CC BY
16
УДК 547.92+542.91 Вестник СПбГУ. Сер. 4, 2003, вып. 4 (№28)
Ш. Н. Абусалимов, И. И. Елисеев, Е. В. Гриненко, И. А. Глуздиков, Е.М. Марченко, С. И. Селиванов, А. Г. Шавва
СИНТЕЗ ЭСТРА-1,3,5(10),8,14-ПЕНТАЕНОВ, СОДЕРЖАЩИХ МЕТИЛЬНУЮ ГРУППУ В КОЛЬЦЕ А
Стероидные эстрогены, имеющие метильные группы в ароматическом кольце, обладают пониженной гормональной активностью, их другие биологические свойства могут в заметной степени сохраняться [1—6]. Такие соединения перспективны для создания на их основе веществ с улучшенным биологическим действием, в том числе и в качестве ингибиторов ферментов, ответственных за метаболизм стероидных гормонов [7-18].
Для введения метильных групп в кольцо А стероидных эстрогенов обычно применяют схемы частичного синтеза, варианты полного синтеза встречаются редко [7, 19, 20]. В этой работе приведены подробности получения «торговских» эстрапентаенов, содержащих метильные группы при С2 и С4 [7,19], а также рассмотрена возможность применения схемы Торгова-Ананченко [21] в модификации Вендлера [22] для синтеза аналогичных веществ с метильной группой при С1.
Наибольшие осложнения могли возникнуть именно при синтезе аналогов, имеющих метильную группу при С1, на стадии циклодегидратации секостероидов из-за неблагоприятного расположения метильной группы при С1 и атомов водорода при С11 в продукте реакции, подобно тому, как это наблюдали при наличии метильной группы при С11 в соответствующем секосоединении [23].
8-Метил-6-метокси-1-тетралон (1а) (ключевое соединение для синтеза эстрогецов (Va) и (V6)) получили предложенным ранее методом [24]. В связи с возможными осложнениями были избраны наиболее мягкие условия проведения всех ключевых стадий. Так, синтез «торговских» секостероидов (IVa) и (IV6) осуществляли с использованием изотиурониевой соли (Illa), эстрапентаены (Va) и (V6) получали при возможно более низкой температуре. В этих условиях целевые продукты удается синтезировать с высокими выходами, характерными для схемы Торгова-Ананченко. Подобные результаты имели место и при синтезе, эстра-1,3,5(10),8,14-пентаенов, содержащих метильные группы при С2 и С4, что позволяет рекомендовать схему для получения этой группы полупродуктов полного синтеза модифицированных стероидных гормонов:
I Н III
© Ш. Н. Абусалимов, И. И. Елисеев, Е. В. Гриненко, И. А. Глуздиков, Е. М. Марченко, С. И. Селиванов, А. Г. Шавва, 2003
где
I-III rv, V
a) R1 = СНз, R2 = R3 = H; a) R1 = СН3, R2=R3=R4=H, п = 0; 6)R' = R3=H, R2=CH3; 6)R' = CH3, R2=R3 = R4 = H, Л=1;
b)R' = R2=H, R3=CH3. B) R1 = R3 = R4 = H, R2=CH3,/1=1;
r)R1 = R3 = H, R2=R4=CH3, и = 1;
д) R1 = R2 = R4 = H, R3 = CH3, и=1;
е) R1 = R2 = H, R3 = R4 = CH3, n=l.
Строение всех соединений устанавливали методами спектроскопии ЯМР 11I.
Экспериментальная часть. Чистоту всех соединений проверяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на хроматографе «Altex», она была не менее 98%. Спектры ЯМР зарегистрированы на спектрометре «DPM 300» в CDCI3. Химические сдвиги ядер 1Н указаны в миллионных долях (м.д.) в шкале 5.
Ацетат 8-Метил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидропафтилиденэтилизотиурония (Illa).
К предварительно активированному йодом 11,6 г магния в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана (ТГФ) при перемешивании прикапывали раствор 40 мл бромистого винила в 60 мл абсолютного ТГФ с такой скоростью, чтобы реакционная смесь слегка кипела. После введения в реакцию всего количества бромистого винила смесь кипятили еще 1 ч, затем охлаждали до -15° С и при перемешивании добавляли раствор 25 г 8-метил-6-метокси-1-тетралона (1а) в 150 мл абсолютного ТГФ так, чтобы температура не превышала -10°С, перемешивали еще 2 ч при -10°С. Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на сутки, затем температуру поднимали до 40° С и перемешивали при этой температуре 1 ч. После обычной обработки продукты реакции растворяли в смеси 9,4 г сухой тиомочевины и 100 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч. Далее добавляли 900 мл сухого эфира, выпавший осадок отфильтровывали, получали 27,4 г (62%) целевого соединения (Illa), ¿пл= 132,5-134,5°С. Спектр ЯМР :Н (б, м.д.): 2,33 с (ЗН), 3,70 с (ЗН), 5,55 т (1Н), 6,55 с и 6,65 с (по 1Н). Найдено, %: С-59,66; Н —6,91; N — 8,26. C17H24N2O3S. Вычислено, %: С — 60,69; Н —7,19; N-8,33.
1-Метил-3-метокси-8,14-секоэстра-1,3,5(10),9(11 )-тетраен-14,17-дион (IVa). Раствор 20 г соединения (Illa) и 20 г 2-метилциклопентан-1,3-диона в 400 мл смеси этанол-вода (1:1) перемешивали при комнатной температуре 48 ч, выпавший осадок отфильтровывали, сушили на воздухе, растворяли в минимальном количестве бензола. Полученный раствор пропускали через колонку, содержащую 10 г окиси алюминия 2-й активности по Брокманну, элюировали бензолом. Растворитель упаривали на роторном испарителе, остаток кристаллизовали из этанола. Выход целевого продукта — 12,55 г (67,6%) , tn], = 67-69°С. Спектр ЯМР »Н, <5, м.д.: 1,18 с (ЗН, С13-СН3), 2,36 с (ЗН, С'-СНз), 2,72 с (4Н, С15-Н и С16-Н), 3,77 с (ЗН, ОСН3), 5,27 м, (1Н, C"-H), 6,52 и 6,62 м (2Н, С2-Н и С4-Н). Найдено, %: С-76,25; Н —7,99. С20Н24О3. Вычислено, %: С —76,29; Н-7,74.
1 -Метил-З-метоксиэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17-он (Va). К раствору 13,2 г соединения (IVa) в 340 мл метанола добавляли 8 мл 37%-ной соляной кислоты. Реакционную смесь кипятили 30 мин, оставляли в холодильной камере на сутки, выпавший осадок отфильтровывали и кристаллизовали из метанола. Получали 10,1 г (83,8%) целевого продукта с 6Пл= 131-135,5°С. Масс-спектр, m/z (-Готн, %): 294 (96), 279 (10,5), 266 (100), 251 (25,9), 237 (15,5), 222 (11), 211 (3), 189 (5,5), 178 (10), 165 (11,5). Спектр ЯМР JH, S, м.д.: 1,21с (ЗН, С13-СН3), 2,13 с (ЗН, С^СНз), 3,78 с (ЗН, ОСН3), 3,91 м (1Н, С15-Н), 6,63 с (2Н, С2-Н и С4-Н). Найдено, %: С-81,41; Н - 7,92. С20Н22О2. Вычислено, %: С-81,60; Н -7,53.
1-Метил-3-метокси-8,14-секо-0-гомоэстра-1,3,5(10),9 (11)-тетраен-14 > 17а- дион (IV6). Получали конденсацией 10 г соединения (1а) с 10 г 2-метил-циклогексан-1,3-диона в тех же условиях, что и соединение (IVa). Продукт реакции кристаллизовали из метанола. Выход целевого продукта - 5,3 г (54,6%), 4ПЛ = 107-109°С. Спектр ЯМР ;Н, <5, м.д.: 1,30 с (ЗН, С13-СН3), 2,33 с (ЗН, С1-СН3), 3,76 с (ЗН, СН3О), 5,18 т (1Н, С15-Н), 6,49 с и 6,60 с (по 1Н, С2-Н и С4-Н). Найдено, %: С-77,34; Н — 8,05. С21Н26О3. Вычислено, %: С - 77,27; Н-8,03.
1-Метил-3-метокси-0-гомо-1,3,5(10) ,8,14-эстрапентаеп-17а-он (V6). Получали из 3,96 г соединения (IV6) так же, как и стероид (Va). Выход целевого соединения составлял 2,76 г (74%), <пл = 97,5-98,5С. Спектр ЯМР JH, 6, м.д.: 1,28 с (ЗН, С13-СН3), 2,47 с (ЗН, СХ-СН3), 3,79 с (ЗН, СН3О), 5,82 м (1Н, С15-Н), сигналы двух протонов в ароматической области спектра. Найдено, %: С — 81,74; Н — 8,04. С21Н24О2. Вычислено, %: С —81,78; Н - 7,84.
Ацетат 7-метил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафтилидепэтилизотиуроним (III6). Получали из 10 г тетралона (16) [25] в условиях, предложенных для синтеза соединения (Ша). Вы-
ход целевого продукта—10,95 г (62%), t„„ = 127-129°С. Найдено, %: С —60,43; Н —7,33; N — 8,04. C17H24N2O3S. Вычислено, %: С-60,69; Н — 7,19; N — 8,33.
2-Метил-3-метокси-8,14-секо-0-гомоэстра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-14,17а-дион
(IVe). Получали из 6 г изотиурониевой соли (116) и 6 г 2-метилциклогексан-1,3 диона в тех же условиях, что и соединение (IVa). Выход целевого продукта —4,7 г (81%), tnjl = 121-121,5°С. Спектр ЯМР :Н, <5, м.д.: 1,29 с (ЗН, С18Н3), 2,17 с (ЗН, С2-СН3), 3,80 с (ЗН, СНлО), 5,60 т (1Н, J=7,8 Гц, Сп-Н), 6,50 с и 7,23 с (по 1Н, протоны при С1 и С4). Найдено, %: С —77,18; Н —8,12. C2iH2603. Вычислено, %: С-77,27; Н-8,03.
2-Метил-3-метокси-П-гомоэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-Па-он (Ve). Соединение получали из 1,6 г секостероида (IVb) в тех же условиях, что и аналог (Va). Выход целевого продукта — 1,21 г (80%), tnn = 104-106,5°С. Спектр ЯМР XH, <5, м.д.: 1,21 с (ЗН, С18Н3), 2,25 с (ЗН, СН3СО), 3,86 с (ЗН, СН3О), 6,01 м (1Н, С15-Н), 6,65 с и 7,11 с (по 1Н, протоны при С1 и С4). Найдено, %: С-81,64; Н —7,99. С21Н24О2.Вычислено, %: С —81,78; Н —7,84.
2,16,16-Триметпил-З-метпокси-D-гомоэстпра-1,3,5(10),8,14-пентпаен-17а-он (Уг). Получали конденсацией 10 г изотиурониевой соли (III6) с 10 г 2,5,5-триметилцикло-гексан-1,3-диона с последующей циклодегидратацией неочищенного продукта реакции в условиях, предложенных для синтеза стероида (Va). Выход целевого продукта —7,15 г (78%), tnjI = 125-126°С. Спектр ЯМР 1Н, <5, м.д.: 1,06 с, 1,18 с, 1,23 с (по ЗН, метальные группы при С13 и С16), 2,21 с (ЗН, С2-СН3), 3,87 с (ЗН, СН30), 5,80 с (1Н, С15-Н), сигналы двух протонов в «ароматической» области спектра. Найдено, %: С — 81,92; Н —8,44. С23Н28О2. Вычислено, %: С —82,10; Н —8,39.
Ацетпатп 5-метпил-6-метпокси-1,2,3,4-тетрагидронафтилиденэгпилггзотиурония (Шв). Соединение получали из 20 г 5-метил-6-метокси-1-тетралона (1в) [26] в условиях, рекомендованных для синтеза соединения (Ша). Выход целевого продукта —25,2 г (71%), tnjl = 138-142°С. Найдено, %: С — 60,34; Н — 7,41; N-8,02. C17H24N2O3S. Вычислено, %: С —60,69; Н-7,19; N-8,33.
4-Метил-3-метокси-Ю-гомоэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17а-он (Vd). Смесь 30 г изотиурониевой соли (Шв) и 30 г 2-метилциклогексан-1,3-диона в 600 мл смеси этанол—вода (1:1) перемешивали 48 ч при 35°С. Реакционную смесь охлаждали до 15°С, выпавший осадок отфильтровывали и промывали 50 мл 50%-ного водного этанола, сушили на воздухе. Выход секостероида (IVr) — 25 г (86%), 4Пл = 99-102°С. Спектр ЯМР 1Н, S, м.д.: 1,25 с (ЗН, С18Н3), 2,08 с (ЗН, С4-СН3), 3,77 с (ЗН, СН30), 5,47 м (1Н, С11—Н), 6,68 д и 7,30 д (по 1Н, протоны ароматического кольца). Найдено, %: С — 76,99; Н — 8,23. С21Н26О3. Вычислено, %: С —77,27; Н —8,03.
Смесь 24,8 г секостероида (IVfl), 600 мл метанола и 15 мл концентрированной соляной кислоты кипятили 2 ч, после чего оставляли на 24 ч при 5°С. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали холодным метанолом. Выход целевого продукта — 19,5 г (83%), t„л= 168,5-173°С. Спектр ЯМР :Н, 5, м.д.: 1,17 с (ЗН, С18Н3), 2,11 с (ЗН, С4-СН3), 3,77 с (ЗН, СН3О), 5,93 м (1Н, С15-Н), сигналы двух протонов в ароматической части спектра. Найдено, %: С —81,80; Н —7,95. С21Н24О2. Вычислено, %: С - 81,78; Н-7,84.
4,16,16-Триметил-3-метокси-О-гомоэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17а-он (Ve). Соединение получали конденсацией 20 г изотиурониевой соли (Шв) и 20 г 2,5,5-триметилциклогексан-1,3-диона с последующей циклодегидратацией продукта реакции в тех же условиях, что и при синтезе стероида (Va). Выход целевого продукта—10,2 г (51%), £„л = 139-140ЧС. Спектр ЯМР 1Н, S, м.д.: 0,98 с, 1,08 с и 1,10 с (по ЗН, метальные группы при С13 и С16), 2,13 с (ЗН, С4-Н), 3,77 с (ЗН, СН3О), 5,65 с (1Н, С15-Н), сигналы двух протонов в ароматической области спектра. Найдено, %: С — 81,81; Н —8,68. С23Н28О2. Вычислено, %: С-82,10; Н —8,39.
Summary
Abusalimov Sh. N., Eliseev I. I., Grinenko E. V.,Gluzdikov I. A., Marchenko E. M., Selivanov S. /., Shavva A. G. Synthesis of estra-l,3,5,(10),8,14-pentaenes with methyl group in the ring A.
Steroid estrogen analogues with methyl group in the aromatic ring are perspective to elaborate on their base compounds with improved biological profile. In this work we studied the possibility of Torgov-Ananchenckov's scheme for synthesis of this kind estrogen analogues. The convenient synthesis of С1, C2 or C4-methyl estra-1,3,5(10),8,14-pentaenes is reported.
Литература
1. Patent N 857080 (Gr. Br.) (1957) / Syntex S.A. 1,2-Dimethylestrogens 11 Chem. Abstr. 1962. Vol. 56. 10233c-f. 2. Patent N 857081 (Gr. Br.) (1957) / Syntex S.A. 2-Methylestrone and 2-methylestradiol 11 Chem. Abstr. 1962. Vol. 56. 10233g-h. 3. Kaneko H., Hashimoto M., Kobayashi A. // Chem. Pharm. Bull. 1964. Vol. 12, N 2. P. 196-203. 4. Patent N 3166577 (USA) (1965) / Ringold H.J., Rosenkranz G. // Chem. Abstr. 1965. Vol. 63. 3015b. 5. Goldkamp A. H., Hoehn W. M., Mikulec R. A. et all. // J. Med. Chem. 1965.
Vol. 8, N 4. P. 409-414. 6. Neth. Appl. 6509421 1966 / Roussel-UCLAF. 17-Hydroxypyrazoloestra-l,3,5(10)-trienes // Chem. Abstr. 1966. Vol. 64. 17675e. 7. Елисеев И. И., Никитина Г. В., Мартынов В. Ф., Шавва А. Г. // Журн. орг. химии. 1987. Т. 57. Вып. 4. С. 964-966. 8. Patent N 4882319 (USA) / Holt D. A., Levy M. A., Metealf B.W. Preparation of trienylphosphonates as steroid 5a-reductase inhibition // Chem. Abstr. 1990. Vol. 112. 179604f. 9. Eur. Patent N 343954 / Holt D. A., Levy M.A., Metcalf B.W. Preparation of estratrienes derivatives as 5a-rcductase inhibitors // Chem. Abstr. 1989. Vol. 112. 198890n. 10. Qian X. D., Abul-Hajj Y. J. // J. Steroid Biochem. 1990. Vol. 35, N 6. P. 745-747. 11. PCT Int. Appl. WO 01 27132 / Stewart A.G., McAllister D.J., Collis M. P., Robertson A.D. Estradiol conjugates and their theraupeutic applications // Chem. Abstr. 2001. Vol. 134. 295993k. 12. PCT Int. Appl. WO 99 33858 / Tanabe M., Peters R. H., Chao W.-R., Jong L. Preparation of novel antiestrogenic steroids // Chem. Abstr. 1999. Vol. 131. 88082k. 13. Ger. Offen. 19906159 (BRD) / Künzer H., Knaute R., Fritzemeier K.-H. et all. Die folgenden Angaben sind den vom Anmelder elgereichten Unterlagen entnommem // Chem. Abstr. 2000. Vol. 133. 150782k. 14. PCT Int. Appl. WO 01 58919 / Peters R.H., Lin J., Johansson J.G. et all. Preparation of antiestrogenic steroids // Chem. Abstr. 2001. Vol. 135. 180905m. 15. PCT Int. Appl. WO 01 77138 / Peters O., Braeuer N., Hillisch A. et all. Preparation of 8/3-substituted 11 /З-pentyl and ll/3-hexyl-estra-l,3,5(10)-trien derivatives which have an affinity for the estrogen receptor // Chem. Abstr. 2001. Vol. 135. 318607z. 16. PCT Int. Appl. WO 01'77139 / Peters O., Hillisch A., Thieme I. et all. Preparation of 8/3-hydroxycarbyl-substituted estratrienes for the use as selective estrogens // Chem. Abstr.
2001. Vol. 135. 318608a. 17. PCT Int. Appl. WO 02 3605 /Covey D.F. Preparation of estrane derivatives having cytoprotective activity // Chem. Abstr. 2002. Vol. 136. 369889w. 18. PCT Int. Appl. WO 02 26723 / Mueller G., Hollenkirchen U., Kosemund D., Fritzemeier K.-H. Preparation of 19-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-triene-17/3-ols containing a 21,16a-lactone ring with a preference for the estrogen a receptor // Chem. Abstr.
2002. Vol. 136. 279608z. 19. Ищенко И. В., Гриненко Е.В., Елисеев И. И., Шавва А. Г. // Журн. орг. химии. 1986. Т. 23. Вып. 6. С. 1337-1339. 20. Корхов В. В., Макушева В. П., Лупанова Г. Е. и др. // Хим.-фарм. журн. 1986. Т. 20, №5. С. 574-578. 21. Торгов И. В. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1982. №2. С. 299-317. 22. Кио С.Н., Taub D., Wendler N. L. // J. Org. Chem. 1968. Vol. 33. P. 3126-3132. 23. Garland R. В., Palmer J. Д., Pappo R. // J. Org. Chem. 1976. Vol. 41. N 3. P. 531-535. 24. Newman Landers J.O. //J. Org. Chem. 1977. Vol. 42, N 15. P. 2556. 25. Patent N3978116 (USA) / Fried J.H., Harrason I.T. (2-Naphtyl)acetic acid // Chem. Abstr. 1977. Vol. 86. 89464a. 26. Horü Z., Hanaoka M., Kim S., Tamura Y. // J. Chem. Soc. 1963. P. 3940-3945.
Статья поступила в редакцию 23 мая 2003 г.
