Синтез 6-замещенных 1,2,3,4,5,6-гексагидроазепино[4,3-b]индолов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.057-7/.8

A.B. Иващенко, О.Д. Митькин, Е.Б. Фролов, Е.С. Головина, И.М. Окунь, С.Е. Ткаченко, A.B. Хват СИНТЕЗ 6-3АМЕЩЕННЫХ 1,2,3,4,5,6-ГЕКСАГИДРОАЗЕПИНО [4,3-Ь] ИНДОЛОВ

(Научно-образовательный центр «Инновационные исследования», Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского, Исследовательский институт химического разнообразия) E-mail: [email protected], [email protected]

Синтезированы ряды неизвестных ранее замещенных 1,2,3,4,5,6-гексагидро-азепино[4,3-Ъ]индолов, содержащих в положении «6» гетарильные либо сульфонильные заместители. Установлено, что синтезированные соединения проявляют слабую антагонистическую активность по отношению к серотониновым 5-НТ6 рецепторам. В то же время, по своему взаимодействию с 47 различными рецепторами, 2,9-диметил-6-(п-толилсульфонил)-1,2,3,4,5,6-гексагидроазепино[4,3-Ь]индол близок к известному препарату Димебону. Строение полученных соединений подтверждено данными 'Н ЯМР спектроскопии и LCMS.

Ключевые слова: 1,2,3,4,5,6-гексагидроазепино[4,3-Ь]индолы, 6-сульфонилпроизводные, синтез, антигистаминные свойства, Димебон, серотониновые рецепторы

Несмотря на постоянный интерес фармакологов к анелированным [Ь] индолам, такие представители данного «семейства», как замещенные 1,2,3,4,5,6-гексагидро-азепино[4,3-Ь]индолы (АИ) изучены явно недостаточно [1-3]. В то же время, несомненна перспектива АИ, как биологически активных объектов, на что указывает их структурная близость с обладающими широким спектром [4,5] биологической активности 2,3,4,5-тетрагидро-Ш-пиридо [4,3-Ь]индолами.

Развивая исследования по синтезу и изучению медико биологических свойств АИ, мы получили 2 ряда их новых 6-замещенных производных, а именно, 6-арил(гетарил)-АИ 3, представляющих интерес как потенциальные нейролептики и 6-арил(гетарил)сульфонил-АИ 8 - возможные антагонисты серотониновых 5-НТ6 рецепторов. Вероятность проявления указанных свойств новыми АИ может быть связана с известной нейролептической активностью близких по структуре пири-до[4,3-Ь]индолов [6-9] и эффективным действием 1-арилсульфонилиндолов и гетероциклов, включающих этот фрагмент [8-13], на серотониновые 5-НТ6 рецепторы.

6-Арил(гетарил)-АИ 3(1-12} мы получили с выходами 57-90%, используя разработанную для арилирования индолов методику [12,14], а именно взаимодействием при 110°С АИ 1 {1,2} с арилио-дидом 2///. бром- или иодпиридинами 2{2-5} и 5-бромпиримидином 2/6/ в среде толуола, в присутствии Си1, К3РО4 и Л', Л''-димстилэтилсндиамина (ДМЭД, схема 1).

3-[9-Фтор-6-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетра-гидро- 1//-азепино|4,3-Ь |индол-2-ил)-этил-2,9-ди-

метил-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он 3 / / 3} и его 6-пиридин-4-ильные аналоги 3{14-1б}, с выходами 21-57% изолированы после алкилирования гетероциклов 3{2,3} замещенными 3-хлор- (6) и 3-бромэтил-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-онами 4, 5 в среде ДМФА, в присутствии основания (схема 2).

6-Арилсульфонил-2 -метил-АИ 8/7-72/, гладко и в мягких (30 мин, 20°С) условиях, были синтезированы с выходами 76-92% сульфонилиро-ванием индолов 8{1,3} арилсульфохлоридами 7fill} в среде ДМФА и в присутствии NaH (схема 3).

Последовательное сульфонилирование 2-БОК-9-метил-АИ 1 {4} и-толуолсульфохлоридом в среде ДМФА, в присутствии NaH и дебокирова-ние образующегося АИ 8{13} CF3COOH, с суммарным выходом 87% дает 6-и-толилсульфонил-9-мстил-АИ 8//7/ (схема 4).

Строение полученных нами АИ доказано с помощью 1Н ЯМР спектроскопии (табл. 1) и LCMS, найденные значения молекулярных ионов продуктов соответствуют их ожидаемой молекулярной массе, а величины химсдвигов протонов в спектрах 1Н ЯМР позволяют однозначно интерпретировать их структуру.

Мы установили, что исследуемый ряд АИ проявляет слабую антагонистическую активность по отношению к гистаминовым Hi рецепторам. Наибольшая найденная величина IC50 = 2 цМ (где 1С50 - концентрация ингибитора, снижающая эффект на 50%,) соответствует 2,9-диметил-6-(и-толилсульфонил)-АИ 8 ¡3}, активность также низка для АИ 3/2/ (1С50 = 6,8 цМ), 3{7} (6,2 цМ) и 8{1} (4,1 цМ), и полностью исчезает для остальных соединений.

R2

R1

/ N

N H

= Y{ {1}, F {2}

Br(I) Ar

2 {1-6}

PhMe, Cul, К3Р04,ДМЭД

24 ч, 110°C 57-90%

3 ¡1-121

2: Ar-Br(I) = Ph-I //,'. 4-F-C6H4-I ¡2} 2-Br-Py /J/. 3-I-Py ¡4} 4-I-Py {5}, 5-Br-Pm {6}

3 {1} {2} {3} {4} {5} {6} {7} {8} {9} {10} {11} {12}

R1 H H H H FFFFFFFF R2 Me Me Me Me H H Me Me Me Me Me Me Ar Ph 4-F-C6H4 4-Py 5-Pm 4-F-C6H4 4-Py Ph 4-F-C6H4 2-Py 3-Py 4-Py 5-Pm

Схема 1 Scheme 1

3 {16}

Схема 2 Scheme 2

R1

^Me

■N

1. ДМФА, NaH

2. Ar-S02Cl 1(1-11}

\

H

1 {1,3}

20 °C, 30 мин 76-92%

8 {1-12}

1: R1 =H {l},Mc{3}

8: R1 = H, Ar = Ph {1}, R1 = Me, Ar = Ph {2}, 4-MeC6H4 {3}, 4-/L-Bu-C6H4 {4}, 4-F-C6H4 {5},

3-CF3-C6H4 {6}, 4-NC-C6H4 {7}, 4-Me-3-F-C6H3 {8}, 2,4-di-F-C6H3 {9}, 2,4-di-MeO-C6H3 {10},

4-MeO-3-Cl-C6H3 {11}, Thiophene-2 {12}

Схема 3 Scheme 3

1НЯМР спектры замещенных 1,2,3,4,5,6-гексагидроазепино[4,3-А]индолов 8

Таблица 1

АИ Спектр 'Н ЯМР, ДМСО-с16, 400 МГц, 5, м.д. (./. Гц)

8 {3}-НС1 11.33 (уш. с, 1Н), 7.89 (д, 1Н, ,7= 8.4), 7.70 (д, 2Н, J= 8.4), 7.44 (с, 1Н), 7.34 (д, 2Н, J= 8.4), 7.11 (д. д, 1Н= 8.4, J2 = 1.0), 4.57 (д, 1Н, J= 15.2), 4.43 (д. д, 1Н, Jl = 15.2, J2 = 6.8), 3.61 (м, 1Н), 3.45 (м, 2Н), 3.33 (м, 1Н), 2.77 (д, ЗН, J= 4.8), 2.40 (с, ЗН), 2.35 (с, ЗН), 2.10 (м, 2Н).

8 {4}-НС1 10.73 (уш. с, 1Н), 7.94 (д, 1Н, J= 8.4), 7.79 (д, 2Н, J= 8.4), 7.59 (д, 2Н, J= 8.4), 7.50 (с, 1Н), 7.17 (д, 1Н, J= 8.4), 4.59 (д, 1Н, J= 14.8), 4.44 (д. д, 1Н, Jl = 14.8, J2 = 1.2), 3.59 (м, 1Н), 3.46 (м, 1Н), 3.35 (уш. м, 2Н), 2.78 (д, ЗН, J= 4.0), 2.37 (с, ЗН), 2.12 (уш. м, 1Н), 2.03 (уш. м, 1Н), 1.22 (с, 9Н).

8 {5}-НС1 10.94 (уш. с, 1Н), 8.03 (с, 4Н), 7.89 (д, 1Н, J= 8.4), 7.50 (с, 1Н), 7.17 (д, 1Н, J= 8.4), 4.59 (д, 1Н ,J= 14.8), 4.44 (д. д, 1Н, Jj = 14.8, J2 = 7.2), 3.58 (м, 1Н), 3.45 (м, 1Н), 3.35 (м, 2Н), 2.80 (д, ЗН, J= 4.4), 2.37 (с, ЗН), 2.14 (уш. м, 1Н), 2.04 (уш. м, 1Н).

8 {6}-НС1 10.85 (уш. с, 1Н), 8.12 (м, ЗН), 7.95 (д, 1Н, J= 8.4), 7.82 (т, 1Н, J= 8.2), 7.51 (с, 1Н), 7.19 (д, 1Н ,J= 8.4), 4.59 (д, 1Н ,J= 15.2), 4.44 (д. д, 1Н, Jj = 15.2, J2 = 6.4), 3.59 (м, 1Н), 3.50 (м, 1Н), 3.38 (уш. м, 2Н), 2.79 (д, ЗН, J= 2.4), 2.37 (с, ЗН), 2.13 (уш. м, 1Н), 2.02 (уш. м, 1Н).

8 {?}■ НС1 10.94 (уш. с, 1Н), 8.03 (с, 4Н), 7.89 (д, 1Н, J= 8.6), 7.50 (с, 1Н), 7.17 (д, 1Н, J= 8.6), 4.59 (д, 1Н ,J= 15.2), 4.44 (д. д, 1Н, Jj = 15.2, J2 = 7.2), 3.59 (м, 1Н), 3.46 (м, 2Н), 3.35 (м, 1Н), 2.80 (д, ЗН, J= 4.4), 2.37 (с, ЗН), 2.14 (уш. м, 1Н), 2.04 (уш. м, 1Н).

8 {8}-НС1 10.87 (уш. с, 1Н), 7.92 (д, 1Н, J= 8.4), 7.66 (д. д, 1Н, J, = 9.0, J2 = 1.4), 7.61 (д. д, 1Н, J, = 7.8, J2 = 1.8), 7.49 (м, 2Н), 7.16 (д. д, 1Н, Jl = 8.4, J2 = 0.8), 4.58 (д, 1Н, J = 14.8), 4.43 (д. д, 1Н, Jl = 14.8, J2 = 7.2), 3.58 (м, 1Н), 3.48 (м, 1Н), 3.36 (м, 2Н), 2.79 (д, ЗН ,J= 4.4), 2.37 (с, ЗН), 2.24 (с, ЗН), 2.13 (уш. м, 1Н), 2.03 (уш. м, 1Н)

8 {9}-НС1 10.80 (уш. с, 1Н), 8.08 (т, 1Н, J= 7.6), 7.92 (м, 1Н), 7.75 (м, 1Н), 7.65 (м, 1Н), 7.50 (с, 1Н), 7.18 (д, 1Н ,J= 8.8), 4.59 (д, 1Н ,J= 14.8), 4.44 (д. д, 1Н, Jl = 14.8, J2 = 1.2), 3.59 (м, 1Н), 3.47 (м, 1Н), 3.34 (м, 2Н), 2.81 (д, ЗН, .7 = 4.0), 2.38 (с, ЗН), 2.14 (уш. м, 1Н), 2.03 (уш. м, 1Н).

8 {10}-НС1 10.65 (уш. с, 1Н), 7.99 (д, 1Н, J= 8.8), 7.50 (с, 1Н), 7.45 (д, 1Н, J= 8.0), 7.22 (с, 1Н), 7.17 (д, 1Н, J= 8.8), 7.08 (д, 1Н ,J= 8.8), 4.59 (д, 1Н ,J= 14.4), 4.43 (д. д, 1Н, ^ = 14.8, J2 = 7.0), 3.78 (с, ЗН), 3.77 (с, ЗН), 3.57 (м, 2Н), 3.35 (м, 2Н), 2.78 (д, ЗН, J= 4.4), 2.38 (с, ЗН), 2.12 (уш. м, 1Н), 2.01 (уш. м, 1Н).

ЦП}-НС1 11.53 (уш. с, 1Н), 7.95 (д. д, 1Н, Jt = 4.8, J2 = 1.2), 7.82 (д, 1Н, J= 8.8), 7.79 (д. д, 1Н, Jt = 3.6, J2 = 1.2), 7.74 (с, 1Н), 7.18 (д, 1Н,J= 8.8), 7.15 (д. д, 1Н, ^ = 4.8, J2 = 3.8), 5.79 (с, 2Н), 3.57 (уш. с, 2Н), 3.47 (уш. с, 2Н), 2.65 (уш. с, ЗН), 2.43 (с, ЗН), 1.96(уш. м, 2Н).

Щ14У НС1 9.58 (уш. с, 2Н), 7.92 (д, 1Н, J= 8.6), 7.69 (д, 2Н, J= 8.4), 7.38 (с, 1Н), 7.34 (д, 2Н, J= 8.4), 7.11 (д. д, 1Н,Jj = 8.6. .¡2 = 0.8), 4.29 (с, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.37 (м, 2Н), 2.40 (с, ЗН), 2.36 (с, ЗН), 2.06 (м, 2Н)

t-Buo

t-BuO.

у=^0 p. Tol-

SOX1

7 {2}

Me,

o=s=o

р- Tol

8/73} Схема 4 Scheme 4

НС1 / ЕЮ Ас, ЕЮН

87%

N

o=s=o

р- Tol 8/7 4}

Исследование способности новых АИ концентрационно-зависимо блокировать функциональный ответ на серотониновую стимуляцию клеток (НЕК293), стабильно экспрессирующих рекомбинантные человеческие 5-НТ6 рецепторы, показало, что эти объекты не действуют на серо-тониновые 5-НТ6 рецепторы. Исключение составляют лишь 2,9-диметильные производные 8{2} (1С50=9,7 цМ) И 8(3} (9,5 цМ).

Мы исследовали профайл взаимодействия наиболее активного к Н] и 5-НТ6 рецепторам АИ

8{3} с 47 различными рецепторами и сравнили его (рисунок) с соответствующим профайлом Димебо-на (дигидрохлорид 2,8-диметил-5-[2-(2-метил-пиридин-5-ил)-этил] -2,3,4,5-тетрагидро- 1//-пиридо-14.3-/) | индола). находящегося в III фазе клинических испытаний, как лекарство-кандидат для лечения болезни Альцгеймера [13]. Взаимодействие оценивалось [14] по вытеснению радио меченых лигандов соответствующих рецепторов Димебоном и соединением 8 {3}, при их концентрации 10 мк.

Dimebon

+J с 80

и

Е

и о 60

а

а

(Я 40

□

■с

с

л 20

О)

□

чр

0

-20-

1

I

I., I

I.

I. I,

8{3}

Рис. 1. Профайл взаимодействия 2,9-диметил-6-(и-толилсульфонил)4,2,3,4,5,6-гексагидроазепино[4,3-Ь]индола 8{3} и

Димебона с различными рецепторами Fig. 1. Profail of interaction of the 2,9-dimethyl-6-(n-tolylsulfonyl)-l,2,3,4,5,6-hexahydroazepine [4,3-b]indole 8 {3} and Dimebon with

various receptors

Таблица 2

Эффективность вытеснения радиомеченых лиган-дов некоторых рецепторов 2,9-диметил-б-и-толил-сульфонил-1,2,3,4,5,6-гексагидроазепино[4,3-й]-iin.i0.i0M 8/3/и Димебоном Table 2. The efficiency of displacement of radio-marked

ligands of some receptors by the 2,9-dimethyl-6-n-tolylsulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepine [4,3-b] indole 8{3} and Dimebon

Как следует из рисунка, профайлы биологической активности АИ 8{3) и Димебона близки. Для серотониновых 5-НТ2А 5-НТ2в 5-НТ6 и 5-НТ7 рецепторов мы также исследовали концентрационную зависимость вытеснения (в %) радиомеченых лигандов соединением 8(3} и определили ГС50 (табл. 2).

Как видно из табл. 2, активность АИ 8(3} к 5-НТ6 и 5-НТ2А рецепторам в 2 и 10 раз, соответственно, выше активности Димебона; активности АИ 8(3} и Димебона к 5-НТ2В рецепторам сравнимы, а активность АИ 8(3} к 5-НТ7 рецепторам в 38 раз ниже активности Димебона.

Рецептор 5-НТ2А 5-НТ2В 5-НТ6 5-НТ7

Активность IC50I IQ IC50I Ki 1С50 | Ki ICjoI Ki

Концентрация цМ

АИ 8 {3} 0,022 0,006 0,319 0,203 0,034 0,016 0,535 0,307

Димебон [15] 0,212 0,061 >0,3 0,074 0,034 0,014 0,008

Таким образом, синтезированные АИ, по сравнению с Димебоном, с одной стороны, имеют близкий профайл активности, однако по отношению к отдельным рецепторам активность может различаться на 1-2 порядка. Более детальному описанию фармакологической активности синтезированных АИ будет посвящено специальное сообщение.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры 'И ЯМР растворов исследуемых соединений в ДМСО-cL, (табл. 1) были записаны на спектрометре Varian-400 (400 МГц, 27°С), в ИИХР (г. Химки, Московская область). Хромато-масс-спектры получены с использованием жидкостного хроматографа Shimadzu HPLC, оборудованного колонкой Waters XBridge Ci8 3,5 мкм (4,6 х 150 мм), масс детектором РЕ SCIEX API 150 EX и спектрофотометрическим детектором Shimadzu (A,max 220 и 254 нм). Согласно данным хромато-масс-спектрометрии, чистота всех полученных соединений превышала 99,0%. Препаративную ВЭЖХ проводили с использованием системы Shimadzu LC-8A, на хроматографической колонке Dr Masch Reprosil-Pur C1S-AQ 10 мкм (20 x 250 мм), при скорости потока 25 мл/мин, в градиент-но м р екиме с элюенто м MeCN : во да + 0 , 0 % CF3COOH.

Во всех случаях, окончание реакции определяли по конверсии субстрата (контроль LCMS). Растворители, либо реакционные массы, упаривали (а продукты сушили) только при пониженном давлении. Для очистки и выделения продуктов использовали также колоночную (КХ) и препаративную тонкослойную (ПТСХ) хроматографию. Согласно данным LCMS, все синтезированные соединения содержали более 99,0% основного вещества.

Общая методика получения 6-арил-азепино[4,3-Ь]индолов 3(1-12). Смесь 1,2 ммоль АИ 1(1,2}, 2,1 ммоль безв. измельченнного К3Р04, 1 ммоль арилгалогени-да 2(1-6), 5% мольн. Cul и 20% мольн. (оба - в пересчете на субстрат) N,N-диметил-этилендиамина в 3 мл толуола, энергично перемешивали в атмосфере аргона 24 ч при 110°С. Реакционную массу разбавляли этилацета-том, промывали 5%-ным раствором К2СОз, сушили безв. Na2S04, центрифугировали, раствор декантировали и упаривали досуха. Остаток очищали ПТСХ на силикагеле, импрегнированном Et>,N. элюент: гексан-хлороформ-триэтиламин = 5:4:1. Выход продуктов 3(1-12} 57-90%.

Общая методика получения 2-(6-арил-9-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидроазепино [4,3-Ь] инд ол-2-ил)-этил-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-онов 3 {13-

16}. Смесь 0,15 ммоль АИ 1(1,2}, 0,15 ммоль гало-генида 4-6 и 41 мг (0,30 ммоль) К2С03 в 2,0 мл сухого ДМФА, перемешивали 8 ч при комнатной температуре (50 °С для хлорида 6) под аргоном. Выливали в воду, экстрагировали бензолом, органическую фазу промывали рассолом, сушили безв. Na2S04 и упаривали. Продукты реакции выделяли с помощью ВЭЖХ, выход 21-57%. Гидрохлориды 3(13-16} получали прибавлением 5%-ного избытка раствора хлористого водорода в ди-оксане (100 мг/мл) к раствору основания 3(13-16} в ацетоне, полученный осадок отфильтровывали, промывали ацетоном, затем эфиром и сушили.

Общая методика получения 6-арилсуль-фонил-1,2,3,4,5,6-гексагидроазепино[4,3-Ь]индо-лы 8(1-12}. Гидрид натрия (60% в масле, 96 мг 2,4 ммоль) промывали гексаном, при охлаждении льдом прибавляли раствор 2,0 ммоль азепиноин-дола 1(1,3} в 10 мл сухого ДМФА. После прекращения выделения водорода (-30 мин), прибавляли 2,4 ммоль арилсульфохлорида 1(1-11}, перемешивали 30 мин при 20°С, выливали в воду. Осадок отфильтровывали, промывали 10%-ным раствором К2С03, водой и сушили, выходы индолов 8/712} 76-92%. Гидрохлориды получали как описано для продуктов 3(13-16}.

Синтез 9-метил-6-я-толилсульфонил-1,2,3,4,5,6-гексагидроазепино[4,3-Ь]-индола 8(14}. К раствору 1,50 г БОК-производного 8(13}, полученного по аналогии с 6-арилсульфонил-АИ 8/712} (исходя из 1,05 г индола 1(4} и 0,8 г п-толуолсульфохлорида, в 50 мл СН2С12, при перемешивании и охлаждении льдом), прикапывали 2,7 мл (35 ммоль) CF3COOH. Смесь перемешивали 2 ч, обрабатывали избытком 10%-ного раствора Na2C03, водный слой экстрагировали СН2С12, объединенные экстракты сушили безв. Na2S04, фильтровали, растворитель упаривали досуха. Выход 1,08 г (87%, считая на исходный индол

ту

Работа проводилась при финансовой поддержке Федерального агентства по науке и инновациям (ФЦП "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России", Госконтракт № 02.740.11.0092).

ЛИТЕРАТУРА

1. Hester J. В. US Patent 3563979. 1971. С.А.72:90425.

2. Hester J. В. J. Org. Chem. 1967. V. 32. P. 3804-3808.

3. Bascop S. L, Laronze J. Y., Sapi J. Monatsh. Chem. 1999. V. 130. P. 1159-1166.

4. Tkachenko S. E. et al. XXth Intern. Symp. on Medicinal Chemi. «Drugs of the Future-.200S». August 31 - September 4, 2008, Vienna, Austria. 33, P021.

5. Okun I M. et al. Current Alzheimer Research. 2009, in press

6. Harbert C. A. et al. J. Med. Chem. 1980. V. 23. P. 635-643.

7. Kennis L. E. J., Mertens J. C. WO Patent 99/12926. 1999. C.A. 130: 237551.

8. Tsai Y.et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. V.10. P. 2295-2299.

9. Russell M. G. N. et al. J. Med. Chem. 2001. V. 44. P. 3881-3895.

10. Pullagurla M. R. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. V. 13. P. 3355-3359.

11. Иващенко А. В. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2009. Т. 52. Вып. 10.

12. Antilla J. C., Klapars A., Buchwald S. L. J. Am. Chem. Soc. 2002. V. 124. P. 11684-11688.

13. DailyDrugNews.com (Daily Essentials). June, 11. 2008. http://integrity.prous.com

14. All radioligand binding experiments were performed at MDS Pharma Services (http://www.mdsps.com/Services, Taipei, Taiwan) in accordance with their in-house protocols.

15. Okun I. M. et al. Neuropharm. 2009. S-09-00013.

УДК 547; 542.06

M.C. Груздев, У.В. Червонова, Е.П. Гришина МОДИФИЦИРОВАННЫЙ СИНТЕЗ БРОМИДА 1БУТИЛ-3-МЕТИЛ-ЛУУ-ИМИДАЗОЛА

(Институт химии растворов РАН) E-mail: [email protected]

Предложен и проведен модифицированный синтез 1-бутил-3-метил-М,М'-имидазолия бромида, который позволяет получать термически стабильную соль с низким содержанием воды 0.6+ 0.7 %.Продукт охарактеризован по температуре плавления, тонкослойной хроматографии, данным элементного анализа, хромато-масс-, ЯМР-и ПК спектроскопии.

Ключевые слова: бромид 1 -бутил-З-мстил-N.N -имидазол, синтез

ВВЕДЕНИЕ

Одним из приоритетных направлений современной "зеленой химии" стали процессы, которые протекают в условиях, благоприятных для окружающей среды. Примером могут являться реакции окисления, в которых как окислитель применяется воздух, или реакции, предусматривающие использование в качестве растворителей воды, а также жидкостей в до- и суперкритическом состояниях (таких, как СОг и др.) [1]. Ионные жидкости (ИЖ) - наиболее перспективные растворители именно с точки зрения минимального воздействия на окружающую среду, они легко отделяются и очищаются от продуктов реакции и могут быть использованы повторно [2]. С другой стороны, проведение процессов в ионных жидкостях возможно при условиях, существенно отличающихся от таковых, когда растворителями являются органические вещества и вода. Ожидается, что использование ИЖ приведет к изменению скоростей, конверсии, выхода и селективности, в особенности для каталитических процессов [3]. В связи с этим, получение новых ионных жидкостей с заданными свойствами, оптимизация существующих методов получения известных ИЖ и изучение их свойств представляется нам актуальным.

На данном этапе развития органической

химии открываются широкие перспективы применения гетероциклических солей как ионных жидкостей [4]. Особенно широк интерес к низкотемпературным ионным жидкостям [2]. Бромид 1-бутил-3-метил-ДА^'-имидазола является одной из наиболее востребованных ИЖ и зачастую выступает не только как среда проводимых в нем реакций, но и как прекурсор при создании других представителей ионных жидкостей. Отсюда встает задача получения данного реагента с простым лабораторным оформлением синтеза, высоким выходом (>95 %) и приемлемой степенью чистоты. В литературе приведены два основных метода получения бромида 1 -бутил-З-мстил-Л' N -имидазола. как исходного реагента для получения последующих представителей ионных жидкостей, рис. 1.

т<т°с

т~4 часа растворитель

[0CH0BaNR3R]+X-

1.

ocHOBaNR, + RX ;

/ i~70°C

/ т~3,5 часа

[0CH0BaNR3R]+X-

Низкая гигроскопичность! ! !

2.

t~ 60°С т~60 часов

растворитель [0CH0BaNR3R]+X"

Рис. 1. Основные пути синтеза первичных ионных жидкостей Fig 1. Main ways of synthesis of primary ionic liquids