СИНТЕЗ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ αИ β-ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ1 Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

СИНТЕЗ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ а- И р-ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ1

SYNTHESIS AND PHARMACOLOGICAL TESTS OF SOME DERIVATIVES

М. К. Грачев, Г. И. Курочкина, Т. А. Баталова, Э. Е. Нифантьев

Получены новые представители а- и вциклодекстри-нов, содержащие остатки фармакологически важных ароматических монокарбоновых кислот. Приведенные данные испытаний их противовоспалительной и ан-тиагрегационной активности говорят о перспективности дальнейших фармакологических исследований.

Ключевые слова: циклодекстрины, лекарственные препараты, конъюгирование, фармакологические исследования.

а- AND p-CYCLODEXTRINS

M. K. Grachev, G. I. Kurochkina, T. A. Batalova, E. E. Nifantiev

The new representatives of a- and fi-cyclodextrins, containing residues of pharmacologically important aromatic monocarbonic acids, were obtained. The given data of their antiinflammatory and antiagregantic activity indicative of perspectivity further pharmacological tests.

Keywords: cyclodextrins, drugs, conjugation, pharmacological investigations.

Известно, что широкое применение циклодек-стринов и их многочисленных производных в фармакологии обусловлено главным образом способностью к инкапсулированию лекарственных препаратов. Оно защищает включенное лекарственное соединение от биоразложений, способствует повышению его водорастворимости, а также, что особенно важно, достав-

HO 4

HO-

OH 6

л/ /¿OH°

HO

ке лекарства в нужное место за требуемый период времени эффективно и избирательно ("targeted site delivery"). Однако в последнее время определенное внимание уделяется изучению конъюгирования лекарственных соединений к циклодекстрину, что позволяет в ряде случаев создавать новые лекарственные средства более пролонгированного и целенаправленного действия.

(|—OH)n

OH

(OH

OH)n

HO

Рис. 1. а-циклодекстрин (1): n = 6, р-циклодекстрин (2): n = 7

1 Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 12-03-

00147).

А:

(НО)б.

С(О)-О(О)ССН3

В:(СН3)СНСН2-

(НО)6-:

-СН(СНз)С(О)-

(ОН

ОН)6

(НО)б-й

а-

(ОН

3: т = 1:

(НО)71т

ОН)6

3-5

4: т = 4; 5: т = 6

Ь-

(ОН ОН)7

9-11

9: т = 1; 10: т = 3,5; 11: т = 7

а-

(ОН

ОН)6

(НО)6:

а-

(ОН

ОН)6

6-8

6: т = 2; 7: т = 5; 8: т = 6

(НО)7-

Рис. 2. а- и в-циклодекстрины (1-2) и их производные (3-14)

В развитие этого направления, с применением разработанных нами методов регионаправленного ацилирова-ния [1-5], мы получили серию производных а- (1; п = 6) и в- (2; п = 7) циклодекстринов, содержащих в своем составе остатки ковалентно присоединенных фармакологически важных кислот: ацетилсалициловой кислоты (А-ОН) (лекарственное средство препарат «Аспирин», соединения 3-5, 9-11) и 1-(4-изобутилфенил)-пропионовой кислоты (В-ОН) (лекарственное средство препарат «Ибупро-фен», соединения 6-8, 12-14), представляющих собой известные нестероидные жаропонижающие и противовоспалительные средства (см. рис. 1-2).

Для соединений 3-8 в лаборатории Амурской государственной медицинской академии (г. Благовещенск) проведено комплексное исследование противовоспалительной и антиагрегационной активности [6-10]. Исследования противовоспалительной активности соединений 3-8 показали, что наиболее высокая степень анти-флогистической активности отмечается у соединения 4,

которое проявило более выраженный фармакологический эффект, превосходящий аналогичный у известного противовоспалительного средства - ин-дометацина. Активность соединения 5 превышала аналогичный эффект ацетилсалициловой кислоты. Активность соединения 3 уступала эффекту, получаемому у индометацина, но приравнивалось эффекту сред-нетерапевтической дозы ацетилсалициловой кислоты.

Для соединений 6-8 сравнение показателей проводилось с эталонным препаратом -«Ибупрофеном» и контрольной группой (получавшей плацебо). Достоверно значимая разница (в сравнении с «чистым» «Ибу-профеном») в сторону усиления антифлогистического эффекта выявилась у групп, получавших 7 и 8, для соединения 6 незначительно отличалась от эталонного образца.

Антиагрегационная активность соединений 3-5 изучалась по скорости агрегации тромбоцитов плазмы крови, сравнивая с эталонным образцом (ацетилсалициловой кислотой). Наименее выраженная скорость агрегации отмечалась у соединения 5, что говорит о высоких противосвертывающих свойствах данного вещества. Антиагрегационная активность у соединений 6-8 в большей степени проявилась в группе с соединением 8. Данные эффекты у соединений 6 и 7 незначительны.

Антиагрегационная активность соединений 9-14 испытывалась в отношении тромбоцитов плазмы крови, богатой тромбоцитами, в НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН. Фармакологическая активность полученных конъюгатов сравнивалась с эффективностью действия эталонных образцов ацетилсалициловой кислоты и 1-(4-изобутилфенил)-пропионовой кислоты, приготовленных в одинаковых концентрациях и испытанных в аналогичных с исследуемыми образцами условиях. Все исследованные образцы проявили антиа-грегантную активность. Лучший результат показало производное 10. Его антиагрегантная активность оказалась значительно выше (почти в два раза), чем у чистой ацетилсалициливой кислоты, несмотря на меньшую весовую долю (почти в три раза) остатков аспирина в испытуемом образце.

(ОН ОН)7

12-14

12: т = 1.4; 13: т = 5; 14: т = 7

Проведенные исследования дают предпосылки к дальнейшему более глубокому изучению биологической активности у данных (и подобных) конъюгатов и отражают начальный апробационный этап их исследования.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ И ЛИТЕРАТУРЫ

1. Глазырин А. Е., Сырцев А. Н., Курочкина Г. И., Кононов Л. О., Грачев М. К., Нифантьев Э. Е. Необычное региоселективное ацилирование первичных гидроксильных групп Р-циклодекстрина // Изв. АН. Сер. хим. 2003. № 1. С. 225-234.

2. Курочкина Г. И., Кудрявцева Н. А., Грачев М. К., Лысенко С. А., Нифантьев Э. Е. Исследование ацилирования Р-циклодекстрина и его силиль-ного производного хлорангидридами бензойной и ацетилсалициловой кислот // Журн. общ. хим. 2007. Т. 77. Вып. 3. С. 485-493.

3. Курочкина Г. И., Кудрявцева Н. А., Грачев М. К., Лысенко С. А., Нифантьев Э. Е. Комплексы включения и конъюгаты Р-циклодекстрина и его силильного производного с лекарственным средством «Ибупрофен» и его синтетическими предшественниками // Журн. общ. хим. 2007. Т. 77. Вып. 3. С. 477-484.

4. Едунов А. В., Курочкина Г. И., Грачев М. К., Левина И. И., Баталова Т. А., Нифантьев Э. Е. Соединения а-циклодекстрина, содержащие остатки бензойной, ацетилсалициловой и 1-(4-изобу-тилфенил)пропионовой кислот // Журн. орган.

хим. 2011. Т. 47. Вып. 7. С. 968-974.

5. Грачев М. К., Едунов А. В., Курочкина Г. И., Соболева Н. О., Васянина Л. К., Нифантьев Э. Е. Амфи-фильные производные а-циклодекстрина, содержащие остатки фармакологически важных кислот // Изв. АН. Сер. хим. 2012. № 1. С. 178-184.

6. Баталова Т. А., Доровских В. А., Сергиевич А. А., Пластинин М. Л., Грачев М. К., Курочкина Г. И., Лысенко С. А. Противовоспалительная активность нового синтетического соединения из Р-циклодекстрина и ацетилсалициловой кислоты // Дальневост. мед. журн. Хабаровск, 2008. № 2. С.105-107.

7. Баталова Т. А., Доровских В. А., Курочкина Г. И., Грачев М. К., Пластинин М. Л., Сергиевич А. А. К вопросу о биологической активности некоторых производных Р-циклодекстрина // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. 2011. Т. 151, № 6. С. 642-645.

8. Баталова Т. А., Доровских В. А., Сергиевич А. А., Пластинин М. Л., Грачев М. К., Курочкина Г. И., Лысенко С. А., Бадасян А. Н. Способ антифлоги-стической активации в эксперименте // Пат. РФ №2363473. Бюл. 2009. № 22.

9. Баталова Т. А., Грачев М. К., Курочкина Г. И. Антиагрегантная активация в эксперименте in vitro // Пат. РФ №2429017. Бюл. 2011. № 26.

10. Баталова Т.А., Грачев М.К., Курочкина Г.И. / Способ усиления антиагрегантной активности // Пат. РФ №2440370. Бюл. 2012. № 28.

ТОТАЛЬНОЕ АЦИЛИРОВАНИЕ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНА ХЛОРАНГИДРИДАМИ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ1

THE TOTAL ACYLATION OF DIHYDROQUERCETIN BY CHLOROANHYDRIDES OF HETEROCYCLIC CARBONIC ACIDS

А. М. Коротеев, А. О. Поздеев, М. П. Коротеев, И. И. Левина, Л. К. Васянина, Г. З. Казиев, Э. Е. Нифантьев

Впервые осуществлено тотальное ацилирование таксифолина хлорангидридами гетероциклических карбоновых кислот. Полученные сложные эфиры флавоноида представляют интерес в качестве биологически активных препаратов.

Ключевые слова: дигидрокверцетин, ацилирование, гетероциклические эфиры карбоновых кислот.

A. M. Koroteev, A. O. Pozdeev, M. P. Koroteev, I. I. Levina, L. K. Vasianina, G. Z. Kaziev, E. E. Nifantiev

For the first time the total acylation of taxifolin by chloroanhydrides of heterocyclic carbonic acids was realized. The obtained flavonoids esters are of interest as biologically active substances.

Keywords: dihydroquercetin, acylation, heterocyclic esters of carbonic acids.

1 Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ 12-03-00362-а.