CC BY
35ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ И ПРИКЛАДНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Естественно-математические науки
УДК 547.541.2.
Абдуллаева Л.Э., магистр лаборатории «Циклоолефины» Института Нефтехимических процессов Национальной Академии Наук Азербайджана
(Баку, Азербайджану
СИНТЕЗ И ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АЗОТ-СОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ МАЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ
Аннотация. В рассмотренной статье исследованы различные методы получения азотсодержащих производных малеиновой кислоты и отмечены основные области их применения. Показаны основные реакции получения этих соединений на основе малеинового ангидрида и самой малеиновой кислоты. Отмечается. что указанные соединения могут находить самое широкое применение в тех или иных областях, в частности, в качестве фармацевтических препаратов, антиоксидантов, диспергаторов, добавок для модификации полимеров и др.
Ключевые слова: малеиновый ангидрид, азотсодержащие производные, малеиновая кислота, амиды, имины и амины
Среди большого разнообразия органических соединений особенно хочется отметить азотсодержащие производные малеиновой кислоты, которые находят самое широкое применение в органической химии, а также в других областях. В этой статье мы сделали обобщение методов получения различных азотсодержащих производных малеиновой кислоты (амидов, иминов и др.), а также показали основные области их применения.
Так, в работе [1] разработаны удобные методы получения амидных и имидных производных малеиновой кислоты, основанные на реакциях малеинового ангидрида с ароматическими, алифатическими и гетероциклическими моноаминами с различными функциональными группами. Также был определен ряд относительной активности аминов в реакции нуклеофильного присоединения. Влияние растворителя и температуры на протекание реакции изучено предложенными в работе методами и получены определенные
1 13
закономерности. Строение полученных соединений изучено методами ИК-, УФ-, Н- и С-ЯМР-спектроскопии, газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС). Антиоксидантную активность некоторых водорастворимых производных определяли методом автоокисления адреналина in vitro. Антиоксидантную активность веществ оценивали с помощью фитохимических тестов.
Показано [2] , что полимеры малеиновой кислоты могут быть получены термической полимеризацией яблочной, малеиновой или фумаровой кислоты с менее чем одним эквивалентом аммиака. Полимеры модифицируют путем включения аминов, карбоновых
кислот или их комбинаций. Образующиеся полимеры являются отличными ингибиторами отложения солей щелочноземельных металлов, диспергаторами, добавками для предотвращения образования зубного камня, моющими добавками и агентами для обработки воды.
В работе [3] Ьзучен эффективный твердофазный синтез высокозамещенных жестких трициклических азотных гетероциклов путем ацилирования связанного со смолой фуриламина производными фумаровой и малеиновой кислот. Продукт образуется посредством начального ^ацилирования с последующей внутримолекулярной реакцией Дильса-Альдера. Также было исследовано влияние электронных и стерических эффектов на образование продукта.
Ряд производных имидазола, модифицированных малеиновой кислотой (1М-МА, 2М1-МА и 2Е1-МА), был синтезирован посредством реакции присоединения по Михаэлю малеиновой кислоты (МА) с имидазолом (1М), 2-метилимидазолом (2-М1) и 2 -этилимидазолом (2-Е1) соответственно [4]. 1Н-ЯМР, ИК-спектры с преобразованием Фурье и элементный анализ использовали для проверки структуры производных имидазола, модифицированных малеиновой кислотой. Полученные соединения использовали в качестве латентных отвердителей для эпоксидной смолы (ЕР). Дифференциальный сканирующий калориметр (ДСК) в динамических и изотермических условиях использовался для изучения поведения при отверждении приготовленных систем ЕР. Реакционная способность при отверждении производных имидазола, модифицированных малеиновой кислотой, была значительно подавлена по сравнению с обычными соединениями имидазола. ЕР-системы, содержащие производные имидазола, модифицированные малеиновой кислотой, обладали превосходной стабильностью при хранении при комнатной температуре, из-за электроноакцепторного эффекта карбоксила снижается нуклеофильность имидазольного кольца, а межмолекулярная водородная связь, образованная между карбоксилом и атомом азота в 3-м положении, дополнительно ограничивает нуклеофильность имидазольного кольца. Более того, производные имидазола, модифицированные малеиновой кислотой, восстанавливают способность к быстрому отверждению по отношению к ЕР в условиях нагревания. Показано, что используя преимущества этих характеристик, производные имидазола, модифицированные малеиновой кислотой, подходят для получения однокомпонентных систем ЕР.
Показано [5], что в то время как механосинтез целевого соединения, 1- [2-(1 #-индол-3-ил) этил]пиррол-2,5-диона, С14Н12К202, не давал желаемого продукта, вместо этого наблюдалось образование открытого промежуточного звена при взаимодействии малеинового ангидрида с триптамином.. С другой стороны, синтез, начиная с
6
активированного малеинового ангидрида, приводил к конечному производному малеимида. Результат механосинтеза был оценен с помощью порошковой дифракции рентгеновских лучей, и структуры как конечного продукта, так и открытого промежуточного продукта были подтверждены с помощью кристаллографии монокристаллов
В другой работе [6] широкий спектр несимметричных тиомочевин был изучен в реакции с #-арилмалеимидами и малеиновым ангидридом. Региоселективность добавления зависит не только от стерических факторов, но и от полярности растворителя, и от типа производного малеиновой кислоты (имида или ангидрида). Установлены общие закономерности, дающие практические рекомендации по контролю результата реакции. Однозначное структурное отнесение всех продуктов было сделано с помощью ЯМР-спектроскопии.
examples,
Синтезирован ряд 1,4:5,8-диэпоксинафталинов, аннелированных с различными карбо-и гетероциклами, на основе тандемного межмолекулярного / внутримолекулярного [4+2] циклоприсоединения бис-фурилдиенов с умеренной и высокой реакционной способностью. c циклическими диенофилами (малеиновый ангидрид и малеинимиды) [7].. Стереохимия полученных аддуктов была установлена с помощью 2D-ЯМР и рентгеноструктурного анализа, который показал, что обе последовательные реакции Дильса-Альдера приводят к единичным диастереоизомерам целевых циклоаддуктов, соответствующих экзо-переходному
состоянию. Полученные гексациклические соединения представляют собой оригинальные полифункциональные синтоны, пригодные для последующих превращений, что было продемонстрировано на примере промотированной этиленом реакции ROCM на новых типах катализаторов Ховейда-Граббса второго поколения, содержащих координационную связь N^■Ru в шестичленном кольце. В результате продукты метатезиса, ненасыщенные 4,7-эпоксиизобензофураны, были получены с удовлетворительными выходами.
В работе [8] показано, что в зависимости от условий реакция малеинового ангидрида с гидразин гидратом может протекать с образованием нескольких продуктов - гидразин 1,2-дималеиновой кислоты (1), малеингидразина и 1,2-дигидро-3,6-пиридазиндиона (2), а также желтоватую комплексную смесь, содержащую небольшое количество продукта (1). Соединение (1) в дальнейшем переводили в гидразин 1,2-диянтарной кислоты гидрированием, а также в продукт (2) перегонкой в воде.
Отмечается, [9] что производные малоновой кислоты могут быть удобно получены с высокой степенью функциональной гибкости посредством реакций окислительно-восстановительной конденсации между ангидридом малеиновой кислоты, аминами, элементарной серой и ДМСО в качестве окислителя. Это многокомпонентное декарбоксилирующее превращение состоит из каскада раскрытия цикла, декарбоксилированного окислительного тиоамидирования при температуре до 50°С.
Синтезированы два типа конъюгатов полимер-лекарственного средства, исходя из сополимера стирола и ангидрида малеиновой кислоты [10]. Фенопрофен и гемфиброзил были выбраны в качестве модельных препаратов из-за их короткого периода полураспада в плазме. Оба препарата сначала были преобразованы в их 2-аминоэтиламиды, которые обладают свободными аминогруппами, способными реагировать с кольцами ангидрида сополимера. Изменяя степень и тип замещения, были получены липофильные и гидрофильные конъюгаты. Нагрузка лекарственного средства в конъюгатах составляла от 17 до 47%.
фенопрофен
гемфиброзил
Синтез ненасыщенных гетероциклических соединений, содержащих атомы азота в кольце, очень важен из-за его разнообразного биологического применения в фармацевтической промышленности. Производные азепина находят широкое применение почти во всех областях медицинской химии, а некоторые из них коммерчески доступны в виде лекарств. Двухкомпонентные производные азепина были синтезированы с использованием анилина и малеинового ангидрида в качестве исходного материала с последующей конденсацией с боргидридом натрия в присутствии сухого бензола, последующей циклизацией полифосфорной кислотой, затем, наконец, реакцией присоединения с нафталин-2-олом. чтобы образовать желаемую производную. Образование синтезированного производного азепина подтверждено спектральными методами, такими
1 13
как ИК, 'И-ЯМР и C-ЯМР. Антибактериальный анализ показывает, что синтезированное соединение обладает наиболее высокой активностью в отношении Bacillus subtilis и умеренной активностью в отношении других различных штаммов бактерий и грибов [11].
Отмечается [12], что производные ариллянтарной кислоты и малеиновой кислоты являются мощными ингибиторами ацетилхолинэстеразы крупного рогатого скота in vitro. Производные аминофенола янтарной кислоты действуют как обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы, в то время как производные аминофенола малеиновой кислоты действуют как необратимые ингибиторы холина, определяемые диализом в присутствии эдрофония. Были определены линейные зависимости между логарифмом скорости гидролиза ацетилхолина в зависимости от времени инкубации при нескольких различных концентрациях ингибитора. Определяли K(i) для обратимых конкурентных ингибиторов. Для необратимых ингибиторов также определяли K(i) для константы диссоциации комплекса фермент-ингибитор в начале процесса распознавания, а также константу инактивации образования аддукта фермент-ингибитор k(+2) и бимолекулярного ингибирования. константа k (i) для ингибирования ацетилхолинэстеразы производными аминофенола.
Альтернативные сополимеры N-винилпирролидон/малеиновый ангидрид были получены радикальной полимеризацией в растворе диоксана с различным содержанием малеинового ангидрида в исходном мономере. Превращение каждого мономера контролировали с помощью 1H ЯМР-спектроскопии, и исследование кинетики показало, что оба мономера имели идентичные скорости полимеризации. Присутствие избытка пирролидона в полимеризационной среде увеличивает кинетику полимеризации и молярные массы образующихся полимеров. Это увеличение было связано с эффектом сорастворителя из-за гетероцикла, который является лучшим растворителем для полимера, чем диоксан [13].
Сополимеры гидрогелей N^-диметилакриламида и малеиновой кислоты были получены путем свободнорадикальной полимеризации при 56°C в водном растворе с использованием NN-метиленбисакриламида в качестве сшивающего агента и персульфата калия в качестве инициатора [14]. Было исследовано влияние состава сомономера, содержания сшивающего агента и изменения pH растворов на набухание полимеров. Полученные результаты показали увеличение набухания поли(^№ диметилакриламид- со-малеиновой кислоты) по мере увеличения содержания малеиновой кислоты в полимерной матрице, в то время как они указывают на значительное снижение степени набухания при увеличении соотношения сшивающего агента. Также было показано, что набухание сополимерных гидрогелей увеличивается с увеличением pH, и максимальная степень достигается при pH 8,7 во всех композициях. ИК-спектроскопия выявила наличие взаимодействий водородных связей между карбоксильными группами MA и карбонильными группами DMA. Анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии показал увеличение температуры стеклования при увеличении концентраций МА и NMBA.
В работе [15] показано, что производные олова (IV) типа R4-nSnLn, где R = Me, n-Bu, Ph, L = 4- (№малеоил)бутаноат и n =1 или 2, были синтезированы кипячением R3SnCl и R2SnCl2 с обратным холодильником с (4-(№малеоил)бутаноатом в присутствии триэтиламина с использованием сухого толуола в качестве растворителя. Эти соединения были охарактеризованы методами ИК, многоядерного ЯМР и масс-спектрометрии. Авторы также изучили их термическое поведение и рассчитали характер разложения, энергию активации (Ea) и порядок реакция (п).
Реакции образования азотсодержащих производных малеиновой кислоты также были рассмотрены в работах [16-20]. Как следует из приведенного обзорного исследования, N-содержащие производные малеиновой кислоты являются востребованными продуктами органического синтеза и способны находить применение в различных отраслях промышленности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Turayeva, K.K. Synthesis of maleic acid derivatives and their antioxidant activity / K.K.Turayeva, M.R.Yuldasheva //Journal of Critical Reviews. - 2020. - Vol. 7, N 5. - Pp. 16771688.
2. Patent US 5688907A, 1993. Polymers of maleic acid with amines / L. Wood, G. Calton.
3. Paulvannan, K. Solid phase synthesis of tricyclic nitrogen heterocycles via intramolecular Diels-Alder reaction of furan / K. Paulvannan, T. Chen, J. Jacobs // Synlett. - 1999. - Vol. 10. -Pp.1609-1611.
4. Zhang, Q. Fabrication of one-component epoxy resin system / Q. Zhang, J. Wang, S. Yang, J. Cheng // Materials Research Express. - 2019. - Vol. 6, N 10. - Pp. 1088-1093.
5. Dubois, J. Synthesis and Crystallographic Characterization of a Maleimide Derivative of Tryptamine / J. Dubois, C. Meiwin, G. Rondelet, J. Wouters // Crystals. - 2016. - Vol. 6, N 11. -Pp. 153-158.
6. Pankova, A.S. Synthesis of thiazolidines via regioselective addition of unsymmetric thioureas to maleic acid derivatives / A.S. Pankova, M.A. Samartsev, I.A.Shulgin, P.R. Golubev // RSC Advances. -2014. - Vol. 93, N 4. - Pp. 51780-51786.
7. Kvyatkovskaya, E.A. Synthesis and ethylene-promoted metathesis of adducts of tandem [4+2]/[4+2] cycloaddition between bis-furyl dienes and maleic acid derivatives / E.A. Kvyatkovskaya, P.P. Epifanova, E.V. Nikitina, A.A. Senin // New Journal of Chemistry. - 2021. - Vol. 45. - Pp. 3400-3407.
8. Feuer, H. The reaction of maleic anhydride with hydrazine hydrate / H. Feuer, E. White, J. Wyman // J. of Amer. Chem. Soc. - 1958. - Vol. 80, N 14. - Pp. 3790-3792.
9. Nguyen, A. Elemental Sulfur/DMSO-Promoted Multicomponent One-pot Synthesis of Malonic Acid Derivatives from Maleic Anhydride and Amines / A. Nguyen, P. Retailleau, B. Thanh // Advances Synthesis and Catalysis. - 2019. - Vol. 361, N 12. - Pp. 2864-2869.
10. Zovko, M. Synthesis of fenoprofen and gemfibrozil styrene-maleic acid copolymer conjugates / M. Zovko, M. Barbaric, B. Zorc, A. Hafner // Acta Pharm. - 2005. - Vol. 55, N 2. -Pp. 169-176.
11. Sharma, A. Synthesis, Characterization and Biological Screening of Azepine Derivative: 2-hydroxy-1,3-di(naphthalene-2-yl)-1H-benzo[b]azepine-5(4H)one / A. Sharma, A. Kumar // Journal of Nepal Chemical Society. - 2021. - Vol. 42, N 1. - Pp. 75-79.
12. Trujillo-Ferrara, J. Reversible and irreversible inhibitory activity of succinic and maleic acid derivatives on acetylcholinesterase / J. Trujillo-Ferrara, I. Vazquez, J. Espinosa, R. Santillan // Eur. J. Pharm. Soc. - 2003. - Vol. 18, N 5. - Pp. 313-322.
13. Veron, L. Synthesis and characterization of poly(N-vinyl pyrrolidone-alt-maleic anhydride): Conjugation with bovine serum albumin / L. Veron, M. Revol, B. Mandrand, T. Delair // Journal of Applied Polymer Sciences. - 2001. - Vol. 81, N 13. - Pp. 3327-3337.
14. Bennour, S. Study of Swelling Properties and Thermal Behavior of Poly(N,N-Dimethylacrylamide-co-Maleic Acid) Based Hydrogels / S. Bennour, F. Louzri // Advances in Chemistry. - 2014. - Vol. 7. - Pp. 241-246.
15. Shahid, K. Synthesis, characterization and thermal analysis of organotin(IV) derivatives of 4-(N-maleoyl)butanoate // K. Shahid, S. Ali, M. Bhatti, M. Mazhar // Turkish Journal of Chemistry. - 2002. - Vol. 26, N 4. - Pp. 589-597.
16. Mohammad, H. Synthesis and Identification of 1,3-Oxazepine derivatives by reaction of Schiff Bases with Anhydride derivative of Cycloheptatriene / H. Mohammad, S. Alsamarrai, R, Mahmood // J. Pharm. Sci. and Res. - 2019. - Vol. 11, N 3. - Pp. 1073-1077.
17. Taha, N. Synthesis of 1,3-Oxazepine Derivatives Derived from 2-(1H-Benzo[d][1,2,3]Triazol-1-yl) Acetohydrazide by Using Microwave Irradiation / N. Taha // International Journal of Organic Chemistry. - 2017. - Vol. 7, N 3. - Pp. 34-51.
18. Kumar, P. PEG-600 mediated simple, efficient and eco-friendly synthesis of N-substituted imides and chemo selective C =C reduction / P. Kumar, B. Devi, P. Dubey, S. Mohiuddin // Green Chemistry Letters and Reviews. - 2011. - Vol. 4, N 4. - Pp. 341-348.
19. Heravi, M. Computational investigations on structural and electronic properties of CuI nanoparticles immobilized on modified poly(styrene-co-maleic anhydride), leading to an unexpected but efficient catalyzed synthesis of 1,4-dihydropyridine via Hantzsch pyridine synthesis / M. Heravi, T. Hosseinnejad, N. Nazari // Canadian Journal of Chemistry. - 2017. - Vol. 95, N 5. -Pp. 119-121.
20. Urbaniak, M. Design and Synthesis of a Nitrogen Mustard Derivative Stabilized by Apo-neocarzinostatin / M. Urbaniak, J. Bingham, J. Hartley, D. Woolfson // J. Med. Chem. - 2017. -Vol. 47, N 19. - Pp. 4710-4715.
