 мл) и перекристаллизовывают из хлороформа.
2-(2-метил-5-нитро-Ш-имидазол-1-ш)этш-(9-акридон-10-ш)ацетат (1a)
Кристаллическое вещество бледно-желтого цвета. Выход: 67 %. Тпл = 178±2 °С. Rf = 0,27. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 407 [М + H]+ (100), 361 [М-^2]+ (5), 280 [C17H15NO3 - H]+ (80), 254 [C15H11NO3+H] + (100), 208 [C14H11NO - H]+ (24). ИК-спектр (KBr), у/см-1: 3125 - 3075, 2980 - 2849 (С—Н); 1740 (С=Оэфирн); 1630 (С=Оакридона); 1611, 1597, 1581, 1495, 1460 (С=С, C=N); 1526 (NO2). УФ-спектр (МеОН), Xmax/нм (lg 8): 385 (0,583), 368 (0,505), 244 (2,919), 205 (1,327).
2-(2-метш-5-нитро-Ш-имидазол-1-ш)этш-(2-метш-9-акридон-10-ш)ацетат
(1b)
Кристаллическое вещество бледно-желтого цвета. Выход: 58 %. Тпл = 180±2 °С. Rf = 0,28. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 421 [М + H]+ (100), 375 [M-NÜ2]+ (5), 294 [C18H17NO3 - H]+ (31), 268 [C16H13NO3+H] + (100), 222 [C14H11NO - H]+ (5). ИК-спектр (KBr), у/см-1: 3127 - 3021, 2928 - 2853 (С—Н); 1728 (С=Оэфирн.); 1635 (С=Оакридона); 1616, 1601, 1567, 1498, 1485, 1462 (С=С, C=N); 1520 (NO2). УФ-спектр (МеОН), Xmax/нм (lg s): 392 (0,596), 374 (0,521), 242 (3,049), 205 (1,341).
2-(2-метил-5-нитро-1Н-имидазол-1-ил)этил-9-акридон-4-карбоксилат (1c) Смесь 2 г (8.4 ммоль) 4-карбоксиакридона и 6 мл SOCl2 кипятят в течение 3-х часов, избыток тионилхлорида отгоняют под вакуумом. Полученное твердое вещество коричневого цвета используют далее без дополнительной очистки. К смеси 0,48 г (2.8 ммоль) 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола, 0,50 мл (6,2 ммоль) пиридина в 20 мл CH2Cl2 медленно прибавляют 0,7 г (2,7 ммоль) хлорангидрида 4-КА. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3-х часов. Выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат промывают содой, затем водой и сушат над сульфатом натрия. Далее дихлорметан упаривают, полученный продукт перекристаллизовывают из хлороформа. Синтезировано кристаллическое вещество желтого цвета. Выход: 62 %. Тпл = 185±2 °С. Rf = 0,34. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 393 [М + H]+ (100), 266 [C16H13NO3 - H]+ (100), 240 [C14H9NO3 + H]+ (65), 222 [C14H9NO2 - H]+ (21), 154 [C14H9NO2 - H]+ (100). ИК-спектр (KBr), у/см-1: 3260 (N—H); 3136 - 3020, 2959 - 2851 (С—Н); 1695 (С=Оэфирн); 1618 (С=Оакридона); 1597, 1466, 1441 (С=С, C=N); 1524 (NO2). УФ-спектр (МеОН), Xmax/нм (lg s): 399 (0,235), 289 (0,263), 245 (0,973), 203 (0,379). Синтез соединений 2c и 2d
(0,012 моль) АУК (2-метил АУК) и 1,65г (0,012 моль) этилового эфира глицина гидрохлорида растворяют в 25 мл ДМФА. К смеси прибавляют раствор 2,6 г (0,012 моль) дициклогексилкарбодиимида в 7 мл ДМФА и 0,1 г (0,8 ммоль) N,N-диметиламинопиридина и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат выливают в 100 мл воды. Полученный осадок 2a (2b) отфильтровывают, обрабатывают содой, промывают водой и сушат.
Смесь 0,003 моль продукта 2a (2b) и 7 мл (0,058 моль) 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)-тиазола нагревают до 120 оС, к полученному раствору прибавляют 0,4 мл NaOCH3 (20 % В CH3OH) и реакционную массу выдерживают при данной температуре под вакуумом в течение 2-х часов. Смесь выливают в 70 мл воды, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и обрабатывают раствором HCl, нерастворимое вещество удаляют, солянокислый раствор осаждают содой. Полученный осадок фильтруют, промывают водой (3х10 мл), сушат и перекристаллизовывают из бутанола.
2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил-Ы-[(9-акридон-10-ил)ацетил]глицинат (2c) Кристаллическое вещество бледно-желтого цвета. Выход: 51 %. Тпл = 210±2 °С. Rf = 0,27. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 437 [М + 2H]+ (100), 311 [C17H14N2O4 + H]+ (5), 208 [C14H11NO - H]+ (4), 126 [C6H8NS]+ (19). ИК-спектр (KBr), у/см-1: 3329 (N—h); 3075 - 2940 (С—Н); 1750 (С=Оэфирн.) 1676 (С=Оамидн.) 1628 (С=Оакридона); 1611, 1599, 1523, 1495, 1462 (С=С); 1416 (тиазольн. кольцо). УФ-спектр (МеОН), Xmax/нм (lg s): 386 (0,271), 371(0,236), 244 (1,545), 204 (0,513).
2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил-Ы-[(2-метил-9-акридон-10-ил)ацетил]глицинат
(2d)
Кристаллическое вещество бледно-желтого цвета. Выход: 56 %. Тпл = 219±2 °С. Rf = 0,31. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 452 [М + 2H]+ (100). ИК-спектр (KBr), у/см-1:
3304 (N—H); 3075 - 2934, 2861 (С—Н); 1750 (С=Оэфирн.); 1670 (С=Оамидн.); 1636 (С=Оакридона); 1615, 1597, 1528, 1503, 1487 (С=С); 1414 (тиазольн. кольцо). УФ-спектр (МеОН), Xmax/нм (lg s): 393 (0,460), 378 (0,408), 242 (2,262), 206 (0,909). Синтез соединений 3a и 3b
Смесь 4 ммоль АУК (2-метил АУК), 8 мл (0,082 моль) тетрагидро-2-фуранметанола и 0,15 мл полифосфорной кислоты нагревают при 120-130 оС в течение 2.5 часов. Реакционную массу выливают в 50 мл воды, выпавший осадок фильтруют, обрабатывают содой, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из бутанола. Тетрагидрофуран-2-илметил-(9-акридон-10-ил)ацетат (3a)
Кристаллическое вещество кремового цвета. Выход: 77 %. Тпл = 147±2 °С. Rf = 0,55. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 339 [М + 2H]+ (100), 254 [C15H11NO3+H] + (100), 208 [C14H11NO - H]+ (16). ИК-спектр (KBr), у/см-1: 3082 - 2868 (С—Н); 1750 (С=Оэфирн);
1626 (С Оакридона); 1609, 1595, 1495, 1460 (С С); 1068 (С-°-С в тетрагидрофуран. фрагменте ).
УФ-спектр (МеОН), Xmax/нм (lg s): 385 (0,692), 368 (0,600), 243 (2,562), 205 (1,135). Тетрагидрофуран-2-илметил-(2-метил-9-акридон-10-ил)ацетат (3b) Кристаллическое вещество кремового цвета. Выход: 69 %. Тпл = 160±2 °С. Rf = 0,61. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 353 [М + 2H]+ (100), 268 [C16H13NO3+H] + (100), 222 [C15H13NO - H]+ (18). ИК-спектр (KBr), у/см-1: 3079 - 2862 (С—Н); 1753 (С=Оэфирн);
1632 (С Оакридона); 1616, 1593, 1504, 1487 (С С); 1072 (С-О-С в тетрагидрофуран. фрагменте ).
УФ-спектр (МеОН), Xmax/нм (lg s): 392 (0,681), 240 (2,515), 206 (1,195). Синтез соединений 3c и 3d
Смесь 4 ммоль метилового эфира АУК (метилового эфира 2-метил АУК) и 10 мл (0,116 моль) 2-(гидроксиметил)фурана нагревают до 70 оС, к полученному раствору прибавляют 0,4 мл NaOCH3 (20 % В CH3OH) и реакционную массу выдерживают при данной температуре под вакуумом в течение 2-х часов. Смесь выливают в 70 мл воды, выпавший осадок фильтруют, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из бутанола.
Фуран-2-илметил-(9-акридон-10-ил)ацетат (3c)
Кристаллическое вещество кремового цвета. Выход: 95 %. Тпл = 155±2 °С. Rf = 0,68. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 335 [М + 2H]+ (100), 254 [C15H11NO3+H] + (28), 208 [C14H11NO - H]+ (100). ИК-спектр (KBr), у/см-1: 3119 - 3040, 2984 - 2863 (С—Н); 1744 (С=Оэфирн); 1632 (С=Оакридона); 1607, 1597, 1495, 1464 (С=С). УФ-спектр (МеОН), Xmax/нм (lg s): 385 (0,379), 370 (0,339), 244 (1,864), 203 (1,038). Фуран-2-илметил-(2-метил-9-акридон-10-ил)ацетат (3d)
Кристаллическое вещество кремового цвета. Выход: 92 %. Тпл = 159±2 °С. Rf = 0,69. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 349 [М + 2H]+ (100). ИК-спектр (KBr), у/см-1: 3126 -3038, 2975 - 2852 (С—Н); 1742 (С=Оэфирн.); 1634 (С=Оакридона); 1618, 1595, 1487, 1460 (С=С). УФ-спектр (МеОН), Xmax/нм (lg s): 392 (0,314), 375 (0,274), 242 (1,619), 205 (1,038).
Синтез соединений 3e и 3f
Смесь 2 г (8.4 ммоль) 4-карбоксиакридона (2-карбоксиакридона) и 6 мл SOCl2 кипятят в течение 3-х часов, избыток тионилхлорида отгоняют под вакуумом. Полученное твердое вещество коричневого цвета используют далее без дополнительной очистки.
К смеси 4 мл (0,046 моль) 2-(гидроксиметил)фурана и 0,6 мл (7,4 ммоль) пиридина осторожно прибавляют 0,5 г (1,9 ммоль) хлорангидрида 4-КА (2-КА). Реакционную массу выдерживают при комнатной температуре в течение 80 минут, затем выливают в 30 мл воды. Выпавший осадок фильтруют, обрабатывают содой, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из хлороформа. Фуран-2-илметил-9-акридон-4-карбоксилат (3e)
Кристаллическое вещество желтого цвета. Выход: 70 %. Тпл = 152±2 °С. Rf = 0,76. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 321 [М + 2H]+ (100), 240 [C14H9NO3 + H]+ (5), 222 [C14H9NO2 - H]+ (25). ИК-спектр (KBr), у/см-1: 3281 (N—H); 3127 - 2857 (С—Н); 1692 (С=Оэфирн); 1618 (С=Оакридона); 1597, 1524, 1497, 1439 (С=С). УФ-спектр (МеОН), Xmax/нм (lg s): 399 (0,487), 293 (0,361), 245 (1,720), 213 (1,071).
Фуран-2-илметил-9-акридон-2-карбоксилат (3f)
Кристаллическое вещество желтого цвета. Выход: 64 %. Тпл = >350 °С. Rf = 0,46. Масс-спектр, m/z (/отн (%)): 320 [М + H]+ (100), 240 [C14H9NO3 + H]+ (4), 222 [C14H9NO2 - H]+ (100). ИК-спектр (KBr), у/см-1: 3271 (N—H); 3186 - 2851(С—н); 1703 (С=Оэфирн.); 1632 (С=Оакридона); 1593, 1576, 1518, 1477 (С=С). УФ-спектр (МеОН), Xmax/нм (lg s): 385 (0,117), 368 (0,114), 246 (0,708).
Библиографический список
Антонов Е. А., Жиров А. А., Кирсанов А. Т., Сорокин А. А., Криволапов Ю. А., Маркович Ю.Д., Панфилов А. В. Получение 5-(2-хлорэтил)-4-метилтиазола реакцией 5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазола с пятихлористым фосфором // Химико-фармацевтический журнал. 1999. № 12. С. 31-33.
Ершов Ф. И., Романцов М. Г., Коваленко А. Л. Циклоферон 12,5% для инъекций: итоги и перспективы клинического применения. СПб.: Аполлон, 1999. 80 с.
Машковский М. Д. Лекарственные средства. Ч. II. М.: Медицина, 1998. 688 с.
Boumendjel A., Macalou S., Ahmed-Belkacem A., Blanc M., Pietro A. D. Acridone derivatives: Design, synthesis, and inhibition of breast cancer resistance protein ABCG2 // Bioorg. and Med. Chem. 2007. №15. Р. 2892-2897.
David-Cordonnier M.-H., Hildebrand M.-P., Baldeyrou B., Lansiaux A., Keuser C., Benzschawel K., Lemster T., Pindur U. Design, synthesis and biological evaluation of new oligopyrrole carboxamides linked with tricyclic DNA-intercalators as potential DNA ligands or topoisomerase inhibitors // Eur. J. Med. Chem. 2007. №42. Р. 752-771.
Dunlop A. P., Peters F. N. Jr. The Nature of Furfuryl Alcohol // Ind. Eng. Chem. 1942. №34. Р. 814-817.
Fan X., You J., Kang J., Ou Q., Zhu Q. New reagents for determination of amino acids by liquid chromatography with pre-column fluorescence derivatization // Anal. Chim. Acta. 1998. №367. Р. 81-91.
Hao J., Chen B., Yao Y., Hossain M., Nagatomo T., Yao H., Kong L., Sun H. Practical access to four stereoisomers of naftidrofuryl and their binding affinity towards 5-hydroxytryptamine 2A receptor // Bioorg. Med. Chem. Let. 2012. №22. Р. 3441-3444.
Lowe G., Potter B. V. L. Bacteriostatic activity of fluoro-analogues of 5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazole, a metabolic intermediate in the biosynthesis of thiamine // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1980. №1. Р. 2026-2028.
Milazzo I., Blandino G., Caccamo F., Musumeci R., Nicoletti G., Speciale A. Faropenem, a new oral penem: antibacterial activity against selected anaerobic and fastidious periodontal isolates// Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2003. №51. Р. 721-725.
Singh P., Kaur J. , Yadav B., Komath S. S. Design, synthesis and evaluations of acridone derivatives using Candida albicans—Search for MDR modulators led to the identification of an anti-candidiasis agent // Bioorg. and Med. Chem. 2009. №17. Р. 3973-3979.
Shoji A., Hasegawa T., Kuwahara M., Ozaki H. and Sawai H. Chemico-enzymatic synthesis of a new fluorescent-labeled DNA by PCR with a thymidine nucleotide analogue bearing an acridone derivative // Bioorg. Med. Chem. Let. 2007. №17. Р. 776-779.
Stankiewicz-Drogon A., Dorner B., Erker T., Boguszewska-Chachulska A. M. Synthesis of new acridone derivatives, inhibitors of NS3 helicase, which efficiently and specifically inhibit subgenomic HCV replication // J. Med. Chem. 2010. №53. P. 3117-3126.
Surkov K. G. Use of 9-oxoacridine-l0-acetic acid, salts and esters thereof in combination therapy of ovarian cancer. US Patent 2010/0087399 A1. PATENTICA LLC.
You J., Zhang W., Zhang Q., Zhang L., Yan C., Zhang Y. Development of a precolumn derivatization method for the determination of free amines in wastewater by highperformance liquid chromatography via fluorescent detection with 9-(2-hydroxyethyl)acridone // Analytical Chemistry. 2002. №74. P. 261-269.
