Генерация s-, оанионов из 6-метил-2-тио-, 2-алкил(аралкил)тиоурацилов, в синтезе s-монои s-, О-дипроизводных Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.51:544.183.26

A. И. Рахимов, Е. С. Титова, Р. Г. Федунов,

B. А. Бабкин, О. В. Стоянов, Г. Е. Заиков

ГЕНЕРАЦИЯ S-, О- АНИОНОВ ИЗ 6-МЕТИЛ-2-ТИО-, 2-АЛКИЛ(АРАЛКИЛ)ТИОУРАЦИЛОВ,

В СИНТЕЗЕ S-МОНО- И S-, О-ДИПРОИЗВОДНЫХ

Ключевые слова: синтез S-моно- и S-,О-дипроизводных, 6-метил-2-тио-, 2-алкил (аралкил) тиоурацил, квантово-химический

анализ, метод AB INITIO.

Впервые изучены свойства S- и О-анионов, генерируемых из 6-метил-2-тио-, 2-алкил(аралкил)тиоурацилов в воднодиоксановом растворе. Структуры S- и О-анионов и энергетика реакции изучена квантовохимическими методами. Реакционная способность S- и О-анионов в нуклеофильном замещении в галогеносодержащих соединениях (R=Hal: Hal = Cl, Br, I; R = Et, Pr, Al, Br, p-адамантил и др.) были изучены кинетическим методами.

На основе найденных закономерностей разработан синтез S-моно- и S-,О-дипроизводных с выходами до 99.8 %.

Keywords: S-mono- andS,O-disubstituted, 6-methyl-2-thiouraciles, quantum chemical analysis, method AB INITIO.

It was studied properties of S-, O-aniones generated from 6-methyl-2-thiouracil in water-dioxane solutions. Structures of S- and O-aniones and energy of reaction were investigated by quantum-chemical calculations. Reactivity of S- and O-aniones in nucleofilic substituation of halogen in halogen substituted compaundes (R=Hal: Hal = Cl, Br, I; R = Et,

Pr, All, Bn, p-adamantil Bn, m-phenoxy Bn, o-,p-Br Bn) was tested by kinetic methode. We worked out synthesis of S-mono- and S,O-disubstituted 6-methyl-2-thiouraciles ( max yield is 99.8 %).

Изучены свойства S- и О-анионов, генерируемых из 6-метил-2-тио-, 2-

алкил(аралкил)тиоурацилов. Квантово-химические расчеты электронной структуры анионов и энергетического профиля реакции SN2 замещения показали большую стабильность S-аниона и его высокую способность ионизировать на расстоянии 0.24 нм связь углерод-галоген с последующим уходом иона галогена и образованием связи С-S. Ионизация связи углерод-галоген увеличивается при переходе от метилбромида к бензилбромиду, что приводит к значительному выигрышу энергии и повышению скорости реакции. Константа скорости SN2 замещения при переходе от этилбромида к бензилбромиду увеличивается в 17 раз. Реакционная способность О-анионов по сравнению с S-анионом уменьшается в 10 раз. На основе найденных закономерностей разработан синтез S-моно- и S-, О-дипроизводных с выходами 51 - 99.8 %.

Производные 6-метил-2-тиоурацила (I) широко используются, как лекарственные препараты для лечения нейрологических заболеваний, болезней Альцгеймера, Хантингтона, Паркинсона, мигреней, депрессий, нарушений памяти [1], используют как транквилизаторы и подобные средства, успокаивающие нервную систему [2]. Производные 2-тиоурацила являются ингибиторами обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа (ВИЧ-1) и проявляют мощные ингибиторные свойства в отношении ВИЧ-1 in vitro [3-17].

Селективный синтез S-моно- и S-, О-дизамещенных производных соединения (I) до настоящего времени не разработан: S-

монопроизводные получают взаимодействием соединения (I) с галогенпроизводными в присутствии карбоната калия в среде ДМФА в течение (6 - 8

ч) при температуре 75 - 80 0С со сравнительно небольшими выходами (49 - 71 %) [7, 18-29], S-^-Дипроизводные получают при нагревании 6-метил-

2(К’-тио)пиримидин-4(3Н)-онов при 60 -70 С в течение 6 - 8 ч в протонных и апротонных растворителях также с малыми выходами и образуется трудноразделяемая смесь продуктов реакции [30].

В данной работе приведены результаты кинетических исследований нуклеофильного замещения галогена в галогенпроизводных в условиях генерирования 8- и О-анионов из соединения (I) в водно-диоксановых средах. В условиях образования моно-натриевой соли соединения (I) происходит генерирование только 8-аниона, участвующего далее в нуклеофильном замещении галогена в галогенпро-изводном. Двухкратное увеличение натриевой щелочи приводит к генерированию О-аниона и образованию 8, О-дизамещенного (схема 1).

Схема 1

|| NH NaOH

Me^N^S -Na+

RHlg

NH

A

N S

RHlg

O

,"nh

^N^SR

-Na+

(II-X)

N

A

N SR (XI-XVI)

Hlg = Cl, Br,I R = Et, Pr, All, Bn, CH,C.H, м-OPh, CH2C6H4 п-Ad,

Поскольку реакции нуклеофильного замещения протекают с участием 8- и О-анионов, генерируемых из соединения (I), прежде всего, необходимо найти условия их образования в полярных средах, изучить их электронное строение с помощью современных квантово-химических методов [34], кроме того, следует оценить их реакционную способность, используя современные физико-химические методы определения концентрации реагентов во времени в

O

O

NaOH

Me

Me

OR

O

N

Me

Me N

SR

CH2C6H4 o-Br , CH2C6H„ п-Br

реакционной смеси. В качестве реакционной среды нами была взята водно-диоксановая среда с соотношением вода : диоксан 1 : 1 1.6 так как она доста-

точно полярна для генерирования S- и О-анионов, а также позволяет проводить синтез в гомогенных условиях, при температуре 30 - 50 0С.

Для оценки реакционной способности анионов и выявления оптимальных условий синтеза определяли кинетические параметры реакций. За ходом синтеза S-производных следили по изменению концентрации мононатриевой соли соединения (I) во времени. Концентрацию мононатриевой соли тиоурацила определяли методом потенциометрического титрования раствором 0.1 н H2SO4. По данным изменения мольной концентрации мононатриевой соли тиоурацила строили кинетические кривые в зависимости от времени. Дифференциальным графическим методом были определены константы скорости и порядок реакций (табл. 1).

Из табл. 1 видно, что наибольшая скорость нуклеофильного замещения достигается при температуре 50 0С. Также из таблицы 1 видно влияние строения углеводородного радикала и природы галогена в галогенпроизводном на его реакционную способность в реакции с S-анионом: замена этил-бромида на бензилбромид увеличивает константу скорости замещения в 17 раз; введение м-фенокси-заместителя в молекулу бензилхлорида в 6 раз по сравнению с бензилхлоридом снижает скорость реакции с тиильным и окси-анионами, генерируемыми из 6-метил-2-тиоурацила; адамантильный заместитель в пара- положении бензилбромида в 2 раза уменьшает скорость реакции по сравнению с бен-зилбромидом, что объясняется Sn2 механизмом реакции и значительным объемом молекул нуклеофильных реагентов [31]; галоген (бром) в орто- и пара- положениях бензилбромида наоборот повышает скорость реакции нуклеофильного замещения в 1.5 раза, в соответствии с известной теорией нуклеофильного замещения [32]. Замена галогена в бен-зилбромиде с брома на хлор приводит к снижению скорости реакции в 1.6 раза, замена йода в аллилио-диде на бром приводит к снижению скорости реакции в 1.5 раза.

Для выявления оптимальных условий синтеза, также была проведена серия опытов с различным соотношением вода: диоксан в реакционной среде. Результаты сведены в таблицу 2.

Увеличение содержания диоксана в реакционной среде для бензилгалогенидов может снизить скорость реакции, если она идет по SN1 механизму, за счет взаимодействия неподеленной пары электронов кислорода. Для бензилгалогенидов наблюдается обратная закономерность, что согласуется с SN2 механизмом. В случае аллилгалогенидов увеличение содержания диоксана приводит к уменьшению константы скорости реакции, что согласуется SN1 механизмом.

Таким образом, в процессе исследования кинетических параметров нуклеофильного замещении галогена в галогенпроизводном на S-анион, генерируемый из (I), нами было установлено, что порядок реакции для всех используемых галогенпроизвод-

ных, кроме аллилгалогенидов, равен 2 и реакции протекают через переходное состояние (схема 2).

Схема 2

о __

о

Лн нч /Н

Me^N S------- C---Br

I —I

_ R

R = Me, Et, Ph, C6H4(o-Br), CeH4(w-Br), CeH^-Ph), CeH4(o-Br), C6H4(w-Ad)

Селективное протекание реакции с образованием S-монозамещенных объясняется большей стабильностью тио-аниона. Квантово-химическим методом ab-initio [33], [34]рассмотрена вероятность образования S- и О-анионов. Установлено, что вероятность образования S-аниона значительно выше, чем О-аниона: полная электронная энергия S-аниона на 55.869 кДж/моль меньше по сравнению с полной энергией О-аниона [34].

Проведение второй стадии реакции и получение S,О-дизамещенных 6-метил-2-тиоурацилов с одинаковыми заместителями по сере и кислороду требует более высоких температур и продолжительности проведения реакции. Константы скорости на этой стадии в 10 раз меньше, чем на первой стадии. Константы скорости второй стадии нуклеофильного замещения приведены в таблице 3 [34].

Как видно из таблицы 3 [34], все закономерности, выявленные для первой стадии нуклеофильного замещения, имеют место и для второй стадии.

Квантово химические расчеты, проведенные методом ab-initio, показывают, что ионизация связи C-Br в метилбромиде происходит при подходе S-аниона на более удаленном расстоянии по сравнению с О-анионами. На расстоянии 0.24 нм заряд на атоме брома равен -0.78, а на расстоянии 0.22 нм бром близок к удалению в виде аниона и его заряд равен -0.92. Для О-аниона на расстоянии от атакуемого углеродного атома метилбромида равном 0.24 нм заряд на атоме брома составляет -0.36, а барьерная точка наблюдается лишь при подходе О-аниона к углеродному атому на расстояние 0.20 нм. Состояние близкое к бром-иону наблюдается на расстоянии 0.18 нм. Энергетический барьер второй стадии с участием О-аниона выше энергетического барьера первой стадии - стадии образования S-монопроизводного (см. [34] таблица 4).

При переходе от метилбромида к бензилбро-миду (см. [34] таблица 5) ионизация связи углерод-галоген существенно возрастает (-0.87) при приближении S-аниона к углеродному атому связи С-Br уже на расстояние 0.24 нм. Кроме того, реакция сопровождается значительно большим выигрышем энергии (50.6 кДж/моль для бензилбромида по сравнению с 16.3 кДж/моль для метилбромида). Это согласуется со значениями константы скорости SN2 замещения для этилбромида (0.0032 л/моль-с), которая в 17 раз меньше, чем для бензилбромида (0.055 л/моль-с).

Кроме синтеза 8,О-дизамещенных соединений с одинаковыми заместителями по атомам серы и кислорода, нами были синтезированы 8-, О-дизамещенные с различными заместителями (схема 3).

Схема 3

Me N SR

-Na

Me N'

IX

SR

R1 Hal^ -Hal -

Me

'N

SR

(XVII-XXIX)

Hal = Cl, Br, I

(XVII) R = Bn, R| = Pr; (XVIII) R = Bn, R| = Et; (XIX) R = Bn, R| = All;

(XX) R = Bn, R| = CH2C6H4(м-OPh); (XXI) R = CH2C6H4(w-Ad), R| = Pr;

(XXII) R = CH2C6H4(w-Ad), R| = All; (XXIII) R = CH2C6H4(w-Ad), R| = Bn;

(XXIV) R = CH2C6H4(w- Ad), R| = CH2C6H4(м-OPh);

(XXV) R = CH2C6H4(м-OPh),

R| = All; (XXVI) R = CH2C6H4(м-OPh), R| = Bn; (XXVII) R = CH2C6H4(w-Br), R| = Et; (XXVIII) R = CH2C6H4(w-Br), R| = All; (XXIX) R = CH2C6H4(w-Br), R| = Pr.

Соединение (I) является амбидентным нуклеофилом. Квантово-химическими расчетами методом ab-initio нами было доказано, что вторая стадия нуклеофильного замещения по атому кислорода энергетически более выгодна, чем для азота: энергетический барьер реакции по атому кислорода ниже, чем по атому азота (рис. 1). ИК-спектры также доказывают структуру полученных соединений: в ИК-спектрах S-, О-дипроизводных отсутствует полоса поглощения карбонильной группы, v С=О в области 1712 - 1644 см-1, характерная для продуктов S-,N-дизамещенных.

Таким образом, используя современные физико-химические методы определения концентрации реагентов во времени в реакционной смеси, и изучив электронное строение S- и О-анионов, генерируемых из соединения (I), с помощью квантовохимических методов, было установлено, что нуклеофильное замещение галогена (хлор, бром, йод) в галогенпроизводных на S-, и О-анионы, идет в две стадии: первая стадия - стадия получения S-монопроизводных; вторая стадия - стадия образования S-,О-дипроизводных соединения (I). Наибольшие скорость и выход продуктов замещения наблюдаются при температуре 50 0С в водно-диоксановой среде при объемном соотношении вода : диоксан 1 : 1.6 соответственно для реакций, идущих по механизму SN2. Для реакций с аллилгалогенидами, идущим по механизму SN1 оптимальное соотношение вода : диоксан составляет 1 : 1.

Экспериментальная часть

Для проведения опыта по исследованию кинетики собирали установку, состоящую из трехгорлого реактора, снабженного мешалкой, термометром и горлом для отбора проб. Реактор помещали в ультра термостат.

Количество мононатриевой соли 6-метил-2-тиоурацила определялось по следующей методике: через каждые две минуты из реактора отбиралась

проба, V = 1 мл и переносилась в стаканчик, содержащий 30 мл дистиллированной воды.

Количество мононатриевой соли 6-метил-2-

тиоурацила в пробе (ш) определяли потенциометрическим титрованием стандартным 0.1 н раствором H2SO4, приготовленным из стандарт-титра, на приборе иономер универсальный ЭВ-74. В качестве электрода сравнения использовали каломельный электрод, в качестве измерительного (индикаторного) электрода - стеклянный. ш = ^ ■ VP ■ 0.1 / 1000

где ^ - объем H2SO4, пошедший на титрование мононатриевой соли (I), мл; V - объем реакционной массы, мл.

Концентрацию мононатриевой соли 6-метил-2-тиоурацила в каждый момент времени (С) определяли по формуле:

С = ш / Vр,

где V - объем реакционной массы, л.

По окончании опыта реакционную смесь охлаждали, продукты реакции отфильтровывали, промывали холодной водой и перекристаллизовывали.

Кинетические исследования второй стадии нуклеофильного замещения проводили аналогично, оттитровывая О-натриевые соли S-мозамещенных соединения (I).

2-Бензилтио-6-метилпиримидин-4(3Н)-он

(II) В 7мл воды растворяли 0.42 г (10.6 ммоль) едкого натра и 1.5 г (10.6 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила (I). К раствору добавляли 7 мл диоксана и по каплям раствор 1.4 г (10.6 ммоль) бромистого бензила в 4.2 мл диоксана. Смесь перемешивали 15 мин при 50 0С. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывали, промывали холодной водой, сушили и пе-рекристаллизовывали из бензола. Выход 2-бензилтио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она (II) 2.5 г (99 %), белые кристаллы, т.пл. 173 - 174 0С (лит: т. пл. 172 - 173 0С [1]). Спектр ЯМР 'Н (ДМСО), 5, м. д.: 2.2 с, (3Н, СН3); 4.3 с, (2Н, SCH2); 5.95 с, (1Н, Н-5); 7.05 - 7.39 м, (5Н, ароматические Н); 12.2 с, (1Н, NH).

2-(.м-феноксибешил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-он (III) получали аналогично соединению (II) из 1.5 г (10.6 ммоль) соединения (I), 0.42 г (10.6 ммоль) едкого натра и 2.8 г (10.6 ммоль) м-феноксибензилхлорида. Выход 2-(м-феноксибензил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она

(III) составил 3 г (85 %), белые кристаллы т.пл. 137 - 139 0С. Спектр ЯМР 1Н (5,м.д.): 2.05 (с, 3Н, СН3); 4.3 (с, 2Н, SŒ2); 5.95 (с, 1Н, Н-5); 6.8 - 7.4 (м, 9Н, ароматические Н); 12.2 (с, 1Н, NH).

2-(и-(1-адамантил)бензилтио)-6-метилпиримидин-4(3Н)-он (IV) получали алогично соединению (II) из 1.5 г (10.6 ммоль) соединения (I), 0.42 г (10.6 ммоль) едкого натра, 3.3 г (10.6 ммоль) п-(1-адамантил)бензилбромида. Выход 2-(п-(1-адамантил)бензилтио)-6-метилпиримидин-4(3Н)-она

(IV) 2.5 г (97 %), белые кристаллы, т.пл. 162 - 164 0С. ЯМР 1Н (ДМСО), 5, м. д.: 1.65 - 1.8 м (15 Н, ада-мантильные); 2.15 с (3 Н, СН3); 4.25 с (2 Н, SCH2); 5. 95с (1Н, Н-5); 7.2 - 7.4 м (4Н, ароматические); 12.5 с (1Н, NH).

о

OR

O

NaOH

2-пропилтио-6-метилпиримидин-4(3Н)-он

получали аналогично соединению (II) из 1.5 г (10.6 ммоль) соединения (I), 0.42 г (10.6 ммоль) едкого натра и 1.8 г (10.6 ммоль) йодистого пропила. Выход 2-пропилтио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она (V) составил 1.7 г (88 %), белые кристаллы т. пл. 99

- 100 0С. Спектр ЯМР 'Н (ДМСО), 5, м.д.: 0.85 -0.95 т, (3Н, СН2СН2СН3); 1.5 - 1.75 к, (2Н, СН2СН2СН3); 2.1 (с, 3Н, СН3); 3.0 - 3.1 т, (2Н, СН2СН2СН3); 5.95 (с, 1Н, Н-5); 12.2 (с, 1Н, КН).

2-этилтио-6-метилпиримидин-4(3Н)-он (VI) получали аналогично соединению (II) из 1.5 г (10.6 ммоль) соединения (I), 0.42 г (10.6 ммоль) едкого натра и 1.3 г (11.6 ммоль) этилбромида. Выход 2-этилтио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она (VI) составил

1.5 г (84 %), белые кристаллы т. пл. 124 - 125 0С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО), 5, м. д.: 1.15 - 1.22 т (3Н, СН2СН3); 2.15 с (3Н, СН3); 2.95 - 3.05 к (2Н, СН2СН3); 5.95 с (1Н, Н-5); 12.5 с (1Н, КІН).

2-аллилтио-6-метилпиримидин-4(3Н)-он (VII) получали аналогично соединению (II) из 1.5 г (10.6 ммоль) соединения (I), 0.42 г (10.6 ммоль) едкого натра и 1.8 г (10.6 ммоль) аллилиодида или 1.3 г (10.6 ммоль) аллилбромида. Выход 2-аллилтио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она (VII) 1.92 г (99.6 %) и 1.88 г (98.1 %) соответственно, белые кристаллы т. пл. 133 - 134 0С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО), 5, м.д.:

2.1 с (3 Н, СН3); 3.65 д (2Н, СНгСН=СН2), 5.75 - 5.9 м (1Н, СН2СН=СН2), 5.03 - 5.3 д д (2Н, СН2СН=СН2); 5.9 с (1Н, Н-5); 12.5 с (1Н, КІН).

2-(и-бензилсульфофторид)тио-6-метлпиримидин-4(3Н)-он (VIII) получали аналогично соединению (II) из 1.5 г (10.6 ммоль) соединения (I), 0.42 г (10.6 ммоль) едкого натра и 2.7 г (10.8 ммоль) я-бромметилбензолсульфофторида. В ыход 2-(п -бензилсульфо фторид)тио -6 -

метлпиримидин-4(3Н)-она (VIII) 1.8 г (54.5 %), белые кристаллы т. пл. 230 0 С разл. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО), 5, м.д.: 2.1 с, (3Н, СН3); 3.5 с, (2Н, 8СН2); 5.75 с, (1Н, Н-5); 7.6 - 8.2 м, (4Н, ароматические Н); 12.4 (с, 1Н, КН).

2-(и-бромбензил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-он (IX) и 2-(о-бромбензил)тио-6-метилпи-римидин-4(3Н)-он (X) получали аналогично соединению (II) из 1.5 г (10.6 ммоль) соединения (I), 0.42 г (10.6 ммоль) едкого натра и 1.4 г (10.6 ммоль) смеси о-, п - бромбензилбромидов в 4.2 мл диокса-на. Выход смеси изомеров составил 3. 4 г (99.5 %). Разделение о- и п-изомеров проводили путем перекристаллизации из этанола. я-изомер выпадает сразу при охлаждении раствора, о-изомер выпадает при стоянии на холоду. Выход 2-(я-бромбензил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она (IX) составил 2,3 г

(99.3 % ), белые кристаллы т. пл. 166 - 168 0С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО), 5, м.д.: 2.2 (с, 3Н, СН3); 4.3 (с, 2Н, 8СН2); 5.95 (с, 1Н, Н-5); 7.1 - 7.7 (м, 5Н, ароматические Н); 12.5 (с, 1Н, КН). выход 2-(о-бромбензил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она (X)

составил 1 г (98.2 %), белые кристаллы т.пл. 145 -147 0С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО), 5, м.д.: 2.2 с, (3Н, СН3); 4.3 с, (2Н, 8СН2); 5.95 с, (1Н, Н-5); 7.1 - 7.7 м, (5Н, ароматические Н); 12.5 с, (1Н, КІН).

2-бензилтио-4-бензилокси-6-метилпиримидин (XI) в 10 мл воды растворяли 0.56 г (14 ммоль) едкого натра и 1 г (7.0 ммоль) соединения (I). К раствору добавляли 20 мл диоксана и 1.85 г (14 ммоль) бромистого бензила. Смесь перемешивали 1ч при 50 0С. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и перекристаллизовывали из бензола. Выход 2-бензилтио-4-бензилокси-6-

метилпиримидина (XI) 2.2 г (86 %), белые кристаллы, т.пл. 59 - 61 0С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО), 5, м.д.: 1.85 с, (3Н, СН3); 4.3 с, (2Н, 8СН2); 5.5 с, (2Н, ОСН2); 6.1 с, (1Н, Н-5); 7.05 - 7.39 м, (10Н, ароматические Н). Фильтрат нейтрализовывали 20 % раствором уксусной кислоты, выпавший осадок отфильтровывали, промывали холодной водой, сушили и перекристаллизовывали из этанола. Выход 2-бензилтио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она 0.23 г , белые кристаллы, т.пл. 173 - 174 0С.

2-(.м-феноксибешил)тио-4-(.м-феноксибензил)окси-6-мтилпиримидин (XII) получали аналогично соединению (XI) из 0.56 г (14 ммоль) едкого натра, 1 г (7.0 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила и 3.7 г (14 ммоль) м-

феноксибензилхлорида. Выход 2-(м-

феноксибензил)тио-4-(м-феноксибензил)окси-6-мтилпиримидина (XII) 2 г (57 %), белые кристаллы, т.пл. 78 - 79 0С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО), 5, м.д.: 2.0 с, (3Н, СН3); 4.2 с, (2Н, 8СН2); 4.7 с, (2Н, ОСН2); 5.9 с, (1Н, Н-5); 6.6 - 7.45 м, (18Н, ароматические Н).

2-(и-(1-адамантил)бензил)тио-4-(и-(1-адамантил)бензил)окси-6-метилпиримидин (XIII) получали аналогично соединению (XI)) из 0.56 г (

14.0 ммоль) едкого натра 1г ( 7.0 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила и 4.5 г (14.8 ммоль) я-(1-адамантил)бензилбромида. Выход 2-(я-(1-

адамантил)тио)-4-(я-( 1-адамантил)окси)-6-метилпиримидина (XIII) 3.4 г (83 %), белые кристаллы, т. пл. 239 - 240 0С. Спектр ЯМР 1Н(ДМСО), 5, м. д.: 1.657 - 1.99 м (30 Н, адамантильные); 2.15с (3 Н, СН3); 4.28 с (2 Н, 8СН2); 4.62 с (2 Н, ОСН2); 5. 95с (1Н, Н-5); 7.2-7.8 м (8Н, ароматические).

2-пропилтио-4-пропилокси-6-метилпиримидин (XIV) получали аналогично соединению (XI) из 0.56 г ( 14.0 ммоль) едкого натра 1 г ( 7.0 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила и 2.4 г (14.0 ммоль) йодистого пропила. Выход 2-пропилтио-4-пропилокси-6-метилпиримидина (XIV) 0.8 (56 %), белые кристаллы, т. пл. 83 - 85 0С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО), 5, м. д.: 0.85 - 0.95 м, (6Н, СН2СН2СН3); 1.5

- 1.75 м, (4Н, СН2СН2СН3); 2.1 с, ( 3Н, СН3); 3.0 -

3.1 т, (2Н, 8СН2); 3.35 - 3.45 т, (2Н, ОСН2); 5.9 с, (1Н. Н-5).

2-этилтио-4-этилокси-6-метилпиримидин (XV) получали аналогично соединению (XI) из 0.56 г ( 14.0 ммоль) едкого натра 1г ( 7.0 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила и 2.4 г (14.0 ммоль) бромистого этила. Выход 2-этилтио-4-этилокси-6-метил-

пиримидина (XV) 0.8 г (51 %), белые кристаллы, т. пл. 124-1250С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО), 5, м. д.: 1.15

- 1.22 т, (3Н, 8СН2СН3); 1.3 - 1.35 т, (3Н, ОСН2СН3); 2.15 с, (3Н, СН3); 2.95 - 3.05 к, (2Н, 8СНгСН3); 3.4 -3.6 к, (2Н, ОСНгСН3); 5.95 с, (1Н, Н-5).

2-аллилтио-4-аллилокси-6-метилпири-мидин (XVI) получали аналогично соединению (XI) из 0.56 г ( 14.0 ммоль) едкого натра 1г ( 7.0 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила и 2.4 г (14.0 ммоль) аллилио-дида. Выход 2-аллилтио-4-аллилокси-6-

метилпиримидина (XVI) 3.4 г (83 %), белые кристаллы, т. пл. 103 - 104 0С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО), 5, м. д.: 2.15 с, (3Н, СНз); 3.7 д, (СН2, SCH2CH=CH2);

4.5 д, (СН2, ОСН2СН=СН2); 5.0 - 5.2 м, (2Н, 8СН2СН=СН2); 5.2 - 5.4 м, (2Н, ОСН2СН=СН2); 5.7

- 5.95 м, (1Н, 8СН2СН=СН2); 5.95 - 6.05 м (1Н, ОСН2СН=СН2); 6.45 с, (1Н, Н - 5).

2-бензилтио-4-пропилокси-6-метилпиримидин (XVII) В 6 мл воды растворяли 0.09 г (2.1 ммоль) едкого натра и 0.5 г (2.0 ммоль) соединения (II). К раствору добавляли 6 мл диокса-на и 0.33 г (2.1 ммоль) пропил иодида. Смесь перемешивали 1ч при 50 0С. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и перекристаллизовывали из бензола. Выход 2-бензилтио-4-пропилокси-6-метилпиримидина (XVII) 0.35 г (63 %), белые кристаллы, т.пл. 146 -147 0С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО), 5, м.д.: 0.87 - 0.92 т, (3Н, СН2СН2СН3); 1.55 - 1.63 м, (2Н,

СН2СН2СН3); 2.15 с, (3Н, СН3); 3.0 - 3.1 м, (2Н, СН2СН2СН3); 4.3 с, (2Н, 8СН2); 5.95 с, (1Н, Н-5); 7.2

- 7.39 м, (5Н, ароматические Н). Фильтрат нейтра-лизовывали 20 % раствором уксусной кислоты, выпавший осадок отфильтровывали, промывали холодной водой, сушили и перекристаллизовывали из этанола. Выход соединения (II) 0.14 г, белые кристаллы, т.пл. 172 - 173 0С.

2-бензилтио-4-этилокси-6-метилпиримидин (XVII) получали аналогично соединению (XVII) из 0.09 г (2.1 ммоль) едкого натра, 0.5 г (2.0 ммоль) соединения (II) и 0.43 г (2.5 ммоль) бромистого этила. Выход 2-бензилтио-4-этилокси-6-метилпиримидина (XVIII) 0.28 г (53 %), белые кристаллы, т.пл. 150 - 152 0С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО), 5, м.д.: 1.05 - 1.1 (СН2СН3); 2.15 с (СН3); 4.28 с (SCH2); 5.6 с (СН2СН3); 6.0 с, (1Н, Н-5); 7.1 - 7.5 м, (5Н, ароматические Н).

2-бензилтио-4-аллилокси-6-метилпиримидин (XIX) получали аналогично соединению (XVII) из 0.09 г (2.1 ммоль) едкого натра, 0.5 г (2.0 ммоль) соединения (II) и 0.34 г (2.1 ммоль) аллил иодида. Выход 2-бензилтио-4-аллилокси-6-метилпиримидина (XIX) 0.38 г (70 %), белые кристаллы, т.пл. 150 - 152 0С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО), 5, м.д.: 2.15 с, (3Н, СН3); 4.3 с, (2Н, СН2СН=СН2);

5.05 - 5.27 м, (2Н, СН2СН=СН2); 5.82 - 5.94 м, (1Н, СН2СН=СН2); 5.95 с, (1Н, Н-5); 7.2 - 7.39 м, (5Н, ароматические Н).

2-бензилтио-4-(.м-феноксибешил)окси)-6-метилпиримидин (XX)

получали аналогично соединению (XVII) из 0.09 г (2.1 ммоль) едкого натра, 0.5 г (2.0 ммоль) соединения (II) и 0.5 г (2.1 ммоль) м-феноксибензилхлорида. Выход 2-бензилтио-4-

пропилокси-6-метилпиримидина (XX) 0.49 г (62 %), белые кристаллы, т.пл. 134 - 135 0С. Спектр ЯМР 'Н (ДМСО), 5, м.д.: 2.15 с, (3Н, СН3); 4.3 с, (2Н, SOT2); 5.5 с, (СН2, ОСН2); 5.95 с, (1Н, Н-5); 6.82 -

?.3? м, (14H, ароматические H). Выход 2-бензилтио-6-метилпиримидин-4(3H)-она 0.І4 г , белые кристаллы, т.пл. i?2 - і?3 0С.

2-(и-(1-адамантил)бензил)тио-4-пропилокси-б-метилпиримидин (XXI) В 6 мл воды растворяли 0.04 г (І.0 ммоль) едкого натра и 0.3 г (0.8 ммоль) соединения (IV). К раствору добавляли 8 мл диоксана и 0.і4г (0.83 ммоль) пропил иодида. Смесь перемешивали 1ч при 30 0С. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и перекристаллизовывали из бензола. Выход 2-(п-(і-адамантил)бензил)тио-4-

пропилокси-6-метилпиримидина (XXI) 0.22 г (68 %), белые кристаллы, т.пл. 239 - 240 0С. Спектр ЯМР iH (ДМСО), S, м.д.: 0.8? - 0.96 т,

ПаС^С^СШ; І.66 - І.94 м, (i3H адамантиль-ные); 2.ІЗ с, (3H, Œ3); 2.22 - 2.3 м, (2H, СИ-СИ-СИ, ); 3.2 м, (2H, CT^H^H ); 4.3 с, (2H, SŒ2); 3.93 с, (iH, H-З); ?.22 - ?.3І м, (4H, ароматические H). Фильтрат нейтрализовывали 20 % раствором уксусной кислоты, выпавший осадок отфильтровывали, промывали холодной водой, сушили и перекристал-лизовывали из этанола. Выход 2-(n-(i-адамантил)бензил)тио -6 -метилпиримидин-4(3 Щ-она (IV) 0.09 г , белые кристаллы, т.пл. І62 - І64 0С.

2-(и-(1-адамантил)бензил)тио-4-аллилокси-б-метилпиримидин (XXII) получали аналогично соединению (XXI) из 0.04 г (І.0 ммоль) едкого натра, 0.3 г (0.8 ммоль) соединения (IV) и 0.І3 г (0.83 ммоль) аллил иодида. Выход 2-(n-(i-адамантил)бензил)тио-4-аллилокси-6-метилпири-мидина (XXII) 0.23 г (?0 %), белые кристаллы, т.пл. 2І4 - 2ІЗ 0С. Спектр ЯМР iH (ДМСО), S, м.д.: І.66 -

2.0 м, (i3H, адамантильные); 2.ІЗ с, (3H, Œ3); 4.6І

д, (2H, СШС^С^); 3.03 - 3.3 м, (2H,

CT,CT=CT,); З.?9 - 3.92 м, (iH, CTXH^H, ); 3.93 с, (iH, H-З); ?.0З - ?.З м, (4H, ароматические H).

2-(и-(1-адамантил)бензил)тио-4-бензилокси-б-метилпиримидин (XXIII) получали аналогично соединению (IV) из 0.04 г (І.0 ммоль) едкого натра, 0.3 г (0.8 ммоль) соединения (IV) и 0.ІІ г (0.83 ммоль) бензил хлорида. Выход 2-(n-(i-адамантил)бензил)тио-4-бензилокси-6-метилпири-мидина (XXIII) 0.28 г (?6 %), белые кристаллы, т.пл. 298 - 300 0С. Спектр ЯМР iH (ДМСО), S, м.д.: І.6 -

2.0 м, (i3H адамантильные H); 2.І3 с, (3H, Œ3); 4.2? с, (2H, SŒ2); 4.83 с, (Ш2, ОСH2); 3.9 с, (iH, H-3); ?.2 - ?.3 м, (9H, ароматические H). Выход 2-(п-(І -адамантил)бензил)тио-6-метилпиримидин-4(3H)-она 0.0? г , белые кристаллы, т.пл. І62 - І64 0С.

2-(и-(1-адамантил)бензил)тио-4-(.м-(феноксибензил)окси)-б-метилпиримидин (XXIV)

получали аналогично соединению (XXI) из 0.04 г (І.0 ммоль) едкого натра, 0.3 г (0.8 ммоль) соединения (IV) и 0.20 г (0.8 ммоль) м-феноксибензилбромида. Выход 2-(n-(i-

адамантил)бензил)тио-4-(м-феноксибензил)окси)-6-метилпиримидина (XXIV) 0.29 г (68 %), белые кристаллы, т.пл. 236 - 238 0С. Спектр ЯМР iH (ДМСО), S, м.д.: І.66 - 2.0 м, (i3H, адамантильные); 2.ІЗ с, (3H, Œ3); 4.23 с, (2H, SŒ2); 4.?8 с, (СH2, ОСH2); 3.93 с, (iH, H-3); 6.9 - ?.48 м, (i3H, ароматические H).

2-(.м-феноксибешил)тио-4-аллилокси-6-мтилпиримидин (XXV) получали аналогично соединению (XVII) из 0.07 г (1.65 ммоль) едкого натра, 0.5 г (1.5 ммоль) соединения (III) и 0.26 г (1.6 ммоль) аллил иодида. Выход 2-(м-

феноксибензил)тио-4-аллилокси-6-мтилпиримидина (XXV) 0.31 г (60 %), белые кристаллы, т.пл. 119 -120 0С. Спектр ЯМР 'Н (ДМСО), 5, м.д.: 2.15 с, (3Н, СН3); 4.3 с, (2Н, СН2СН=СН2); 5.05 - 5.27 м, (2Н, СН2СН=СН2); 5.82 - 5.94 м, (1Н, СН2СН=СН2 ); 5.95 с, (1Н, Н-5); 6.85 - 7.33 м, (9Н, ароматические Н).

2-(.м-феноксибешил)тио-4-бешилокси-6-мтилпиримидин (XXVI) получали аналогично соединению (XVII) из 0.07 г (1.65 ммоль) едкого натра, 0.5 г (1.5 ммоль) соединения (III) и 0.26 г (1.6 ммоль) аллил иодида. Выход 2-(м-

феноксибензил)тио-4-бензилокси-6-мтилпиримидина (XXVI) 0.36 г (61 %), белые кристаллы, т.пл. 127 - 128 0С. Спектр ЯМР :Н (ДМСО), 5, м.д.: 2.15 с, (3Н, СН3); 4.3 с, (2Н, 8СН2); 5.65 с, (СН2, ОСН2); 5.93 с, (1Н, Н-5); 6.83 - 7.43 м, (14Н, ароматические Н).

2-(и-бромбензил)тио-4-этилокси-6-метилпиримидин (XXVII) получали аналогично соединению (XVII) из 0.08 г (2 ммоль) едкого натра, 0.5 г (1.6 ммоль) соединения (IX) и 0.43 г (2.5 ммоль) бромистого этила. Выход 2-(п-

бромбензил)тио-4-этилокси-6-метилпиримидина (XXVII) 0.35 г (52 %), белые кристаллы, т.пл. 142 -143 0С. Спектр ЯМР :Н (ДМСО), 5, м.д.: 1.05 - 1.15 м (СН2СНз); 2.15 с (СН3); 4.2 - 4.45 м (СНгСН3); 5.65 с (SCH2); 6.0 с, (1Н, Н-5); 7.1 - 7.6 м, (4Н, ароматические Н).

2-(и-бромбензил)тио-4-аллилокси-6-метилпиримидин (XXVIII) получали аналогично соединению (XVII) из 0.08 г (2 ммоль) едкого натра, 0.5 г (1.6 ммоль) соединения (IX) и 0.42 г (2.5 ммоль) аллил иодида. Выход 2-(п-бромбензил)тио-4-аллилокси-6-метилпиримидина (XXVIII) 0.48 г (69 %), белые кристаллы, т.пл. 139 - 141 0С. Спектр ЯМР :Н (ДМСО), 5, м.д.: 2.15 с (СН3); 4.22 с (SCH2); 5.05 - 5.3 д. д. (СН2СН=СН2); 5.8 - 5.9 м (СН2СН=СН2); 5.95 с, (1Н, Н-5); 7.1 - 7.6 м, (4Н, ароматические Н).

2-(и-бромбензил)тио-4-пропилокси-6-метилпиримидин (XXIX) получали аналогично соединению (VII) из 0.08 г (2 ммоль) едкого натра, 0.5 г (1.6 ммоль) соединения (IX) и 0.28 г (2.5 ммоль) пропил иодида. Выход 2-(п-бромбензил)тио-4-пропилокси-6-метилпиримидина (XXIX) 0.4 г (60 %), белые кристаллы, т.пл. 130 - 132 0С. Спектр ЯМР :Н (ДМСО), 5, м.д.: 0.8 - 0.95 т (СН2СН2СН3);

1.5 - 1.7 м (СН2СН2СН3); 2.05 с (СН3); 3.0 - 3.1 т (СН2СН2СН3); 4.25 с (SCH2); 5.93 с, (1Н, Н-5); 7.1 -

7.6 м, (4Н, ароматические Н).

Спектры ЯМР:Н растворов веществ в ДМСО-d6 записывали на спектрометре Varían рабочая частота 300 МГц, внутренний стандарт - ГМДС. Температуры плавления определяли капиллярным методом.

Таблица 1 - Константы скорости реакций получения 8-монопроизводных 6-метил-2-

тиоурацила, полученных нуклеофильным замещением галогена в галогенпроизводном, для различных значений температур и соотношении вода : диоксан 1 : 1.6

Название соединения и гало-генпроизводного Константа скорости К, л/моль с

о •л Д о Т = 40 0С Т = 30 0С

2-бензилтио-6- метилпиримидин-4(3Н)-он (бен-зилбромид) 0.055 0.038 0.025

2-бензилтио-6- метилпиримидин-4(3Н)-он (бензилхлорид) 0.035 0.025 0.0126

2-(м-феноксибензил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-он (м-феноксибензилхлорид) 0.006 0.004 0.002

2-(п-(1-адамантил)бензилтио)-6-метилпиримидин-4(3Н)-он (п-(1-адамантил)бензилбромид) 0.029 0.015 0.0075

2-пропилтио-6-метилпиримидин-4(3 Н)-он (пропилиодид) 0.005 0.0025 0.0013

2-этилтио-6-метилпиримидин-4(3Н)-он (этилбромид) 0.0032 0.00178 -

Смесь 2-(о-бромбензил)тио-6-метитилпиримидин-4(3Н)-она 2-(п-бромбензил) тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она (смесь о-,п-бромбензилбромидов) 0.08 0.042 -

2-(п-бензилсульфофторид)тио-6-метлпиримидин-4(3Н)-он (п-бромметилбензолсульфофторид) 0.008

2-аллилтио-6-метилпиримидин-4(3Н)-он (аллилбромид) 0.0063а 0.0032а -

2-аллилтио-6-метилпиримидин-4(3Н)-он (аллилиодид) 0.0095а 0.005а 0.0025а

а 1

константа скорости имеет размерность с

Рис. 1 - Энергетические барьеры второй стадии нуклеофильного замещения по атому азота и кислорода. 1 - по кислороду; 2 - по азоту

Таблица 2 - Влияние соотношения вода : диоксан на скорость реакции 6-метил-2-тиоурацила с ал-лилиодидом и бензилхлоридом при температуре 500С

Название соединения Константа скорости реакции К, л/моль с (с-1)

Соотношение вода : диоксан

1 : 1 1 : 1.6

2-бензилтио-6- метилпиримидин-4(3Н)-он 0.0126 0.035

2-аллилтио-6- метилпиримидин-4(3Н)-он 0.02 0.0095

Литература

1. Adav Geo, Kolczewski Sabine, Mutel Vincent, Wichmann Jurden. (1999). РЖ.хим. 1999, 23 О.136

2. Имаидзуми Масаеси, Сакада Синдзи, Кано Фумита-ха, Ямасо Сею. (1992). Япония, РЖхим. 1995, 14 О.59

3. Maccha Marko, Antonell Guido, Balsamo Aldo, Barontini Daniela. Farmaco(Amsterdam).1999, V.54, 242

4. Larson Janus S., Abdel Abl Mohammed Taha, Pedersen Erik B., Nielsen Claus. J. Heterocycl. Chem. 2001, V. 38, 679

5. Morris Joel, Adams Wade, Friis Janice, Wishka Donn. Пат 6124306 (1999). США. 2000, 54

6. Mai A., Sbardella G., Artico M., Ragno R., Massa S., Novellino E., Greco G., Lavfcchia A., Musiu C., La Colla M., Marongiu M. E., La Colla P., Loddo . J. Med. Chem.

2001, V. 44, 2544 .

7. Новиков М. С., Озеров А. А., Брель А. К., и др. Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: Сб. науч. трудов / ВолгГТУ. - Волгоград, 2002. С. 53

8. Mai A., Sbardella G., Artico M., Ragno R., Massa S., Novellino E., Greco G., Lavfcchia A., Musiu C., La Colla M., Marongiu M. E., La Colla P., Loddo . Med. Chem. 1999, V.42, 619

9. Quaglia M., Mai A., Artico M., Sbardella G., Ragno R., Massa S., del Piano D., Setzu G., Doratiotto S., Cotchini V. . Chirality . 2001, V.13, 75

10. Sudbeck E.A., Mao C., Venkatachalam T.K., Tuel-Angren L., Uckun F.M. Antimicrob. Agents Chemother. 1998, V.42, 3225

11. Jmam Dalia R., El-Barbary Ahmed A., Nielsen Claus, Pedersen Erik B. Monatsh. Chem. 2002, 133, 723

12. Ole S. Pedersen, Lene Petersen, Malene Brandt, Claus Nielsen fnd Erik B. Pedersen. Monatsh. Chem. 1999, 130, 1499

13. Goff, S.P. J. Acquired Immune Defic. Syndr. 1990, 3, 817

14. Vorbruggen H., Bennua B. A. Chem Ber. 1981,114, 1279

15. De Clercq E. J. Med. Chem. 1995, 38, 2491

16. Baba M., Tanaka H., Miysaka T., Yuasa S., Ubasawa , Wolcer R.T., De Clercq E. Nucleosides Nucleotides. 1995, 14, 497

17. Abdel Abl Mohammed Taha. Synth. Commun. 2003, 32, 1365

18. Карп В.К., Портняшка В.А., Баркова И.С.ХГС. 1987, 9, 1252

19. Вайнилавичюс П.Й., Сядярявичюте В.Ю. ХГС. 1987, 12,1655

20. Вайнилавичюс П.Й., Сядярявичюте В.Ю., Гайдялис П.Г., Гумбаргите Л.Ф. Хим. - фарм. журн. 1993, 8, 17

21. Слесарев В.И. Автореф. Дис. ... докт. Хим. Наук. СПб. 1992. 39 с.

22. Краснов К.А. Автореф. Дис. ... канд. Хим. Наук. Л., 1990. 23 с.

23. Boarland M.P.V., McOmie J.F.W., Timms R.N. J. Chem. Soc. 1952, 4691

24. D’Atri G., Comparasca P., Resanti G., Tronconi G., Scola-tico C. J. Med. Chem. 1984, 27, 1621

25. Капустина Г.В. Автореф. Дис. ... канд. Хим. Наук. Л., 1990. 21 с.

26. Федорова Е.В., Мещеряков М.П., Ганина М.Б., Москвин А.В., Ивин Б.А. ЖОХ. 2004, 74, 139

27. Подкопаева Е.В., Ким Д.Г. Проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тезисы докладов 12 Всероссийской студенческой научной конференции, Екатеринбург, 23-26 апр., 2002. Екатеринбург: Изд-во УрГУ.

2002, 213

28. Федорова Е.В., Мещеряков М.П., Ганина М.Б., Москвин А.В., Ивин Б.А. ЖОХ. 2004, 74, 139

29. Фролов Д.В., Ким Д.Г. Проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тезисы докладов 12 Всероссийской студенческой научной конференции, Екатеринбург, 23-26 апр., 2002. Екатеринбург: Изд-во УрГУ. 2002,223

30. Пальм В.А. Основы количественной теории органических реакций. Л.:Химия, 1977. - c. 360.

31. Жданов Ю.А., Минкин В.И. Корреляционный анализ в органической химии. - Ростов: Ростовский университет, 1966. - 470 с.

32. Щембелов Г.А., Устюнюк Ю.А.. Мамаев В.М. Квантово-химические методы расчета молекул. М.: Химия, 1980

33. Schmidt M.W., Baldridge K.K., Boatz J.A., et. al. J.Comput.Chem. 1993, 14, 1347

34. A.I. Rahimov, E.S. Titova, R.G. Fedunov, V.A. Babkin sand o-anions, denerated from 6-methye-2-THIO-2-thiolkyl(aralkyl) uracils. In synthesis of s-mono-and s-, o-diderivations. In book: Quantum-Chemical Celcuation of Malecular Systems as the Besis of Nanotechnologies in ap-peied Quentum Chemistry. New York, Nava Seienu Pud-lisher, 2012, Chepter 8 pp. 47-61.

© А. И. Рахимов - д-р хим. наук, проф., зав. каф. органической химии Волгоградского госуд. технич. ун-та; Е. С. Титова -канд. хим. наук, доц. той же кафедры; Р. Г. Федунов - к.ф-м.н, доц. каф. теоретической физики и волновых процессов Волгоградского госуд. ун-та, [email protected]; В. А. Бабкин - д-р хим. наук, проф. нач. научн. отдела Себряковского филиала Волгоградского госуд. архитектурно-строительного ун-та, [email protected]; О. В. Стоянов, д-р техн. наук, проф., зав. каф. технологии пластических масс КНИТУ, [email protected]; Г. Е. Заиков - Институт биохимической физики РАН, Москва, [email protected].