CC BY
5The structure of new binary through method of changing the ligands wich we had in the result defining through the analyze of chemical elements, conduct meter and the IK-spectroscopy method. Key words: zinc (II), ligands, coordination, coordinate, IK-spectroscopy.
Сведения об авторах: Бобоева Барфй Тоировна - Таджикский национальный университет, кандидат химический наук, доцент кафедры неорганической химии Адрес:734025, Республика Таджикистан, г. Душанбе, проспект. Рудаки, 17. E-mail: Barfi [email protected]. Телефон: (+992) 919 55 32 11
Холикова Лутфия Розиковна - Таджикский национальный университет, кандидат химический наук, доцент кафедры методики преподавания химии. Адрес:734025, Республика Таджикистан, г. Душанбе, проспект. Рудаки, 17. E-mail: [email protected]. Телефон: (+992) 987 11 71 30.
Курбонова Мукадас Завайдовна - Таджикский национальный университет, к.х.н, заведующая кафедрой «Методика преподавания химии» E-mail: [email protected]; Телефон: (+992) 985 154 233;
Муродов Диловар Сайфуллоевич - Таджикский Государственний педагогический институт им. С.Айни, кандидат химических наук, доцент кафедры органической химии и биологии. Адрес:734025, Республика Таджикистан, г. Душанбе, проспект. Рудаки, 121. Телефон: (+992) 987 514047 about the authors:
Boboeva Barfi Toirovna-Candidate of Chemical Sciences, Associate Professor of the Department of Inorganic Chemistry, Tajik National University. Address: 734025. Republic of Tajikistan, Dushanbe, Rudaki Avenue, 17.E-mail: barfi [email protected]. Phone: (+992) 919 553211.
Kholikova Lutfiya Rozikovna - Candidate of Chemical Sciences, Associate Professor of the Department of Chemistry, Tajik National University,. Address: 734025. Republic of Tajikistan, Dushanbe, Rudaki Avenue, 17. E-mail: lutfiva69@,mail.ru. Phone: (+992) 98 117130.
Kurbonova Mukadas Zavaydovna - Ph.D., Associate Professor, the Head of the Department of Teaching Chemistry, Tajik National University. Address: 734025 Republic of Tajikistan Dushanbe Avenue Rudaki, 17. E-mail: [email protected]. Phone: (+992) 985 15 42 33. Murodov Dilovar Saifulloevich - Candidate of Chemical Sciences, Associate Professor of the Department of Teaching Chemistry and Biology, Tajik State Pedagogical University named after S. Aini. Address: 734025. Republic of Tajikistan, Dushanbe, Rudaki Avenue, 121. Phone: (+992) 987514047.
СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ В РЯДУ ИМИДАЗО
[2,1-b] [1,3,4]ТИАДИАЗОЛА
Р.О. Рахмонов, Ю. Ходжибаев, К.Х. Хайдаров, Ш.С. Шарипов, М.М. Одилзода, Сафаров Б. Ф., А.М. Кобилзода
Институт химии им. В.И. Никитина Национальная Академия наук Таджикистана
Необходимость синтеза производных имидазо[2,1-Ь][1,3,4]-тиадиазолов связывается с тем, что они являются исходными веществами для получения серии биоактивных соединений. Так как, среди них найдено соединений имеющие антитуберкульёзный, антибактериальный, антигельментный и антимикробными действии [1 -4].
В настоящей работе с целю поиск новых биологически активных веществ, нами изучены реакция 2-бром- и 2,5-дибром-6-п-бромфенилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]-тиадиазолы (1 a-b) с нуклеофильными агентами как гидразин, NjN-диэтилдитио-карбамата натрия и пиперазина, что приводит к образованию 2-гидразино-5Н-, 2-гидразино-5Бг-6-п-бромфенилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (2 a-b), 8-(5Н-6-п-бромфенилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]-тиадиазол-2-ил)-Ы^М-диэтилдитиокарбамата (2 с), 2-пиперазино-5Н- и 2-пиперазино-5-Бг-6-п-бромфенилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]- тиадиазола (2 d-e).
Функционализация 1 a-b гидразином и соединения 1 а натриевой солей N,N-диэтилдитиокарбаматом проведено в этанолом при комнатной температуре, что в результате
образуется 2 а-Ь с хорошим выходом. Однако реакция 1 а-Ь с пиперазином протекает при нагревание в среде этанола приводит к образованию соединений 2 ^е.
Нами выявлено, что при нуклеофильной замещение соединений 1 а-Ь с гидразина и натриевой соли ^№диэтилдитиокарбаматом реакция протекает легче, чем реакции 1 а-Ь с пиперазином. С другой стороны нами выявлено, что, несмотря на наличие атомов брома 5 положения соединения 1 Ь и бромом 4 положение фенильной группы, только замещается брома 2 положении данных гетероциклов.
N2H4/ EtOH
Br
//
"N
1 a-b
HN I
nh2
N -<
X
' N
2 a-b
R = H, Br
(Et)2NCSSNa
Et-
N I
Et
-C
N
V/
R
Br
•4,
4/
Piperazin / EtOH
toC; 2-3 th
HN
N
X
ч
V/
Br
R = H, Br
Реакции 1 a - b с пиперазином был проведено в среде этанола при нагревание и с последующее нейтрализацией карбонатом натрия дают 2-пиперазино-5^-производных имидазо[2,1-b][1,3,4]-тиадиазолов 2 d-e с выходом 80-83 %.
Результаты исследования показывают, что, несмотря на наличие атомы брома в положение 5 и 6-(4-бромфенил)-а соединении 1 a-b, бром в положении 2 остается подвижным и вступает в реакцию нуклеофильного замещения.
Строение всех полученных соединении подтверждено элементным анализом и ИК-спектроскопией.
ИК-спектры вышеуказанных производных имидазо-[2,1-b]-1,3,4-тиадиазолов были записаны кристаллические образцы на спектрометр Spectrum 65 FT-IR (Perkin Elmer) который оснащен MIRACLE ATR (ZnSe) в Институте химии им. В.И Никитина АН Республики Таджикистана. Каждый записанный спектр был получен в среднем на 16 - 20 сканирований, которые варьировались от 4000 - 600 см-1 с разрешением 4 см-1. Перед измерения образцы были высушены для фонового спектра. Записанные каждые спектры были проанализирован и установлен с помощью программного обеспечения Perkin Elmer Spectrum, версии 10.03.07.
О ИК- спектрах соединении 1 a - b нами сообщено в работе [5]. В ИК-спектре (v, см1) соединения 2 а в кристаллическом состоянии наблюдается полоса поглощения в области 1583 для С=№фрагмента тиадиазольного цикла, а полоса поглощения для С=№фрагмента имидазольного кольца проявляется в области 1528. Полоса поглощения в области 1468 соответствует валентным колебаниям двойной связи С=С-фрагмента имидазольного кольца. Полоса поглощения C-S-C для тиадиазольного кольца была обнаружена в области 680.
Для соединения 2 b имеющиеся полосы поглощения в области 1585 соответствуют валентным колебаниям С=№фрагмента тиадиазольного кольца, а полоса поглощения в области 1520 соответствует валентным колебаниям С=№фрагмента имидазольного кольца. Характерная полоса поглощения в области 678 соответствует валентным колебаниям C-S-C фрагментам. Полоса поглощения в области около 1474 соответствует валентным колебаниям С=С- фрагмента для имидазольного кольца. Полоса поглощения характерно валентной колебание C-Br проявлено в области 711.
У соединений 2 a и 2 b полосы поглощении деформационной колебании СН бензольного кольца обнаружено в области 861 и 1193-966. Необходимо отметит, что эти полосы
R
N
R
N
N
N
2 c
S
R = H
R
N
2 d-e
поглощении, относящейся замещенные фенильной группы, проявлено в виде симметричное поглощении.
Таким образом, вышеуказанные даны, свидетельствуют об установлении структуры имидазо-тиадиазольного фрагменты соединении 2a и 2 b.
Далее перед нами стоят интерпретации заместителей в положении 2 и 5 соединении 2 а -b. Следует отметить, что ИК-спектральной характеристики 2 a-b до сих пор не изучено. Однако в работе [6], который посвящено исследование реакции аминирования 2-бромо-6-фенилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазолов, автором экспериментально установлено частота колебания только для данных гетероциклов, но не аргументирует всех характерное частоты поглощении валентных колебании для экзоциклических групп и не используя полученные ограниченные данные для изучения структуры целевых продуктов. Поэтому возникла необходимость интерпретации валентной колебании экзоциклических групп в соединении 2 a-b. Эти колебании достаточно характеристичные по частоте, интенсивны и являются особенно удобными для изучения влияния электронных эффектов заместителей [7].
Таким образом, в ИК- спектре (v, см-1) соединении 2 а, b наличие гидразингруппа было обнаружено в виде неплоских деформационных колебании при 839 и 820 для NH2 в среднем интенсивном поле. Валентной колебании ассоциированный NH группы обнаружено в области 3138 и 3140 (рис. 1).
По сравнение 1 а у соединения 2 с наблюдается значительное изменение ИК- спектра (v, см-1). Так, как для соединения 2 с полос поглощение фиксировано в области 1670 (C=N), 1472 (C=C), 1595 (C=N), 681(C-S-C) для имидазо-тиадиазольного фрагменты; для C=S и С-S-фрагмента полоса поглощения прояв.
лено в области 1067 и 706. Характерная полоса поглощения для (Е^2- N-C=S обнаружено в области 1530.
Для п-бромфенилный групп фиксировано полоса поглощении в области 1179 и 1094, 931, 838 см- относящейся плоские и неплоские деформационной колебании СН бензольного кольца.
Таблица 1 - Параметры спектров ИК исследованных соединений
№ Полоса поглощения, см-1
соеди- C=N C=N С=С C-S-C Экзоцикли-ческих
нение (тиадиазоль- (имидазоль (имидазоль (тиадиазоль- функциональный групп
ной -ной -ной ной
фрагмент) фрагмент) фрагмент) фрагмент)
1а 1630.61 1518.26 1493 698 749 для С-Бг; 3084 для п-Br-C6H4; 721-734 для СН-деф. поглощ.
1b 1585 1518 1489 680 712 для С-Бг; 1256, 1180 и 932, 838 для СН-плоск. деф. поглощ.;
2a 1583 1528 1468 680 861 СН-плоск. и неплос.деф. погл.; 3138 для вален. кол. КЫНассоц.
2Ь 1585 1220 1475 678 1193, 966 СН-плоск. и неплос. деф. поглощ.; 3140 для вален. кол. КЫНассоц.
2c 1670 1595 1472 681 1067 для С=S и 706 для С^; 1530 для (Е^-К C=S, 1094, 931, 831 СН-плоск. и неплос. деф. поглощ.; 1530для (Е1;)2-N-C=S.
2d 1583 1555 1467 679 3097 для п-Вг-С6И4; 1190 для КН; 1428 для СН2.
2e 1583 1566 1482. 713 532-С-Вг-экзоцик., 1195, 958 и 823, 807 СН-плоск. и неплос. деф. погл.; 1194 для КН; 1432 для СН2.
По сравнением с исходном соединение (1а), полоса поглощение в соединение 2 проявлено в значительно интенсивном поле.
В спектре 2-пиперазино-6-п-бромфенилимидазо-[2,1-b][1,3,4]-тиадиазола (2 ^ также в кристаллическом состоянии наблюдается изменение полоса поглощения для С=К-фрагмента тиадиазольной и имидазольного цикла в области 1583 и 1555. Характерная полоса поглощении относящейся к С^-С и С=С-тиадиазоло-имидазольных фрагменты было обнаружено в области 679 и 1467. Полоса поглощения характерно для п-бромфенильной группы обнаружено в области 3097 в слабом поле.
Для соединения 2 е характерные полосы поглощении бицикла для С=К имидазотиадиазольного фрагменты обнаружены в интенсивном области 1583 и 1566, а для С=С-имидазольного фрагмента по сравнении с 1 Ь наблюдается в интенсивном виде полоса поглощения обнаружено в области 1482. Появление полоса поглощения C-S-C обнаружено в области 713. Полоса поглощения 5-С-Br-экзоциклический групп имидазольного фрагмента наблюдается в области 532. Для п-бромфенильной групп СН-деформационной колебании обнаружено в виде плоских и неплоских деформационных колебании в области 1195, 958 и 823, 807. Полоса поглощения пиперазиновый группы соединении 2 d - e наблюдается изменение в положении полос валентных колебании КЫН и СН2 в области 1190, 1194 и 1428, 1432 в среднем поле.
В ИК-спектрах получены нами соединении 2а, Ь с, d и е обнаружены характерные и другие полосы поглощения имидазотиадиазольного цикла, которые соответствуют литературным данным [7-10].
На основе этих данных можно предположить, что под влиянием заместителей 2, 5 и 6-го положении соединении 2а, Ь с, d и е, которые влияют на распределение электронной плотности, происходят изменении в интенсивности некоторых пиков этих соединении.
Полученные данные по исследованию ИК-спектрометрии соединении 2 а, Ь, с, d и е, который характеризуют их строении, могут быть использованы для идентификации соответствующих соединений, определение положении заместителей в имидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазольного кольца.
Авторы выражают глубокую благодарности рабочей группе и д.х.н, профессору Мухидинову З.К. за оказание помощи при выполнении ИК-спектральных исследований.
Антибактериальная активность. Проведено антибактериальное испытание для исследуемых соединений 2 методами:
1. С использованием бульона Мюллера-Хинтона как среды (MHB) где в качестве антибиотика взято хлорамфеникол.
2. Метод Холя с антибиотиком натриевой соли ампициллина.
Антибактериальная активность оценивали, разбавляя микробульон клинической лаборатории института (CLSI) рекомендуемым для определения минимальной концентрации образцов, необходимых для ингибирования видимого роста (MIC) бактерий. Серийные разведения образцов были проведены в диапазоне концентраций 0.310-400 мкг/мл в стерильные 96-луночные лотки и с использованием бульона Мюллера-Хинтона как среды (MHB). Модификаторы бактериальных штаммов были получены из свежее культивируемых штаммов с помощью стерильного физиологического раствора, который доводили до 0,5 McFarland - стандарт мутности и затем дополнительно разбавляли (1:100) на МНВ непосредственно перед добавлением в лунки, образцы снова разбавляют. МИК были записаны после 24 часов инкубации при 37°С. Каждый эксперимент был проведен в двух экземплярах. Хлорамфеникол использовано в качестве стандартного антибиотика.
Все исследование соединения проявили антибактериальную активность только по отношению грамположительным бактериям.
Таким образом, по методе Мюллера-Хинтона проведено антибактериальное испытание для соединения 2 с на 4 штаммах микробов в условиях in vitro: Staph. aureus, Bac. cereus, E. Coli, Pseudomonas aeruginosa. Для этого соединение в качестве стандартного антибиотика использовано хлорамфеникол. Серийные разведение образцов проведено в диапазоне концентраций 0.310-400 мкг/мл в стерильные 96-луночные лотки и с использованием бульона Мюллера-Хинтона как среды (MHB). Таким образом, соединения 2с в бактериальной Staphylococcus aureus с количеством 60 мкг/мл в количестве хлорамфениколе 1 мкг/мл воздействуют на стафилококк., а с количеством хлорамфеникола 0,5 мкг/мл на Staph. aureus соответствуют 80 мкг/мл активности, т.е. соединения 2с обладает большей активностью по отношению к Staphylococcus aureus, чем хлорамфеникола.
Антибактериальных свойств соединение 1a-b, 2a,b,d,e проведено методом Холи с антибиотиком натриевой соли ампициллина на три штаммах микробов в условиях in vitro: Candida albicans, E. Coli, S. aureus. Определения наличия соединения в биосубстратах проводили микробиологическим методом диффузии с тест культурой Candida albicans АТСС10231, E. coli АТСС11229 и S. aureus АТСС6538. Серийные разведении образцов проведено в диапазоне концентраций 0.5мкг-200 мкг/мл.
Таблица 2. - Антибактериальный тест методом Холя
Концентра ция (мг/мл) Объем образца (мл) Cand. albicane диаметр ингибирующей зоны (мм) E. Colli диаметр ингибирующей зоны (мм Staph. aeruginosa диаметр ингибирующей зоны (мм)
Натриевая соль ампицилина 10 5 14
1 1а 50 20 — — 7
2 1b 50 20 7 — 7
3 2а 50 20 — — —
4 2b 50 20 8 — 8
5 2d 50 20 — — —
6 2e 50 20 — — —
Таким образом, как видно из таблица 2, соединения 1а ингибируют рост грамположительных микроорганизмов. При нуклеофильной замещение соединений 1 а-Ь с
гидразином и наличие атома брома в положение 5, положительно влияет на бактерицидную активность соединение 2b чем в соединение 1а, поскольку соединение 1а ингибирует рост только S. acrus а соединение 2b ингибирует рост бактерий Candida albicans и Staphylococcus aerus. С другой стороны нами выявлено, что, все исследование соединения проявили антибактериальную активность только по отношению грамположительным бактериям и отсюда 2-гидразин-5-дибром-6-парабромфенилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол (2b) обладает наибольшим активностью к микробам чем соединение 1а, b а соединения 2a и 2d-e не проявляют активность в этой среде.
Рассмотрение данные показывают, что продолжение исследования биоактивных свойств данных гетероциклов может привести к созданию новых лекарственных средств.
ЛИТЕРАТУРЫ
1. Andanappa K. Gadad, et. all. /Bioorg. Med. Chem. 2004. 12. 5651-5659.
2. Andanappa K. Gadad, et. all. / Jornal Medical Chem. 35 (2000), P.853-857.
3. Marin, Asuncion et. all. / Fac. Farm,Univ. Barcelona, Spain. Farmaco. 1992, 47.1. P. 63-75.
4. Mohan, Jag. Indian Journal of Heterocyclic Chemistry (1999), 9(2), Р. 143- 146.
5. Ю. Ходжибаев, Р.О. Рахмонов и др. / Докл. АН РТ. Душанбе, Т.55, №10, стр. 817-821.
6. Р.О. Рахмонов, и др. / Изв. АН РТ. Отд. физ.-мат., хим. геол. и технич. наук, №2 (155), 2014, стр. 30-35.
7. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М., Мир, 1965, 210 стр.
8. Kamal F.M. Atta, Omaima O.M. Farahat. еt al. - J. Molekules, 2011, 16.
9. В.А Горчакова, Г.С Кондрашова и др. Ж. Прикладной спектроскопии, 1984, xXLI, c. 767-773.
10. Б.Н. Тарасович. ИК спектры основных классов органических соединений. Справ. материалы. М. 2012. стр. 33-36.
СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ В РЯДУ ИМИДАЗО
[2,1-b] [1,3,4]ТИАДИАЗОЛА
В статье исследовано синтез, структура и биологическая активности производных 2-бром-6-п-бромфенилимидазо[2,1-b][1,3,4]-тиадиазола. Результаты исследования показывают, что, несмотря на наличие атомы брома в положение 5 и 6-(4-бромфенил)-а данного гетероцикла, бром в положении 2 остается подвижным и вступает в реакцию нуклеофильного замещения. Выявлено, что введение функциональных групп на 2 положении гетероцикла обусловливает изменении на полоса поглощении и биологической активности имидазо-тиадиазольного фрагменты.
Ключевые слова: 2-бром-6-п-бромфенилимидазо[2,1-b][l,3,4]-тиадиазол, нуклеофиль-ный агент, полоса поглощения, валентная колебания, антибактериальный тест, бульон Мюллера-Хинтона.
THE SYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTIVITY IN A RANGE OF IMIDAZO
The article investigates the synthesis, structure and biological activity of derivatives of 2-bromo-6-p-bromophenylimidazo[2,1-b][1,3,4]-thiadiazole. The results of the study show that, despite the presence of bromine atoms in positions 5 and 6-(4-bromophenyl)-a of this heterocycle, bromine in position 2 remains mobile and enters into a nucleophilic substitution reaction. It was revealed that the introduction offunctional groups at the 2nd position of the heterocycle causes a change in the absorption band and biological activity of imidazo-thiadiazole fragments.of prototypes. 2 bromine-b-p-bromophenylimidazole [2,1-b][1,3,4]-thiadiazole.
Key words: synthesis, biological activity, prototypes, bromine, bromophenylimidazole.
Сведение об авторах:
Р.О. Рахмонов, Ю. Ходжибаев, К.Х. Хайдаров, Ш.С. Шарипов, М.М. Одилзода, Сафаров Б.Ф., А.М. Кобилзода
Институт химии им. В.И. Никитина Национальная Академия наук Таджикистана; About the authors:
O. Rakhmonov, Y. Khodjibaev, K.H. Haidarov, Sh.S. Sharipov, M.M. Odilzoda, Safarov B.F., A.M. Kobilzoda V.I. Nikitin Institute of Chemistry, National Academy of Sciences of Tajikistan;
