CC BY
68
УДК 547.816.9
И.О. Акчурин, А.Ю. Бочков*, Ф.С. Талалаев, В.Ф. Травень
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 125047, Москва, Миусская пл., дом 9 * e-mail: [email protected]
НОВЫЙ ПОДХОД К СИНТЕЗУ ХРОМЕНО[4,3-Ь]ПИРРОЛ-4-ОНОВ
Разработан новый метод синтеза 2,7-дизамещённых хромено^З-ЦпирролЧ-онов на основе бифункциональных субстратов 4-хлор-3-формилкумаринов. Последовательность реакций Виттига, нуклеофильного замещения и термической циклизации позволяет получать целевые соединения региоселективно в мягких условиях.
Ключевые слова: органический синтез, кумарины, пирролы, конденсированные гетероциклы.
Кумарин (хромен-2-он) и его производные широко распространены в природе, главным образом в растениях. Известно, что кумарины обладают различными видами биологической активности и находят применение в медицинской химии1,2. Кумариновые флуоресцентные красители широко примененяются в качестве флуоресцентных сенсоров и меток, в том числе при исследовании биологических процессов. Особый интерес среди производных кумарина представляют соединения, конденсированные по положениям 3,4 с различными гетероциклами, такими как пиразол3, тиофен4, пиридин5, пиррол6,7, фуран8 и другие. Можно предположить существенное влияние
дополнительных гетероциклических систем на электронное строение и фотофизические свойства подобных соединений. Однако систематических исследований флуоресцентных свойств 3,4-конденсированных кумаринов на настоящий момент не опубликовано. В рамках работ по исследованию спектральных свойств кумаринов,
конденсированных с важнейшими пятичленными гетероциклами (тиофен, фуран, пиррол), мы разработали новый удобный метод синтеза хромено [4,3-Ь]пиррол-4-онов.
В литературе уже сообщалось о получении ряда хромено^З-Цпиррол-4-онов из 4-хлор-З-формилкумарина и различных а-аминопроизводных карбонильных соединений по реакции Фишера-Финка6 (Рис. 1). Авторами этой работы было отмечено, что ввиду наличия двух реакционноспособных по отношению к аминогруппе центров (хлор- и формил-) региоселективность реакции гетероциклизации невысока и в большинстве случаев образуется смесь изомерных хромено^З-Цпиррол-4-онов и хромено[3,4-с]пиррол-4-онов.
Предложенный нами метод получения 2-ацилхромено^З-Цпиррол-4-онов, содержащих различные заместители в положении 7, предполагает использование тех же исходных соединений - З-формил-4-хлоркумаринов, однако, сборка пиррольного цикла производится последовательно в три стадии в мягких условиях.
Фишера-Финка (лит.).
Схема синтеза представлена на Схеме 1. Исходные 3-формил-4-хлоркумарины 2 гладко получаются по реакции Вильсмайера-Хаака из доступных 4-гидроксикумаринов 1. Полученные хлоральдегиды вводились в реакцию Виттига с бензоилметилентрифенилфосфораном давая 3-винил-4-хлоркумарины 3. Атом хлора в 4-м положении кумарина легко замещается на нуклеофилы. Обработав 3-винил-4-хлоркумарины азидом натрия, мы ввели азидо-группу в 4-е положение 1,3-диеновой системы 3-винилкумаринов. Внутримолекулярная циклизация полученных винилазидов 4 при кипячении в толуоле привела к целевым 7-замещённым 2-бензоилхромено[4,З-Цпиррол-4-онам. Следует
отметить, что используя различные доступные фосфониевые илиды в реакции Виттига, таким методом можно получать хромено[4,З-Цпиррол-4-оны, содержащие различные заместители в положении 2, такие как алкил-, арил-, циано-, алкоксикарбонил и другие.
Таким образом, нами разработан универсальный метод синтеза 7-замещенных хромено[4,З-Цпиррол-4-онов, которые могут представлять интерес как флуоресцентные красители и биологически активные соединения.
Экспериментальная часть
Исходные вещества 4,7-дигидроксикумарин9 1Ь, 4-гидрокси-7-диэтиламинокумарин10 1с, 4-хлор-З-формилкумарин11 2а и
бензоилметилентрифенилфосфоран12 были
получены согласно литературным методикам.
он
, л.
R ^ О О 1а-с
2а-с
За-с
За-с
1а-5а: R=H, 1Ь-5Ь: К=ОН, 1с-5с: Р^ЫЕ^
Схема 1. Синтез хромено[4,3-Ь]пирролов. Реагенты и условия: (а) ДМФА, РОС1з, 60-84%; (Ь) РЬзР=СНБг, СН2С12, 20°С, 24 ч, 55-93%; (с) №N3, ацетон, 85-88%; (а) толуол, кипячение, 1 ч, 67-96%
4-Хлоро-3-формил-7-гидрокси-2Н-хромен-2-он (2b)
Трихлороксид фосфора (14.5 ммоль, 2.22 г) был добавлен при перемешивании к тёплому (40 °С) раствору 4,7-дигидроксикумарина (1b) (5.79 ммоль, 1.030 г) в ДМФА (5 мл). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакционная смесь была охлаждена и вылита в 100 мл воды и перемешивалась в течение часа. Образовавшийся осадок жёлтого цвета отфильтровали и промыли водой. Выход: 890 мг (68%). Т.пл. 215-216 °C. Rf (петролейный эфир / ацетон 2:1) 0.40. 1H ЯМР (500 МГц, ацетон-^): § 6.86 (с, 1H), 7.05 (д, J = 9.9 Гц, 1H), 8.05 (д, J = 9.1 Гц, 1H), 10.24 (с, 1H). 13C ЯМР (125 МГц, ацетон-üfe): 5103.9, 112.7, 116.2, 128.3, 130.9, 153.8, 157.2, 160.1, 166.1, 187.8. Масс-спектр, m/z: 246.9775. Вычислено для C10H5ClÜ4[M+Na]+: 246.9769.
4-Хлоро-7-(диэтиламино)-3-формил-2Н-хромен-2-он (2с)
Трихлороксид фосфора (27 ммоль, 2.50 мл) был добавлен к раствору 7-диэтиламино-4-гидроксикумарина (1c) (20 ммоль, 4.66 г) в ДМФА (15 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охладили и вылили в водный раствор ацетата натрия (15 г в 300 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли водой и перекристаллизовали из этанола. Оранжевые кристаллы, выход 4.70 г (84%).
(Е)-4-хлор-3-(3-оксо-3-фенилпроп-1-ен-1-ил)-2Н-хромен-2-он (3а)
Раствор альдегида (2 a) (4 ммоль) и бензоилметилентрифенилфосфорана (4.2 ммоль, 1.6 г) в CH2Cl2 (25 мл) перемешивали при комнатной температуре до полной конверсии (ТСХ контроль). По окончании реакции растворитель упарили, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2).
Выход: 1.16 г (93%). Жёлтые кристаллы. Т.пл. 142.2144.3 °С. Rf (Петр. эфир/Этилацетат 3:1) 0.59. Щ ЯМР (300 МГц, CDCI3): ö 7.37-7.42 (м, 2H), 7.49-7.68 (м, 4H), 8.00 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 8.09-8.14 (м, 3H), 8.60 (д, J = 15.4 Гц, 1H) 13C ЯМР (75 МГц, CDCI3): ö 116.8, 118.6, 120.2, 125.2, 126.6, 128.7, 128.8, 129.8, 133.3,
133.8, 133.9, 137.8, 150.3, 151.7, 157.7, 190.3 Масс-спектр, m/z: 311.0465. Вычислено для Ci8Hi2ClO3 [M+H]+: 311.0469.
(Е)-4-хлоро-7-гидрокси-3-(3-оксо-3-фенилпроп-1-ен-1-ил)-2Н-хромен-2-он (3b)
Получен аналогично 3a. После упаривания растворителя при пониженном давлении, полученное масло было обработано этанолом. Образовавшиеся жёлтые кристаллы были перекристаллизованы из смеси этанола с ацетоном.
Выход: 525 мг (55%). Жёлтые кристаллы. Т.пл. 224.6-226.4 °С (этанол/ацетон). Rf (Петр. эфир/ацетон 2:1) 0.48. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-^): ö 6.82 (с, 1H), 6.94 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 7.60 (т, J = 7.5 Гц, 2H), 7.69 (т, J = 7.3 Гц, 1H), 7.86 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 7.94 (d, J = 15.1 Гц, 1H), 7.99 (d, J = 6.9 Гц, 2H), 8.36 (д, J = 15.1 Гц, 1H), 11.25 (уш.с., 1H). 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО-^6): ö 102.2, 114.6, 115.1, 127.1, 127.8, 128.3, 128.3, 132.7, 134.4, 137.7, 150.9, 153.5, 163.7,
190.2. Масс-спектр, m/z: 349.0225. Вычислено для C18HnClNaÜ4 [M+Na]+: 349.0238.
(Е)-4-хлоро-7-(диэтиламино)-3-(3-оксо-3-фенилпро-1-ен-1-ил)-2Н-хромен-2-он (3с)
Получен аналогично 3a.
Выход: 1.21 г (79 %). Оранжевые кристаллы. Т. пл. 166.3-168.3 °С (этанол/ацетонитрил). Rf (Петр. эфир/Этилацетат 3:1) 0.36. 1H ЯМР (300 МГц, CDCI3): ö 1.22 (т, J = 5.8 Гц, 6H, Me), 3.42 (кв, J = 7.0 Гц, 4H), 6.44 (с, 1H), 6.63 (д, J = 9.3 Гц, 1H), 7.49-7.55 (м, 3H), 7.69 (d, J = 9.2 Гц, 1H), 8.10 (д, J = 6.7 Гц, 2H), 8.14 (д, J = 15.4 Гц, 1H), 8.46 (д, J = 15.2 Гц, 1H). 13C ЯМР (75 МГц, CDCI3): ö 12.5, 45.2, 96.5, 107.9, 110.1, 112.6, 125.5, 128.0, 128.6, 128.7, 132.8, 135.6, 138.4,
151.3, 152.3, 154.6, 158.9, 190.7. Масс-спектр, m/z: 382.1200. Вычислено для C22H21CINO3 [M+H]+: 382.1204
(£')-4-азидо-3-(3-оксо-3-фенилпроп-1-ен-1-ил)-2Н-хромен-2-он (4a)
К раствору 3a (2.75 ммоль, 850 мг) в ацетоне (40 мл) был добавлен NaN3 (5 ммоль, 325 мг) и полученную суспензию интенсивно перемешивали в течении 2 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь вылили в воду и отфильтровали образовавшийся осадок, который был использован без дальнейшей очистки.
Выход: 770 мг (88%). Жёлтые кристаллы. Т.пл. 141.0-142.З °С. К^ (Петр. эфир/Этилацетат З:1) 0.45.
(£')-4-азвдо-7-гвдрокси-3-(3-оксо-3-фенилпроп-1-ен-1-ил)-2Н-хромен-2-он (4Ь)
К суспензии 3Ь (1.5 ммоль, 500 мг) в ацетоне (40 мл) и этаноле (20 мл) был добавлен NN (2.5 ммоль, 160 мг) и реакционная смесь интенсивно перемешивалась в течении 2 часов при 40 °С до полного перехода окраски смеси от жёлтой до красно-оранжевой. После завершения реакции растворитель был упарен при пониженном давлении и остаток был обработан водой. Образовавшиеся оранжевые кристаллы были отфильтрованы и использованы без дальнейшей очистки. Выход: 440 мг (87%). Оранжевые кристаллы. Разлагается при 150-151 °С. К^ (Петр. эфир/ацетон 2:1) 0.42.
(£')-4-азвдо-7-(диэтиламино)-3-(3-оксо-3-фенилпроп-1-ен-1-ил)-2Н-хромен-2-он (4с)
К суспензии 3с (1.88 мл, 720 мг) в ацетоне (50 мл) был добавлен NN (3 ммоль, 200 мг) и реакционная смесь интенсивно перемешивалась при 40 °С в течении 2 часов. Затем растворитель упарили при пониженном давлении, остаток был обработан водой и отфильтрован.
Выход: 620 мг (85 %). Оранжевые кристаллы. Разлагаются при 170 °С. К^ (Петр. эфир/Этилацетат З:1) 0.З1.
2-бензоилхромено[4,3-Ь]пиррол-4(1Н)-он (5а)
Суспензию 4а (2.23 ммоль, 710 мг) в безводном толуоле (12 мл) кипятили при перемешивании в течении 1 часа. Реакционную смесь охладили, образовавшийся осадок отфильтровали, промыли толуолом и высушили. Выход: 435 мг (67%). Белые
кристаллы. Т.пл. 326.2-328.3 °С. Rf (Петр. эфир/Этилацетат 3:1) 0.37. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-^б): ö 7.26-7.93 (m, 9H), 8.47 (с, 1H), 13.51 (с, 1H, уш., NH) 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО-^): ö 109.5, 112.9, 117.0, 117.1, 123.3, 124.5, 128.7, 128.9, 130.7, 132.7, 134.1, 137.3, 139.1, 152.4, 157.7, 184.8 Масс-спектр, m/z: 290.0814. Вычислено для Ci8Hi2NO3 [M+H]+: 290.0812.
2-бензоил-7-гидроксихромено[4,3-Ь]пиррол-4(1Н)-он (5Ь)
Получен аналогично 5a, из 4b (1.29 ммоль, 430 мг). Выход: 373 мг (95 %). Жёлтые кристаллы. Т.пл. 322325 °С (с разложением). Rf (EtOH/ацетон 2:1) 0.36. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-üfe): ö 6.71 (с, 1H), 6.77 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.16 (с, 1H), 7.51-7.62 (м, 3H), 7.84 (д, J = 6.8 Гц, 2H), 8.21 (д, J = 8.3 Гц, 2H), 13.22 (с, 1H, уш., NH). 13C ЯМР (100 МГц, ДМСО-^6): ö 103.6, 105.2, 108.0, 113.6, 118.0, 125.1, 129.2, 129.4, 133.0, 133.8, 138.0, 140.6, 154.8, 158.4, 160.7, 184.7. Масс-спектр, m/z: 328.0557. Вычислено для C18HnNNaO4 [M+Na]+: 328.0580.
2-бензоил-7-(диэтиламино)хромено[4,3-Ь]пиррол-4(1Н)-он (5с)
Получен аналогично 5a, из 4с (2.8 ммоль, 1.086 г). Выход: 965 мг (96 %). Оранжевые кристаллы. Т.пл. 308.4-310.8 °С. Rf (Петр. эфир/Этилацетат 3:1) 0.32. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-^6): ö 1.16 (т, J = 5.8 Гц, 6H, Me), 3.42 (кв, J = 7.0 Гц, 4H), 6.57 (с, 1H), 6.75 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 7.18 (с, 1H), 7.58-7.67 (м, 3H), 7.90 (д, J = 6.7 Гц, 2H), 8.23 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 13.04 (с, 1H, уш., NH). 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО-^): ö 12.4, 44.0, 97.6, 100.4, 106.8, 108.8, 117.7, 124.4, 128.6, 128.7, 132.3, 132.9, 137.8, 141.0, 149.7, 154.9, 158.3, 184.3. Масс-спектр, m/z: 361.1533. Вычислено для C22H21N2O3 [M+H]+: 361.1547.
Акчурин Игорь Олегович старший преподаватель кафедры органической химии РХТУ им. Д. И.
Менделеева, Россия, Москва
Бочков Андрей Юрьевич к.х.н., ведущий инженер ВХК РАН, Россия, Москва
Талалаев Филипп Сергеевич старший лаборант кафедры общей и неорганической химии РХТУ им. Д. И.
Менделеева, Россия, Москва
Травень Валерий Фёдорович д.х.н., профессор кафедры органической химии РХТУ им. Д. И. Менделеева,
Россия, Москва
Литература
1. Borges F. et al. Simple coumarins and analogues in medicinal chemistry: occurrence, synthesis and biological activity // Current Medicinal Chemistry. - 2005. - Т. 12. - №. 8. - С. 887-916.
2. Darbarwar, M. Synthesis of coumarins with 3:4 fused ring systems and their physiological activity // Synthesis. -1982. - № 5. - С. 337-389.
3. Strakova I. et al. Reactions of 4-Chloro-3-formylcoumarin with Arylhydrazines // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2003. - Т. 39. - №. 12. - С. 1608-1616.
4. Weissenfels M. et al. Synthesis and properties of 7-substituted thieno[3,2-c]coumarin-2-carboxylic esters // Zeitschrift fur Chemie. - 1989. - T. 29. - №. 5. - С. 166-166.
5. Ivanov I. C., Karagiosov S. K., Simeonov M. F. A Facile Synthesis of [1]Benzopyrano-[4,3-b]pyridin - 5 - ones // Liebigs Annalen der Chemie. - 1992. - Т. 1992. - №. 3. - С. 203-207.
6. Alberola A. et al. Synthesis of [1]benzopyrano[4,3-b]pyrrol-4(1H)-ones from 4-chloro-3-formylcoumarin // Synthesis. - 2001. - №. 13. - С. 1941-1948.
7. Lin C. H., Yang D. Y. Synthesis of Coumarin/Pyrrole-Fused Heterocycles and Their Photochemical and Redox-Switching Properties // Organic Letters. - 2013. - T. 15. - №. 11. - C. 2802-2805.
8. Sardari S. et al. Synthesis and antifungal activity of coumarins and angular furanocoumarins // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 1999. - T. 7. - №. 9. - C. 1933-1940.
9. Shen Q. et al. Hydroxycoumarin derivatives: Novel and potent a-glucosidase inhibitors // Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. - T. 53. - №. 23. - C. 8252-8259.
10. Chen Y. S. et al. Structure, reactivity, and application of some triketone derivatives // Tetrahedron. - 2006. - T. 62. - №. 40. - C. 9410-9416.
11. Heber D., Ivanov I. C., Karagiosov S. K. The Vilsmeier reaction in the synthesis of 3-substituted [1]benzopyrano[4,3-b]pyridine-5-ones. An unusual pyridine ring closure // Journal of Heterocyclic Chemistry. -1995. - T. 32. - №. 2. - C. 505-509.
12. Kuroda H. et al. A convenient method for the preparation of a-vinylfurans by phosphine-initiated reactions of various substituted enynes bearing a carbonyl group with aldehydes // Tetrahedron. - 2004. - T. 60. - №. 8. - C. 1913-1920.
Akchurin Igor Olegovich, Bochkov Andrei Yurievich*, Talalaev Philipp Sergeevich, Traven Valerii Fedorovich
D.I. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia * e-mail: [email protected]
NEW APPROACH TO CHROMENO[4,3-B]PYRROL-4-ONES
Abstract
New method for preparation of 2,7-disubstituted chromeno[4,3-b]pyrrol-4-ones was developed starting from bifunctional starting materials 4-chloro-3-formylcoumarins. Sequence of Wittig reaction, nucleophilic substitution and thermal cyclization affords target compounds regioselectively in mild conditions.
Keywords: organic synthesis, coumarins, pyrroles, fused heterocycles.
