CC BY
41
УДК 547.792
Е. Э. Клен, Ф. А. Халиуллин, Л. Ф. Агзамова, И. Л. Никитина, Е. К. Алехин, О. А. Иванова, Р. А. Габидуллин
Синтез и антидепрессивная активность эфиров 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл
Башкирский государственный медицинский университет 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347) 274-95-52
колебаниями связи С=0-группы, а также в интервале 1431 — 1445 см-1, соответствующие колебаниям связи С=Ы остатка триазола.
Экспериментальная химическая часть
Спектры ЯМР 1Н сняты на приборе Вгикег АМ-300 с рабочей частотой по протонам 300 МГц. ИК-спектры — на спектрофотометре «Инфралюм ФТ-02» в таблетках с бромидом калия. Индивидуальность соединений подтверждена методом ТСХ.
Общая методика синтеза эфиров (4—11). Раствор 3 ммоль кислоты 1, 3 или калиевой соли кислоты 2 в 25 мл соответствующего спирта и 1.20 мл концентрированной серной кислоты кипятят в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, добавляют 80 мл воды, нейтрализуют 4.44 г КНСО3 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. В случае эфира 7 реакционную смесь после нейтрализации экстрагируют 2х15 мл К120 и упаривают эфирные вытяжки.
Метиловый эфир 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты (4). Выход 81%. Т.пл. = 90—92 оС (г-Рг0И).
1439,
Эфиры 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксус-ных кислот, содержащие тиетановый, тиетанок-сидный и тиетандиоксидный циклы, получены реакциями кислот с низшими спиртами. Установлено, что некоторые из исследуемых соединений проявляют антидепрессивную активность, сравнимую с флуоксетином.
Ключевые слова: 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)-уксусная кислота, тиетан, антидепрессивная активность.
Согласно литературным данным 1, эфиры кислот, содержащих в своей структуре гетеро-цикличечский фрагмент, часто проявляют различные виды биологической активности. С целью получения новых биологически активных соединений нами синтезированы эфиры 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащие тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы.
Реакции проводили при кипячении 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)- (1) 2, 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио] уксусных кислот (3) 2 или калиевой соли 2-[3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты (2) 2 в среде низших спиртов в присутствии концентрированной серной кислоты. Эфиры 4-11 образуются с выходами 60—94
N—С ,8=
-1.
Br
SCH2COOX
O)n ROH H2SO4
гтО8
Br
л^
=O)n
SCH2COOR
N
1-3 4-11
п=0 (1, 4—6), 1 (2, 7), 2 (3, 8—11) Х=И (1, 3), К (2)
И=СИ3 (4, 8), С2И5 (5, 7, 9), н-С3И7 (10), изо-С3И7 (6, 11)
В ЯМР спектрах этиловых эфиров 5, 7, 9 наблюдаются сигналы протонов тиетано-вого цикла в характерных областях. Образование сложных эфиров подтверждается синглетом протонов СН2СО-группы остатка тиогликоле-вой кислоты в области 4.0 м.д., а также сигналами протонов этокси-группы в виде триплета около 1.2 м.д. и квартета около 4.2 м.д.
В ИК-спектрах эфиров 4, 6, 8, 10, 11 наблюдаются полосы поглощения в интервале 1714—1738 см—1, обусловленные валентными
Дата поступления 22.10.08
Башкирский химический журнал. 2008. Том 15. Жо 4
С8ИюВгК30232. ИК-спектр, утах, см 1617 (С=Ю, 1752 (С=О).
Этиловый эфир 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты (5). Выход 80%. Т.пл. = 56—59 оС (гексан). С9И12ВгМ30282. ЯМР ^-спектр (СDCl3), 5, м.д.: 1.26 (3Н, т, ] 7.10 Гц, СН3), 3.25—3.40 (2Н, м, Б(СИ)2), 3.93—4.05 (2Н, м, Б(СИ)2), 4.00 (2Н, с, СИ2СО), 4.20 (2Н, кв, ] 7.10 Гц, СН2), 5.50—5.68 (1Н, м, ЫСИ).
Изопропиловый эфир 2-[3-бром-1-(тие-танил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты (6). Выход 93%. Т.пл. = 51—54 оС (г-Рг0И). С10И14ВгМ30282. ИК-спектр, утах, см—1: 1444 (С=Ю, 1729 (С=О).
Этиловый эфир 2-[3-бром-1-(1-оксотие-танил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты (7). Выход 60%. Т.пл. = 86—88 оС (г-РЮИ). С9И12ВгЫ30382. ЯМР *Н-спектр (СDCl3), 5, м.д.: 1.12 (3Н, т, ] 7.09 Гц, СН3), 3.09—3.21 (2Н, м, Б(СИ)2), 3.37—3.48 (2Н, м, Б(СИ)2), 3.73 (2Н, с, СИ2СО), 4.01 (2Н, кв, ] 7.09 Гц, СН2), 5.50—5.63 (1Н, м, ЫСИ).
2 1
Таблица
Антидепрессивная активность эфиров 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот
Соединение Иммобилизация TST (с.), Ме (25 - 75 % квартиль) Иммобилизация FST (с.), Ме (25 - 75 % квартиль) ИД FST Ме (25 - 75 % квартиль)
контроль 159.00 (143.00 - 189.50) 126.00 (102.00 - 166.00) 1.42 (1.08 - 1.79)
флуоксетин (10 мг/кг) 60.00 (40.00 - 121.00) 57.50 (30.50 - 95.00) 1.08 (0.86 - 1.20)
контроль 105.00 (69.50 - 140.00) 46.00 (33.50 - 84.50) 0.72 (0.56 - 1.03)
5 (2мг/кг) 105.00 (80.00 - 125.00) 112.50 (66.00 - 134.50) 0.96 (0.75 - 1.19)
5 (20мг/кг) 127.50 (81.50 - 150.50) 95.00 (63.50 - 105.00) 0.93 (0.85 - 1.08)
контроль 224.50 (120.50 - 261.50) 102.50 (79.50 - 132.00) 1.15 (0.90 - 1.48)
6 (2мг/кг) 169.50 (102.50 - 203.50)* 161.00 (137.50 - 177.50) 1.47 (1.07 - 1.81)
6 (20мг/кг) 90.00 (49.00 - 200.00)* 141.00 (133.00 - 153.00) 1.20 (1.08 - 1.91)
контроль 239.00 (169.00 - 294.00) 131.50 (107.00 - 141.00) 0.72 (0.64 - 0.80)
9 (2мг\кг) 245.00 (213.00 - 259.00) 116.50 (86.00 - 143.00) 0.74 (0.56 - 1.13)
9 (20мг\кг) 162.00 (118.00 - 221.00) 66.00 (30.00 - 122.50) 0.72 (0.58 - 0.80)
10 (2мг/кг) 167.50 (98.00 - 181.00) 80.50 (59.00 - 87.50)* 0.96 (0.63 - 1.19)
10 (20мг/кг) 178.00 (107.00 - 204.00) 82.00 (76.00 - 117.00)* 1.11 (0.80 - 2.04)
11 (2 мг/кг) 98.00 (78.00 - 249.00) 75.00 (36.50 - 100.50)* 0.88 (0.35 - 1.54)
11 (20 мг/кг) 235.00 (182.00 - 251.00) 97.00 (66.00 - 111.00) 0.73 (0.30 - 0.84)
Метиловый эфир 2-[3-бром-1-(1,1-ди-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксус-ной кислоты (8). Выход 80%. Т.пл.=125—127 оС (i-PrOH). C8H10BrN3O4S2. ИК-спектр, vmax, см-1: 1141,1319 (SO2), 1445 (C=N), 1738 (С=О).
Этиловый эфир 2-[3-бром-1-(1,1-диоксо-тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты (9). Выход 86%. Т.пл. = 131-133 оС (EtOH). C9H19BrN3O4S2. ЯМР *Н-спектр (CDCl3), 5, м.д.: 1.28 (3Н, т, J 7.15 Гц, СН3), 4.00 (2Н, с, CH2CO), 4.22 (2Н, кв, J 7.15 Гц, СН2), 4.54-4.65 (2Н, м, S(CH)2), 4.76-4.88 (2Н, м, S(CH)2), 5.25-5.41 (1Н, м, NCH).
н-Пропиловый эфир 2-[3-бром-1-(1,1-ди-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксус-ной кислоты (10). Выход 84%. Т.пл.=81-83 оС (EtOH). Ci0H14BrN3O4S2. ИК-спектр, vmax, см-1: 1137,1311 (SO2), 1439 (C=N), 1743 (С=О).
Изопропиловый эфир 2-[3-бром-1-(1,1-ди-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксус-ной кислоты (11). Выход 70%. Т.пл.=98-100 оС (i-PrOH). C10H14BrN3O4S2. ИК-спектр, vmax, см-1: 1136,1311 (SO2), 1439 (C=N), 1741 (С=О). Экспериментальная биологическая часть
Эксперименты выполнены на неинбред-ных мышах-самцах массой 18-22 г, полученных из ГУП «Иммунопрепарат» (Уфа).
Исследуемые соединения суспендировали ex tempore с твином-80 на изотоническом растворе NaCl и вводили в дозах 2 или 20 мг/кг внутрибрюшинно однократно за 30 мин до теста. Контрольная группа получала изотонический раствор NaCl с твином-80 в эквиобъемных количествах. В качестве препарата сравнения использовали флуоксетин в дозе 10 мг/кг (апо-Флуоксетин, Apotex INC, Канада, капс. 0.02).
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Statistica 6/0 (StatSoft, USA). Для сравнения исследуемых групп использовали непараметрические критерии Манна-Уитни, Краскелла-Уоллиса и Дана 3.
Антидепрессивную активность изучали в тестах принудительного плавания (Forced Swim Test — FST) 4 и подвешивания за хвост (Tail suspension test — TST) 5. Антидепрессивный эффект оценивали по длительности иммобилизации (ИМ FST) и индексу депрессивности (ИД FST). В TST регистрировали поведение животных в течение 6 мин, подсчитывая общую продолжительность периодов иммобилизации.
Ход экспериментов записывали на цифровую видеокамеру, визуальную регистрацию поведения животных проводили с использованием программы «BrainTest», разработанной нами (свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ 2008610170).
Из исследованных эфиров (табл.) антидепрессивную активность, сравнимую с флу-оксетином, в TST проявил изопропиловый эфир 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазо-лил-5-тио]уксусной кислоты 6 в дозе 20 мг/кг. н-Пропиловый эфир 10 в дозах 2 и 20 мг/кг и изо-пропиловый эфир 2-[3-бром-1-(1,1-диок-сотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты 11 в дозе 2 мг/кг проявляют антидепрессивную активность, сравнимую с флуоксе-тином в обоих тестах.
Литература
1. Negwer M. Organic- chemical drugs and their synonyms.— Berlin: Academie-Verlag, 1987.— Bd. 1-3.- 2470.
2. Багаутдинова Л. Ф., Клен Е. Э., Халиуллин Ф. А. Синтез 2-[3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио]уксус-ных кислот, содержащих тиетановый цикл в различных степенях окисления серы // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии.- Саратов, 2007.- 62.
3. Гланц С. Медико-биологическая статистика.-М.: Практика, 1998.- 459 c.
4. Porsolt R. D., Le Pichon M., Jalfre M. // Nature.- 1977.- Vol. 266.- P. 730.
5. Steru L., Chermat R., Thierry B. et al. // Psychopharmacology (Berl).- 1985.- Vol. 85.-№3.- P. 367.
22
Башкирский химический журнал. 2008. Том 15. Жо 4
