CC BY
13
ИЗВЕСТИЯ
ТОМСКОГО ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ПОЛИТЕХНИЧЕСКОГО ИНСТИТУТА им. С. М. КИРОВА
Том 274 1976
ИЗЫСКАНИЕ НОВЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ В РЯДУ АЦЕТИЛПРОИЗВОДНЫХ ИЗОПРОПИЛАМИНОАНТИПИРИНА
Г. М. СТЕПНОВА, Г. А. ТЕРЕНТЬЕВА, В. М. СТЕПАНЕНКО
(Представлена научным семинаром хшшко-технологическюго факультета)
Производные Ьфенил-З-метил-5-пиразолона широко известны в медицинской практике как эффективные жаропонижающие, противовоспалительные и болеутоляющие средства. Так, метильное производное фенилметилпиразолона—антипирин обладает высокой жаропонижающей активностью, но из-за токсичности он не получил распространения. Многочисленные видоизменения структуры антипирина были связаны с замещениями в активном 4-м положении.
Исследования моноалкильных производных антипирина показали, что немногие из них имеют какое-либо преимущество перед самим антипирином [1]. Исключение составляет изопропил-антипирин, который обладает сильным анальгетическим, антипиретическим и спазмолитическим эффектом [2]. Этот препарат в сочетании с кофеином и фенацетином широко применяется в зарубежной медицинской практике.
Большую активность показали препараты, содержащие в 4-м положении алкилированную аминогруппу. Моно-и диалкирование аминоан-типирина привело к получению действенных лекарственных средств, таких, как амидопирин, анальгин, мелубрин, которые играют сейчас ведущую роль в ревматической терапии. Исследования [3] показали, что введение в аминогруппу аминоантипирина алкильного радикала очень сильно увеличивает болеутоляющее действие. Так, например, изопро-пиламиноантипирин по анальгетической активности более чем вдвое превосходит антипирин и аминоантипирин.
С другой стороны, фармакологические испытания многочисленных ацилпроизводных аминоантипирина показали, что наиболее характерными для этих соединений являются противовоспалительные и жаропонижающие свойства, причем некоторые из них превосходят по специфической активности амидопирин и СН(СН бутадион, но все они уступают по
С—N^ ^ силе обезболивающего действия
| I амидопирину и анальгину [4].
и п— ^ Поэтому представляло интерес
3 \ у — 0 синтезировать производные амино-
эд / антипирина, у которых один атом
| водорода в аминогруппе замещен
р у у'' изопропильной группой, другой —
^5 5 ацильной:
В литературе описано лишь два
ацилпроизводных изопропиламиноантипирина — 1\[-пиперидил-4-изопро-пиламиноантипирин и М-метилпиперидил-4-изопропиламиноантипирин, обладающих физиологической активностью [5].
В настоящей работе описывается синтез Ы-изопропилантипирилами-дов некоторых ароматических, жирных и гетероциклических кислот.
Синтез ¡^-изопропиламиноантипирина осуществляли путем восстановительного алкилирования аминоантипирина с помощью ацетона и амальгамы цинка в кислой среде [6].
Ацилирование изопропиламиноантипирина проводили как хлоран-гидридами карбоновых кислот в водной среде в присутствии поташа, так и свободными кислотами в присутствии треххлористого фосфора в бензольной среде.
Восстановление пара-нитробензоилизопропил аминоантипирина осуществлялось цинковой пылью в кислой среде.
Ацилпроизводные М-изопропиламиноантипирина представляют собой кристаллические вещества, не растворимые в воде, растворимые в органических растворителях. Очистка их производилась перекристалли-зицией из спирта.
Свойства полученных соединений приведены в таблице.
Таблица
Ацилпроизводные N -изопропиламиноантипирина
Ацил Брутто формула Т. пл., °С найдено ■6 вычислено Выход, %
о-хлорбензоил С21Н22Ы302С1 133—134 10,78 10,95 82
м-хлорбензоил С21Н22Ы302С1 109—,110,5 10,92 10,95 74
р-хлорбензоил С2цН22Ы302С1 107—108 10,77 10,95 83
р-фторбензоил С21!Н2:№02Р 138—139 11,53 11,44 80
р-)бромбензоил С2]|Н22Ыз02Вг 113—114 9,2 9,81 70
р-,нит.робензоил с21н22ы4о4 165—166 14,38 14,21 92
р-аминобензоил с21н24м4о2 238,5—239 15,64 15,38 98
р-металбензоил С22Н25Нз02 121—122 11,47 11,57 85
р-метоксибензоил С22Н25МзОз 114—115 10,85 11,08 70
бензоил С2!,Н23Нз02 128—129 11,97 12,03 87
3,5-динитробензоил с21н21г\г5о6 205—206 15,86 15,92 90
изовалероил С19Н27Ы302 107—108 12,41 12,77 66
сгеароил СзгН53М302 81— 82 7,83 8,22 91
никотиноил СгоНггЫ^Ог 72— 74 16,38 16,00 78
2-фенил-цинхо!Виноил СзоНгвЫ^г 152—153 11,87 1,1,77 50
Экспериментальная часть
М-изопропиламиноантипирин. К раствору 20 г аминоантипирина в .120 мл соляной кислоты, разбавленной водой в соотношении 1:1, прибавляют 24 мл ацетона и 30 г амальгамированного цинка, кипятят реакционную массу с обратным холодильником в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют 20%-ным раствором едкого натра до рН 8—10. Продукт экстрагируют эфиром, перекри-сталлизовывают из этилацетата. Температура плавления 80°. Выход 80%.
]М-изопропилантипириламиды бензойной, пара-нитробензойной и пара-метилбензойной кислот. К 40%-ному водному раствору 0,1 мол изопропиламиноантипирина приливают 0,5 мол поташа в виде 10%-ного водного раствора и постепенно прибавляют 0,1 мол соответствующего хлорангидрида. Выдерживают в течение 30 минут при комнатной темпе-
ратуре при интенсивном перемешивании, после чего отфильтровывают выпавший продукт.
N-изопропилантипириламиды 1, 2, 3, 4, 5, 9, И, 12, 13, 14, 15 (см. таблицу). К раствору 0,1 мол изопропиламиноантипирина и ОД мол соответствующей кислоты в 100 мл сухого бензола, нагретому до 70°, приливают по каплям 0,05 мол треххлористого фосфора, растворенного в 10 мл сухого бензола. Смесь нагревают на водяной бане в течение 2 часов при энергичном перемешивании. По окончании реакции растворитель сливают, твердый остаток извлекают из колбы и обрабатывают 10%-ным водным раствором карбоната натрия, фильтруют, промывают водой.
р-Аминобензоилизопропиламиноантипирин. К суспензии 0,1 мол р-нитробензоилизопропиламиноантипирина и 0,3 мол цинковой пыли в 200 мл воды приливают при перемешивании 120 мл концентрированной соляной кислоты. Через 20 минут происходит обесцвечивание реакционной массы, что свидетельствует об окончании восстановления. Отфильтровывают избыток цинковой пыли, и из фильтрата высаживают продукт насыщенным водным раствором ацетата натрия.
ЛИТЕРАТУРА
1. Д а й с о н Г., Мей П. Химия синтетических лекарственных веществ. М,, «Мир», 1964, 118—119.
2. Klos а I. Entwicklung und Chemie der Heilmittel, В. III, Berlin, 87—92, 1952.
3. S k i t а A., Keil F., S t u h m e r W., Ber., 1942, 75, 1696.
4. С а p а т и к о в А. С., С т е п н о в а Г. М. и др. Изв. Сиб. отд. АН СССР, № 12, вып. 84—90, 1965.
5. Herbert М. Швейц. патент 433346 (1967); РЖХ, 1969, 1Н335П.
6. Erlenbach М., Sieglitz А. Британский патент 693249 (1953), С. А. 49, 2521
