CC BY
31
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 4. 2009. Вып. 2
УДК 547.92+542.91
С. Н. Морозкина, М. С. Егоров, И. И. Елисеев, С. И. Селиванов, Н. Д. Ещенко, Ф. Е. Путилина, В. А. Вилкова, Л. И. Захарова, А. Г. Шавва
СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ОСТЕОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ НЕКОТОРЫХ 8а-АНАЛОГОВ СТЕРОИДНЫХ ЭСТРОГЕНОВ
Введение. Ранее в опытах на овариэктомированных крысах было показано, что 17Р-ацетокси-3-метокси-8а-эстра-1,3,5(10)-триен 1а (схема (1), табл. 1) и 170-ацеток-си-3-метокси-2-фтор-8а-эстра-1,3,5(10)-триен 1б обладают сравнимым остеопротектор-ным действием [1] при меньшей утеротропной активности последнего, что свидетельствует о целесообразности поиска веществ с остеопротекторным действием в ряду 8а-аналогов стероидных эстрогенов, содержащих фтор в положении 2. Можно предположить, что введение фтора в другие положения также окажется перспективным для соединений этого стереохимического ряда.
В литературе имеется ограниченное число публикаций об остеопротекторных свойствах стероидных 8а-эстрогенов [2-5], что затрудняет поиск новых модельных соединений для изучения их биологических свойств. Синтез соответствующих аналогов, содержащих фтор, довольно сложен [1], представлялось необходимым провести дополнительное исследование для выбора целесообразных модификаций в структуре стероидов типа 1а.
Обсуждение результатов. Для решения этой задачи мы синтезировали соединения 1а, -в—ж и 3 по схеме Торгова-Ананченко [6] в модификации Вендлера [7]. Ключевой стадией синтеза было каталитическое гидрирование эстрапентаенов 2а, -в—ж.
Типичным примером является получение стероида 1в (схема (1)). Конденсация изотиурониевой соли 4 (схема (2)) [8] с 2-метилциклопентан-1,3-дионом в смеси этанол-вода (1:1) легко приводит к образованию секостероида 5, циклодегидратация которого под действием соляной кислоты в метаноле позволяет получить эстрапентаен 6 с выходом 74,3-79,6 % в расчёте на изотиурониевую соль. Восстановление стероида 6 борогидридом натрия с последующим ацетилированием продуктов реакции уксусным ангидридом в пиридине, и каталитическое гидрирование полученного таким образом ацетата 2в на никеле Ренея в бензоле привело к образованию модельного соединения 1в, строение которого доказано методом спектроскопии ЯМР 13С. Аналогичным путём синтезированы стероиды 1а, 1г, 1е и 1ж.
Наиболее сложным оказался синтез аналога 1д. Ранее его получали восстановлением эстрапентаена 7 алюмогидридом лития с последующим ацетилированием продукта реакции уксусным ангидридом в пиридине (общий выход ацетата 2д составил 65 %). Гидрирование этого вещества в бензоле на никеле Ренея позволил получить целевой стероид с выходом 21 % (13,7 % в расчёте на исходный эстрапентаен 1д [9]). Мы усовершенствовали схему синтеза аналога 1д, синтезировав ацетат 2д восстановлением кетосоединения 7 борогидридом натрия с последующим ацетилированием продуктом реакции в условиях работы [9] (выход 74 %). Каталитическое гидрирование
© С. Н. Морозкина, М. С. Егоров, И. И. Елисеев, С. И. Селиванов, Н. Д. Ещенко, Ф. Е. Путилина, В. А. Вилкова, Л. И. Захарова, А. Г. Шавва, 2009
ОБ!
Таблица 1
Данные для схемы (1)
Стероид 1, 2 К1 И2 к3 и4
а Н н н СНз
б Р н н СНз
в СНз н н СНз
г Н СНз н СНз
Д Н н СНз СНз
е Н н н С2НБ
ж Н н н СзНг
полученного соединения проводили в две стадии: восстановление двойной связи 14(15) осуществляли в присутствии Р^С в бензоле при комнатной температуре, оставшуюся двойную связь восстанавливали под действием никеля Ренея в бензоле в условиях, предложенных в работе [9]. Диапазон выходов стероида 1д составил 41,5-46,4 % в расчёте на ацетат 2д (30,7-34,3 % в расчёте на соединение 7).
Этоксипроизводное 3 получали гидролизом аналога 1а с последующим алкилиро-ванием продукта реакции йодистым этилом под действием гидрида натрия [10].
Биологические свойства модельных соединений изучали на овариэктомированных крысах линии Spгague-Daw1ey по методу, предложенному Ка1и [11] и апробированному рядом исследователей [12-16]. Отличительной особенностью наших опытов было содержание животных на обычной диете при свободном доступе к воде. Все вещества вводили 35 дней с помощью зонда рег в 0,2 мл оливкового масла, начиная на следующий день после овариэктомии. «Положительным контролем» служил 17а-этинилэстрадиол (ЕЕ), «отрицательным контролем» - оливковое масло. Результаты исследования модельных стероидов приведены в табл. 2-4.
В условиях эксперимента аналоги 1а, -е и 3 проявили остеопротекторное действие, сравнимое с таковым обычно применяемого в качестве эталонного 17а-этинил-эстрадиола, хотя и в существенно больших дозах. Гипохолестеринемическая активность всех изученных соединений достаточно высока, особенно соединения 1а.
Наличие остеопротекторного действия у стероида 3 побудило нас исследовать его свойства на другой линии крыс (Wistar), эффективность соединения 3 оценивали по влиянию на плотность минеральных компонентов в бедренной кости овари-эктомированных животных. «Положительным контролем» в этих опытах служили 17а-этинилэстрадиол и ралоксифен, специфический модулятор рецепторов эстрогенов [12, 14, 17], «отрицательным контролем» - оливковое масло.
Полученные результаты (табл. 5) подтверждают наличие остеопротекторной и гипо-холестеринемической активности у стероида 3. Очевидно также, что данное соединение в этом отношении, как минимум, не уступает ралоксифену.
Анализ данных, приведенных в табл. 2-5, указывает на заметную связь между уте-ротропными и остеопротекторными свойствами исследованных соединений, поскольку введение метильных групп в положения 2, 4 и 7(а) основоположника ряда 1а вызывает падение как утеротропной, так и остеопротекторной активности. Введение же метиль-ной группы в положение 18 приводит к сохранению обоих видов активности, в то же время наличие этильной группы при С-13 в случае синтеза более сложных по структуре соединений по схеме Торгова-Ананченко может оказаться перспективным ввиду большей селективности при гидрировании двойной связи 14(15).
Особый интерес представляет соединение 3, поскольку его метаболизм с образованием 17-кетопроизводного будет затруднён, что может привести к снижению потенциальной канцерогенности [18].
Таким образом, в дальнейшем представляет интерес синтез 2-фтор-8а-аналогов стероидных эстрогенов, содержащих метильную группу при С-18 и/или этоксигруппу при С-17р.
Авторы благодарят академика О. Н. Чупахина (Екатеринбург) за любезно предоставленный образец ралоксифена.
Экспериментальная химическая часть. Все синтезированные и использованные в биологических исследованиях соединения, кроме 17а-этинилэстрадиола, - рацемические. Их чистоту проверяли методом ВЭЖХ на хроматографе «АН;ех», она была не менее 98 %. Спектры ЯМР зарегистрированы на спектрометре DPM 300 в CDC1з.
Химические сдвиги ядер указаны в миллионных долях (м. д.) в шкале 5. Масс-спектры сняты на приборе МХ-1321 при температуре ионизационной камеры 200-210 С и энергии ионизации 70 эВ.
17Р-Ацетокси-3-метокси-8а-эстра-1,3,5(10)-триен 1а синтезировали каталитическим гидрированием эстрапентаена 2а [2], т. пл. 116-117 С (лит. 112-112,5 С [19]; 114-116 [1]). Спектры ЯМР 1Н и 13С полученного соединения, как и масс-спектры, соответствовали данным литературы [1].
Найдено, %: С - 76,74; Н - 8,63. С21Н30О2. Вычислено, %: С - 76,79; Н - 8,59.
2-Метил-3-метокси-8,14-секоэстра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-14,17-дион 5. К 100 мл смеси этанол-вода (1:1) при перемешивании добавляли 5,0 г изотиурониевой соли 4 [8], затем присыпали 2,5 г 2-метилциклопентан-1,3-диона. Смесь перемешивали при комнатной температуре 3 сут. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали на фильтре смесью этанол-вода (1:1). Получали 4,35-4,48 г (90-93 %) секосоедине-ния 5, т. пл. 110-112 С.
Найдено, %: С 76,84; Н 7,76. С20Н24О3. Вычислено, %: С 76,89; Н 7,74.
2-Метил-3-метоксиэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17-он 6. К раствору 2,0 г секосоеди-нения 5 в 50 мл метанола, добавляли 2 мл концентрированной соляной кислоты, смесь перемешивали при комнатной температуре 20 ч, выпавший осадок отфильтровывали и промывали на фильтре холодным метанолом. Получали 1,4—1,5 г (74,3-79,6 %) целевого стероида 6, т. пл. 109-110 С.
Найдено, %: С - 81,61; Н - 7,57. С20Н22О2. Вычислено, %: С - 81,60; Н - 7,53.
17Р-Ацетокси-2-метил-3-метоксиэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен 2в. К раствору 1,25 г эстрапентаена 6 в смеси 35 мл диоксана и 5 мл воды добавляли 0,25 г борогидрида натрия, реакционную смесь перемешивали 2 ч. Избыток восстановителя разлагали уксусной кислотой, реакционную смесь выливали в воду, продукты реакции экстрагировали хлороформом, хлороформный слой промывали водой, сушили безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 10 мл пиридина, добавляли 20 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивали 48 ч, затем выливали в воду. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали на фильтре водой до нейтральной реакции промывных вод. Остаток кристаллизовали из смеси хлороформ-метанол. Получали 1,15 г (80 %) ацетата 2в, т. пл. 124-125,5 С (лит. т. пл. 123,5-124,5 С [19]).
Найдено, %: С - 77,93; Н - 7,78. С22Н26О3. Вычислено, %: С - 78,07; Н - 7,74.
17Р-Ацетокси-2-метил-3-метокси-8а-эстра-1,3,5(10)-триен 1в. К раствору 1,5 г соединения 2в в 100 мл бензола добавляли 1 г 10 %-ного Р^С, гидрирование проводили в атмосфере водорода до исчезновения в УФ-спектре полос поглощения, характерных для ароматического кольца, сопряжённого с одной или двумя двойными связями. Затем катализатор отфильтровывали, растворитель удаляли на роторном испарителе, остаток кристаллизовали из метанола. Получали 0,83 г (55 %) целевого стероида 1в, т. пл. 132,5-133,5 С (лит. т. пл. 132,5-133,5 С [20]). Спектр ЯМР 13С, 5, м. д.: 131,3 (С-1), 124,0 (С-2), 155,5 (С-3), 110,0 (С-4), 134,7 (С-5), 31,2 (С-6), 21,0 (С-7), 37,7 (С-8), 41,2 (С-9), 133,0 (С-10), 28,6 (С-11), 37,5 (С-12), 41,7 (С-13), 47,4 (С-14), 22,2 (С-15), 26,9 (С-16), 82,6 (С-17), 13,4 (С-18), 15,7 (метильная группа при С-2), 55,1 (СН3о), 21,1 и 170,9 (ацетильная групппа). Полученное соединение плавилось без депрессии температуры плавления в пробе смешения с заведомо известным стероидом [20].
Найдено, %: С 76,91; Н 8,90. С22Н30О3. Вычислено, %: С 77,16; Н 8,83.
17Р-Ацетокси-4-метил-3-метокси-8а-эстра-1,3,5(10)-триен 1г синтезировали предложенным ранее методом, т. пл. 178-180 С (лит. 178-180 С [21]). Полученное соединение
Таблица 2
Результаты изучения некоторых биологических свойств стероида 1а в опытах на овариэктомированных крысах
линии Sprague—Dawley
Группа подопытных крыс Доза, мг/кг массы тела в сутки Число животных в группе Изменение массы тела за время опыта, г Масса матки, мг/100 г массы тела Масса золы от бедренной кости/«влажная» масса бедренной кости Содержание холестерина в сыворотке крови, мг/дл
ложнооперированные - 15 30 ±3* 158 ±5** 0,442 ± 0,007* 53,9 ± 1,5
овариэктомированные - 15 64 ±5 32 ±2 0,403 ± 0,005 72,5 ± 1,6
овариэктомированные, получавшие ЕЕ од 15 21 ±3** 158 ±6** 0,437 ± 0,004* 32,8 ± 1,8**
овариэктомированные, 0,05 15 46 ±2* 51 ± 3* 0,412 ±0,005 52,8 ±2,6*
получавшие стероид 1а 5,00 20 18 ±4** 166 ±8** 0,447 ± 0,005* 27,5 ± 2,8**
Таблица 3
Результаты изучения биологических свойств 8а-аналогов стероидных эстрогенов 1в ок. в опытах на овариэктомированных крысах линии Sprague Dawley
Ложнооперированные - 15 36 ± 4* 190 ± 12** 0,425 ±0,007* 46,0 ±2,8**
Овариэктомированные - 15 65 ±3 34 ±2 0,391 ±0,004 63,2 ± 1,2
Овариэктомированные, получавшие ЕЕ 0,10 15 7 ± 3** 207 ±8** 0,437 ± 0,004* 31,2 ± 2,4**
Овариэктомированные, получавшие стероид 1в 5,00 20 22 ±4** 105 ±6** 0,401 ± 0,006 68,5 ±3,6
Овариэктомированные, получавшие стероид 1г 5,00 20 31 ±4** 82 ± 6** 0,406 ± 0,006 38,1 ± 1,8**
Овариэктомированные, получавшие стероид 1д 5,00 15 32 ±4** 105 ±5** 0,406 ± 0,007 35,3 ±2,7**
Овариэктомированные, получавшие стероид 1е 2,00 20 10 ±3** 180 ± 12** 0,420 ± 0,003* 30,0 ±3,6**
Овариэктомированные, получавшие стероид 1ж 5,00 20 26 ±3** 123 ±7** 0,407 ± 0,005 29,3 ±2,2**
Таблица 4
Результаты изучения некоторых биологических свойств стероида 1а в опытах на овариэктомированных крысах
линии Sprague—Dawley
Группа подопытных крыс Доза, мг/кг массы тела в сутки Число животных в группе Изменение массы тела за время опыта, г Масса матки, мг/100 г массы тела Масса золы от бедренной кости/«влажная» масса бедренной кости Содержание холестерина в сыворотке крови, мг/дл
ложнооперированные - 15 27 ±3** 160 ±5** 0,463 ±0,005* 56,7 ± 1,5**
овариэктомированные - 15 68 ±5 29 ±2 0,443 ± 0,003 97,5 ±2,3
овариэктомированные, получавшие ЕЕ 0,10 15 4 ±4** 153 ±8** 0,457 ± 0,004* 68,7 ± 1,4**
овариэктомированные, получавшие стероид 3 5,00 20 -16 ±3,2** 175 ±8** 0,456 ±0,005* 60,8 ±2,6**
Таблица 5
Результаты изучения остеопротекторной, утеротропной и гипохолестеринемической активностей соединения 3
в опытах на крысах линии Wistaг
Группа подопытных крыс Доза, мг/кг массы тела в сутки Число животных в группе Изменение массы тела за время опыта, г Масса матки, мг/100 г массы тела Плотность минеральных компонентов в зоне бедренной кости, г/см3 Содержание холестерина в сыворотке крови, мг/дл
ложнооперированные - 10 38 ±6** 150 ±9** 0,225 ±0,005* 79,5 ± 7,2*
овариэктомированные - 10 115 ± 9 19 ± 1 0,231 ±0,007 95,1 ±6,8
овариэктомированные, получавшие ЕЕ ОД 10 25 ±4** 127 ±9** 0,255 ±0,004* 66,1 ±5,8*
овариэктомированные, получавшие стероид 3 5,0 10 5 ±4** 140 ±5** 0,259 ±0,006* 55,8 ±5,5*
овариэктомированные, получавшие ралоксифен 5,0 10 37 ±4** 40 ± 1** 0,246 ±0,005* 66,2 ± 7,0*
В табл. 2—5 знаки * и ** означает достоверное различие по сравнению с группой овариэктомированных животных, р < 0,05 и, р < 0,01, соответственно (4-критерий Стьюдента).
плавилось без депрессии температуры плавления в пробе смешения с заведомо известным стероидом [21].
Найдено, %: С 77,17; Н 8,89. С22Н30О3. Вычислено, %: С 77,16; Н 8,83.
17в-Ацетокси-7-метил-3-метоксиэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен 2д. К раствору 1,2 г стероида 7 [9] в смеси 25 диоксана и 1,5 мл воды добавляли 350 мг ^ВЩ, реакционную смесь перемешивали 3 ч при 45 С, избыток восстановителя разлагали уксусной кислотой. Обработку реакционной смеси и последующее ацетилирование продуктов реакции проводили в обычных условиях. Целевое соединение 2д очищали кристаллизацией из метанола. Выход 1,02 г (74 %), т. пл. 97,5-99 С (лит. т. пл. 98-99 С [9]). Полученное вещество плавилось без депрессии температуры плавления в пробе смешения с заведомо известным стероидом.
Найдено, %: С 78,00; Н 7,72. С22Н26О3. Вычислено, %: С 78,07; Н 7,74.
17в-Ацетокси-7а-метил-3-метокси-8а-эстра-1,3,5(10)-триен 1д .К раствору 1 г соединения 2д в 80 мл бензола добавляли 200 мг 5 % Р^С, гидрирование проводили при комнатной температуре и атмосферном давлении до поглощения 1 моль водорода на моль субстрата. Затем катализатор отфильтровывали, добавляли 1 г никеля Ре-нея W-6 и продолжали гидрирование при 80-110 С и давлении водорода 150-200 атм в течение 45 мин. Катализатор отфильтровывали, растворитель удаляли на роторном испарителе, остаток дважды кристаллизовали из смеси хлороформ-метанол (1:10), аза-тем из гексана. Получали 0,42-0,47 г стероида 1д (41,5-46,4 %), т. пл. 131-132 С (лит. т. пл. 131-132 С [22]). Полученное соединение плавилось без депрессии температуры плавления в пробе смешения с заведомо известным препаратом.
Найдено, %: С - 77,00; Н - 8,91. С22Н30О3. Вычислено, %: С - 77,16; Н - 8,83.
Растворители из маточного раствора удаляли на роторном испарителе, остаток кристаллизовали из смеси хлороформ-метанол (1:8), получали 0,11-0,12 г (11-12 %) стероида 8, т. пл. 115,5-117 С (лит. т. пл. 115,5-117 С [9]). Полученное соединение плавилось без депрессии температуры плавления в пробе смешения с заведомо известным препаратом [9]. Характер сочленения колец в этом соединении ранее доказан методом рентгеноструктурного анализа [22]. Спектр ЯМР 13С, 5, м. д.: 129,9 (С-1), 112,1 (С-2), 157,3 (С-3), 112,7 (С-4), 137,3 (С-5), 40,0 (С-6), 27,9 (С-7), 42,4 (С-8), 35,4 (С-9), 133,4 (С-10), 28,4 (С-11), 31,8 (С-12), 43,0 (С-13), 41,5 (С-14), 28,4 (С-15), 29,4 (С-16), 85,0 (С-17), 20,0 (С-18), 20,1 (метильная группа при С-7), 55,0 (СН3О), 21,3 и 170,4 (ацетильная группа).
Найдено, %: С 77,08; Н 8,87. С22Н30О3. Вычислено, %: С 77,16; Н 8,83.
17в-Ацетокси-18-метил-3-метокси-8а-эстра-1,3,5(10)-триен 1е синтезировали каталитическим гидрированием 2 г эстрапентаена 2е [2] в бензоле в условиях, предложенных в работе [20]. Выход 1,30-1,36 г (64-67 %), т. пл. 97-98 С (лит. т. пл. 95-97 С [2]).
Найдено, %: С - 76,98; Н - 8,95. С22Н30О3. Вычислено, %: С - 77,16; Н - 8,83.
17в-Ацетокси-3-метокси-18-этил-8а-эстра-1,3,5(10)-триен 1ж синтезировали каталитическим гидрированием 1,5 г ацетата 2ж [2] в бензоле в условиях работы [20]. Выход 0,55 г (36 %), т. пл. 70-72 С. Это соединение впервые получено в работе [2], но данные о температуре плавления не приведены.
Найдено, %: С - 77,40; Н - 9,05. С23Н32О3. Вычислено, %: С - 77,49; Н - 9,05.
3-Метокси-17в-этокси-8а-эстра-1,3,5(10)-триен 3. К раствору 1,2 г ацетата 1а в 60 мл бензола добавляли 50 мл 1М раствора метилата натрия в метаноле, смесь оставляли на 24 ч при комнатной температуре при сильном перемешивании. После обычной обработки продукт реакции растворяли в 10 мл безводного ДМФА, добавляли 0,40 г безводного гидрида натрия, смесь перемешивали 2 ч при 25 С. Затем прикапывали 10-кратный избыток йодистого этила, перемешивание продолжали 24 ч. После
обычной обработки продукт реакции кристаллизовали из этанола. Выход 0,75 г (65 %), т. пл. 97-99 °С. Полученный стероид плавился без депрессии температуры плавления в пробе смешения с известным соединением [23] (лит. т. пл. 89-91 С [2]; 97-99 С [24]). Спектры ЯМР 1Н и 13С сравниваемых веществ совпали.
Найдено, %: С - 80,19; Н - 9,68. С21Н30О2. Вычислено, %: С - 80,21; Н - 9,62.
Экспериментальная биологическая часть. Исследование утеротропной, остео-протекторной и гипохолестеринемической активностей модельных соединений проводили на овариэктомированных крысах Sprague-Dowley и Wistar в соответствии с работой [1]. Плотность минеральных компонентов в зоне L-4 бедренной кости определяли методом бифотонной абсорбциометрии [25].
Литература
1. Белов В. Н., Дудкин В. Ю, Урусова Е. А. и др. Синтез, исследование структуры и биологических свойств некоторых 8а-аналогов стероидных эстрогенов, содержащих фтор в положении 2 // Биоорг. химия. 2007. Т. 33. № 3. С. 315-323.
2. Патент США 3407217. Substituted 8-isogonanes. Huhges G. A., Smith H. 1968. Chem. Abstr. 1969. Vol. 70. 88089q.
3. Патент США 5395831. Д9(11)-Dehydro-8-isoestrone preparation for treating cardiac disorders, modifying the balance between bone production and resorption, and as an antioxidants. Germill F. V., Orzech C. F., Adelman S. J. 1995. // ^em. Abstr. 1995. Vol. 122. 291309w.
4. Morozkina S. N., Zorina A. D., Abusalimov Sh., Shavva A. G. Synthesis and evaluation of osteoprotective effects of 8a-steroid estrogen analogues // Abstr. Int. symposium Adv. in Sci. for Drug Discovery. Moscow, 2005. C-43.
5. Shavva A. G., Belov V. N., Solovyev A. Yu., Morozkina S. N. The osteoprotective action of 6-oxa-8a-analogues of steroid estrogens // Screening, MedChem & ADMET Europe. 19-20 February, 2008, Stockholm, Sweden. http://mms.technologynetworks.net/posters/0495.pdf.
6. Торгов И. В. Химия стероидов // Биоорг. химия. 1984. Т. 10. N 8. С. 1059-1071.
7. Kuo C. H., Taub D., Wendler N. L. A synthesis of estrone via novel intermediates. Mechanism of the coupling reaction of a vinyl carbinols with a P-diketones // J. Org. Chem. 1968. V. 33. P. 3126-3132.
8. Елисеев И. И., Никитина Г. В., Мартынов В. Ф., Шавва А. Г. Синтез рацемического 2-метил^-гомо-8-изоэстрона // Журн. орган. химии. 1987. Т. 57. Вып. 4. С. 964-966.
9. Елисеев И. И., Жуковский Е. А., Шавва А. Г. Синтез 7а-метил-8-изоэстрадиола // Вест. C.-Петерб. ун-та. 1992. Cер. 4: Физика, химия. Вып. 2. С. 67-71.
10. Prokai L., Oon Su-Min, Prokai-Tatai K., Abboud K. A., Simpkins J. W. Synthesis and biological evaluation of 17-alkoxyestra-1,3,5(10)-trienes as potential neuroprotectants against oxidative stress // J. Med. Chem. 2001. Vol. 44. N 1. P. 110-114.
11. Kalu D. N. The ovaryectomized rat model of postmenopausal bone loss // Bone Miner. 1991. Vol. 15. P. 175-192.
12. Turner C. H., Sato M., Bryant H. U. Raloxifene preserves bone strength and bone mass in ovaryectomized rats // Endocrinology. 1994. Vol. 135. N 5. P. 2001-2005.
13. Bauss F., Esswein A., Reiff K. et al. Effect of 17a-estradiol-bisphosphonate conjugates, potential bone-seeking estrogen prodrugs, on 17a-estradiol serum kinetics and bone mass in rats // Cal-cif. Tissue Int. 1996. Vol. 59. P. 168-173.
14. Sato M., Rippy M. K., Briant H. U. Raloxifene, tamoxifen, nafoxidine, or estrogen effects on reproductive and nonreproductive tissue in ovariectomized rats // FASEB J. 1996. Vol. 10. P. 905-912.
15. Aerssens J., Audekercke van R., Talalaj M. et al. Effect of 1-alpha-vitamine D3 and estrogen therapy on cortical bone mechanical properties in the ovariectomized rat model // Endocrinology. 1996. Vol. 137. N 4. P. 1358-1364.
16. Ederveen A. G. H., Kloosterboer H. J. Tibolone exerts its protective effect on trabecular bone loss through the estrogen receptor // J. Bone Miner. Res. 2001. Vol. 16. N 9. P. 1651-1657.
17. Mitlak B. H., Cohen F. J. Selective estrogen receptor modulators // Drugs. 1999. Vol. 57. N 5. P. 653-663.
18. Lippert T. H., Seeger H., Mueck A. O. The impact of endogenous estradiol metabolites on carcinogenesis // Steroids. 2000. Vol. 65. P. 357-369.
19. Урусова Е. А., Глуздиков И. А., Селиванов С. И. и др. Синтез и исследование производных эквиленина и его модифицированных аналогов // Журн. орган. химии. 2004. Т. 40. Вып. 4. С. 537-543.
20. Морозкина С. Н., Николаев С. В., Селиванов С. И. и др. Каталитическое гидрирование эстра-1,3,5(10),8,14-пентаенов со стерически доступными двойными связями в присутствии никеля Ренея // Там же. 2008. Т. 44. Вып. 5. С. 685-690.
21. Елисеев И. И., Бороноева Т. Р., Цырлина Е. В. и др. Синтез рацемического 4-метил-8-изоэстрадиола // Журн. общ. химии. 1986. Т. 56. № 7. С. 1651-1653.
22. Селиванов С. И., Соловьёв А. Ю., Морозкина С. Н., Шавва А. Г. Изучение конформа-ционной подвижности 7а-метил-8а-аналогов стероидных эстрогенов // Биоорг. химия. 2007. Т. 33. № 3. C. 324-331.
23. Старова Г. Л., Елисеев И. И., Абусалимов Ш. Н. и др. Молекулярные структуры некоторых 8-изоаналогов стероидных эстрогенов // Кристалллография. 2001. Т. 46. № 1. С. 72-75.
24. Егоров М. С., Селиванов С. И., Шавва А. Г. Синтез и свойства модуляторов рецепторов эстрадиола // Журн. орган. химии. 2003. Т. 39. Вып 2. С. 217-223.
25. Sharp J. C., Copps J. C., Pyner L. N. et al. //Analysis of ovaryectomy and estrogen effects on body composition in rats by X-ray and magnetic resonance imaging techniques // J. Bone Miner. Res. 2000. Vol. 15. N 1. P. 138-146.
Принято к публикации 21 октября 2008 г.
