CC BY
50
2. Заявка 2040367 ФРГ, МКИ С 07 F. Pflanzenwachstumsregler auf der Basis von Car-bamoylphosphonaten und deren Verwendung. - НКИА 01 N 5/00
3. Заявка 1923273 ФРГ, МКИ С 07 F 9/40. Als Pflanzenwachstumsregler wirkende Carbamoylphosphonate. - НКИ 12 0 26/01
УДК 547.835.5
1 12 П.И. Сысоев , Т.Н. Кудрявцева , С.В.Попков
1 Курский государственный университет, Курск, Россия;
2 Российский химико-технологический университет Д.И. Менделеева, Москва, Россия;
СИНТЕЗ И АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ГИДРАЗИДА АКРИДОНУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
Конденсацией 9-оксоакридин-10-илацетгидразида, полученного гидрозинолизом бутил 9-оксоакридин-10-илацетата, с различными ацилирующими агентами и замещенными бензальдегидами, синтезированы ряды Ы2-ацил- и Ы2-арилиден-9-оксоакридин-10-илацетгидразидов, а также Ы^замещенных-Ы^-^-оксоакридин-Ш-илацетил^емикарбазидов и -тиосемикарбазидов. Антимикробные испытания in vitro некоторых Ы2-арилиден-9-оксоакридин-10-илацетгидразидов на шести тест-штаммах микроорганизмов выявили соединения близкие по активности к эталону - этакридин лактату.
The (9-oxoacridin-10-(9#)-yl)acetohydrazide synthesis has been carried out from butyl (9-oxoacridin-10-yl) acetate. The N2-acyl- and N2-aryliden-(9-oxoacridin-10-yl)acetohydrazides, N4-substituted- N1-(9-oxoacridin-10-yl)acetylsemicarbazides and -thiosemicarbazides have been obtained by condensation of (9-oxoacridin-10-yl)acetohydrazide with different acylating agents or substituted benzaldehydes. The some N2-aryliden-(9-oxoacridin-10-yl)acetohydrazides were tested in vitro for antimicrobial activity against six strains of microorganisms. Compounds with antimicrobial activity equal to that of the standard (ethacridine lactate) were revealed.
Производные акридона обладают универсальной биологической активностью, такой как: противоопухолевая, противомалярийная, противовоспалительная, противовирусная, антибактериальная и иммуномодулирующая активность. На фармацевтическом рынке присутствуют такие эффективные противовирусные препараты, синтезированные на основе акридонуксусной кислоты (АУК) [1], как неовир и циклоферон, а также производное ди-аминоакридина - риванол, обладающий высокой противомикробной активностью. С другой стороны, известно, что в состав таких широко применяемых антибактериальных препаратов, как фурацилин и фтивазид входит фрагмент ацилгидразида [2,3]. Нашей задачей было получить гидразид акридонуксусной кислоты, синтезировать на его основе различные ацил- и арилиденпроизводные, а также исследовать их антимикробную активность.
Целевые соединения синтезировали из гидразида АУК (1) (рис.1). Гидразид получали с высоким выходом 85% в результате гидразинолиза бутилового эфира 9-оксоакридин-10-илуксусной кислоты с гидразингидратом в кипящем бутаноле.
Формилгидразид АУК (2) синтезировали кипячением гидразида акридонуксусной кислоты с муравьиной кислотой, выход продукта составил 80%. Ацетилирование гидразида АУК уксусным ангидридом при нагревании до 50 C позволило получить соответствующий бис-ацилгидразид (3) с выходом 50%. Бис-ацилгидразиды акридонуксусной кислоты (4) получали ацилированием гидразида АУК различными бензоилхлоридами при комнатной температуре в Ы,Ы-диметилформамиде в присутствии пиридина.
Кх: Н (4а); К^ 2-С1 (4Ь);
Рис. 1. Схема синтеза гидразида акридонуксусной кислоты и его К-ацилпроизводных
Арилиденгидразиды акридонуксусной кислоты (5) были получены с высоким выходом от 75 до 90% конденсацией гидразида АУК с различными ароматическими альдегидами, содержащими как электронодонорные, так и электроноакцепторные заместители (рис.2). Замещенные семикарбазиды акридонуксусной кислоты (6) получены с выходом до 90% в результате конденсации изоцианатов с гидразидом АУК в безводном ацетонитриле при комнатной температуре. Замещенные тиосемикарбазиды акридонуксусной кислоты (7) получали конденсацией гидразида АУК с изотиоцианатами в спирте при кипячении (рис.2). Структура всех полученных соединений подтверждена данными хроматомасс-спектрометрии, ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии.
ed
о
о
о
о
Я,N00
МОИ
СН,Ш Я.Т
Я2:Н (5а); Я2:2-С1 (5Ь); Я2:4-С1 (5с); Я2:2-Вг (5ф; Я2:4-Вг (5е); Я2:2-Ш2 (5f); Я2:3-Ш2 (5g); Я2: 4-Ш2 (5h); Я2: 3,4-(Н0)2 (5х); Я2: 2-Н0-5-Вг (5]); Я2: 2-Н0-3-СНз0 (5к); Я2: 4-(СНз)2СН (51); Я2: 4-(СНз)2К (5т); Я2: 4-(С2Н5ЬК (5п); Я2: 2-Н00С (5о); Яз: СНз (6а); Яз: 3-CFз-C6H4 (6Ь); Яз: Вп (6с); Я4: СбН5 (7а); Я4: 3-CFз-C6H4 (7Ь); Я4: Вп (7с);
Рис. 2. Схема синтеза семикарбазидов, тиосемикарбазидов и арилидегидразидов акридонуксусной
кислоты
Синтезированные соединения 1, 5e, 5h и 5k были исследованы на антимикробную активность in vitro на шести тест-штаммах микроорганизмов на кафедре микробиологии Курского государственного медицинского университета по методике [4], при использовании в качестве эталона этакридин лактата (риванола), применяемого в медицине в качестве антибактериального средства. Испытания растворов концентрацией 0,5%, 1,0 % и 2,0 % проводили в чашках Петри с агаровой средой, предварительно засеянной тест-штаммами микроорганизмов с микробной нагрузкой 1000000 микробных клеток в 1 мл, измеряя диаметр зон ингибирования через 24 ч. Результаты микробиологических исследований приведены в таблице 1, а выход и физико-химические характеристики соединений - в таблице 2.
Таблица 1. Зоны задержки роста микроорганизмов растворами соединений 1, 5е, 5И и 5к*
Соеди- С, Е. coli Ps. aeruginosa Pr.vulgaris S. aureus B.subtilis Candida albicans
нение % (АТСС 25922) (АТСС 27853) (АТСС 4636) (АТСС 25923) (АТСС 6633) (NCTC 2625)
1 1 8,50±0,34 12,00±0,48 11,50±0,46 8,50±0,34 12,50±0,50 12,50±0,50
2 9,50±0,38 14,50±0,58 13,50±0,54 9,00±0,36 13,50±0,54 15,00±0,60
5e 1 8,00±0,32 11,50±0,46 8,50±0,34 9,00±0,36 9,00±0,36 13,00±0,52
2 8,00±0,32 12,00±0,48 9,00±0,36 10,00±0,40 10,00±0,40 14,50±0,58
5h 1 8,00±0,32 9,50±0,38 8,50±0,34 11,50±0,46 10,50±0,42 9,00±0,36
2 8,00±0,32 12,50±0,50 9,50±0,38 13,50±0,54 14,50±0,58 10,50±0,42
5k 1 11,50±0,46 10,50±0,42 13,00±0,52 14,00±0,56 11,00±0,44 13,50±0,54
2 12,50±0,50 11,00±0,44 14,50±0,58 18,00±0,72 13,50±0,54 15,50±0,62
Ривано 1 12,75±0,51 12,00±0.48 12,50±0,50 17,00±0,68 14,00±0,56 13,50±0,54
л 2 14,50±0,58 15,00±0,60 15,00±0,60 20,00±0,80 15,00±0,60 15,00±0,60
* Авторы выражают глубокую признательность Л. Г. Климовой (КГМУ), выполнившей микробиологические исследования соединений 1, 5е, 5h и 5к.
Таблица 2. Выход и физико-химические свойства соединений 1, 5e, 5h и 5k
№ R2 Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-de), 5, м.д. ИК спектр, (KBr), v/см-1 m/z, [M+H]+ Выход % Т °С А пл> ^
1 - 9.6 (1Н, c, NH), 4,4 (2Н, с, NH2), 5,2 (2Н, с, CH2) 3254 (NHNH2); 1651(С2=О) 268 84 305±2
5e 4-Br 12.0 (1Н, c, NH), 8,15 (1Н, с, H-5') 1682 (C2=O); 1633 (Сз-N) 434 76 309±2
5h 4-NO2 12.2 (1Н, c, NH), 8,6 (1Н, с, H-5') 1682 (C2=O); 1662 (Сз-N) 401 77 289±2
5k 2-HO- 3-CH3O 10,7 (1Н, c, NH), 9,5 (1Н, с, H-5') 1679 (C2=O); 1626 (С5=№) 402 80 290±2
Из представленных данных следует, что соединение 5k, полученное конденсацией 2-гидрокси-3-метоксибензальдегида (ордао-ванилина) с гидразидом АУК, проявляет антибактериальную активность по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам, близкую к показателям риванола. Антимикробная активность соединений 1, 5e, 5h и 5k сравнима с показателями для риванола лишь относительно Candida albicans. При этом можно ожидать, что токсичность полученных соединений по сравнению с риванолом будет более низкой.
Полученные данные демонстрируют перспективность дальнейшего поиска новых антимикробных препаратов в ряду производных гидразида акридонуксусной кислоты.
Библиографический список 1. Ершов Ф. И. Циклоферон 12,5% для инъекции: итоги и перспективы. СПб, 1999, 119 с.
2. Машковский, М.Д. Лекарственные средства в 2-х т. М.: Издательство Новая Волна. 2002.
3. Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств. - 16 й вып. / гл. ред. Г. Л. Вышковский. - М.: «РЛС-2008», 2007. - 1456 с.
4. Государственная фармакопея СССР / Мин-во здравоохранения СССР. Изд.11. Вып.2. Москва, изд. "Медицина". 1990.
УДК 543.544.5.068.7
Т. С. Терехова, А.В. Фурсова, Е.Н. Офицеров
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
КАЧЕСТВЕННОЕ И КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ СКВАЛЕНА В МАСЛАХ И РЕАКЦИОННЫХ СМЕСЯХ МЕТОДОМ ВЭЖХ
Разработан метод качественного и количественного определения сквалена в масле амаранта, получаемого различными методами из семян, муки и жмыха растения. Проанализирована возможность использования данного метода для контроля реакций с участием сквалена.
The method of the qualitative and quantitative determination of squalene in amaranthus oil, derived by different methods from seeds, meal and mill cake of the plant, was developed. The opportunity of using this method for the squalene determination in different reaction mixtures was examined .
В последние 50 лет большое число работ посвящено природному высокоактивному соединению сквалену (2,6,10,15,19,23-гексаметилтетракоза-2,6,10,14,18,22-гексаен, рис. 1). Повышенный интерес к изопреноидной молекуле связан с широким спектром ее биологической активности. Сквален играет важную роль в организме человека: он является ключевым прекурсором в цепи биосинтеза холестерина [1], одним из основных компонентов липидов поверхности кожи, где на его долю приходится порядка 15% [2], обладает антиоксидантными [3], иммуномодулирующими и ранозаживляющими свойствами [4], способствует интоксикации организма [5]. Есть некоторые предположения об участии продуктов трансформации сквалена в регуляции обмена йода в организме. Все это делает сквален ценным компонентом биологически активных добавок и косметических средств. Его используют в составе адъювантов вакцин, а также ведут активные поиски его биологически активных аналогов или производных с целью получения новых эффективных лекарственных средств для лечения таких заболеваний, как гиперхолестеринэмия (повышенный уровень содержания холестерина в крови), Acne vulgaris, атопические дерматиты и т.д. В последнее время крайне актуален вопрос повышения биологической доступности и получения наночастиц лекарственных средств при помощи сквалена и производных на его основе. В чистом виде сквален активно используют при лечении онкологических заболеваний [6]. Поэтому активно ведутся поиски новых природных источников сквалена и разрабатываются методы его выделения и анализа.
