Производные пиримидин-2,4-диона в синтезе гетероциклических систем Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

28

ХИМИЯ

УДК 547.854.4.547.857.4

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИН-2,4-ДИОНА В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ

© С. А. Мещерякова, Р. А. Халиков, В. А. Катаев*

Башкирский государственный медицинский университет Россия, Республика Башкортостан, 450000 г. Уфа, ул. Ленина, 3.

Тел./факс: + 7 (347) 272 62 95.

E-mail: [email protected]

Изучена внутримолекулярная циклизация 5-нитрозопроизводных 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4-диона, замещенных в 6-м положении вторичными циклическими аминами, приводящая к образованию конденсированных систем ксантина: морфолино[4,3-е]-, пири-до[1,2-е]-, азепино[1,2-е]ксантина. Взаимодействием 6-амино-1,3-диметил-5-нитрозопирими-дин-2,4-диона с гидрохлоридами о-толуидина и 2-метилимидазола получены пиримидо[4,5-в][1,4]бензодиазепин и имидазо[2,1-/!]птеридин. Индивидуальность и строение синтезированных соединений подтверждены тонкослойной хроматографией, данными ИК- и ЯМР 1Н-спектроскопии. Синтезированные соединения представляют интерес в качестве биологически активных веществ.

Ключевые слова: аминопиримидин-2,4-дионы; ксантины; нитрозопроизводные; циклизация.

В литературе описаны методы синтеза производных ксантина циклизацией 6-алкил(арил)амино-5-нитрозопиримидин-2,4-дионов. Для получения 8-замещенных теофиллина использована реакция 6-амино-1,3-диметил-5-нитрозопиримидин-2,4-диона с кватернизованными основаниями Манниха [1]. Метилированием 6-аминозамещенных 5-нитрозо-пиримидин-2,4-диона с последующей циклизацией синтезированы 8-алкил(арил)ксантины [2]. В работе [3] описана внутримолекулярная конденсация 6-амино-5-нитрозопиримидин-2,4-дионов, приводящая также к производным ксантина. Результаты изучения циклизации нитрозопроизводных 6-ами-нопиримидин-2,4-дионов, замещенных в 6-м положении вторичными циклическими аминами в литературе не представлены.

Нами предпринята попытка получения новых конденсированных систем ксантина: пиридо[1,2-е]-, морфолино[4,3-е]-, азепино[1,2-е]ксантина, представляющих интерес в синтезе потенциально биологически активных соединений. В качестве исходных реагентов для получения трициклических систем ксантина использованы синтезированные нитрозопроизводные 6-амино -1,3-диметилпиримидин-2,4-

диона, замещенные в 6-м положении вторичными циклическими аминами [4, 5].

Проведенные исследования показали, что при кипячении нитрозопроизводных 6-амино-1,3-

диметилпиримидин-2,4-диона (1а-с) в среде н-бутанола или о-ксилола в течение 1 часа образуются конденсированные по е-ребру гетероциклические производные ксантина 2а-с с выходами 7184%. Установлено также, что внутримолекулярная конденсация происходит через образование промежуточных 6-гидроксипроизводных ксантина и без каталитических количеств оснований (Схема 1).

Ряд производных ксантина синтезирован циклизацией 6-амино-1,3-диметил-5-нитрозодиметил-пиримидин-2,4-диона с гидрохлоридами алифатических аминов, содержащих в а-положении ме-тильную группу [3]. В продолжение этих исследований нами изучены реакции 6-амино-1,3-диметил-5-нитрозодиметилпиримидин-2,4-диона (Ы) с гидрохлоридами 2-метилимидазола и о-толуидина. Взаимодействие соединения Ы с эквимолекулярным количеством гидрохлорида соответствующего амина в среде диметилформамида приводит к образованию гетероциклических систем: имидазо[2,1-ё]птеридина (3) и пиримидо[4,5-в][1,4]бензодиазе-пина (4) (Схема 2).

Схема 1

2a-c

X= 0 (1a, 2a), CH2 (1b, 2b), (CH2)2 (1c, 2c)

* автор, ответственный за переписку

ISSN 1998-4812

Вестник Башкирского университета. 2012. Т. 17. №1

29

Схема 2

O

H3C

O

3

В ИК-спектрах соединений 2b, 2c, 3, 4 наблюдаются полосы валентных колебаний С=О и C=N связей трициклических систем и отсутствуют полосы поглощения валентных колебаний нитрозогруп-пы в области 1479-1500 см-1, характерные для исходных 5-нитрозопроизводных 6-амино-1,3-диме-тилпиримидин-2,4-диона [5].

Спектр ЯМР 1Н соединения 2а содержит синг-лет протонов 5-М-метильной группы ксантинового бицикла при 3.31 м.д. интенсивностью три протона, сигналы протонов трех метиленовых групп морфо-линового цикла и 7-М-метильной группы ксантина перекрываются и образуют мультиплет в области 3.40-3.82 м.д. с интенсивностью в девять протонов.

Экспериментальная часть

Спектр ЯМР 1Н снят на приборе “Bruker АМ-300” с рабочей частотой по протонам 300 МГц. В качестве растворителя использован DMCO-d6. ИК спектры синтезированных соединений сняты на приборе “Beckman 620 МХ” в виде суспензии в вазелиновом масле. Данные элементного анализа синтезированных соединений соответствуют вычисленным значениям. Индивидуальность соединений подтверждена методом ТСХ на пластинах «Silufix» с использованием в качестве подвижной фазы системы бутанол-ледяная уксусная кислота-вода (4:1:2), проявление - парами йода.

Общая методика. 10 ммоль соединений 1а^ кипятили в 50 мл н-бутанола в течение 1 ч (2а^) или о-ксилола в течение 30 мин. (2b). Горячую реакционную смесь фильтровали, охлаждали до 810 °С. Через 6 ч выпавший осадок отфильтровывали, промывали н-бутанолом (2а^) или о-ксилолом (2b), сушили.

5,7-Диметилморфолино[4,3-е]ксантин (2а). Выход 78%. Т.пл. 315 °С с разл. (н-бутанол). C10H12N4O3. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), 5, м.д.: 3.31 (3Н, с, 5-NCH3), 3.40-3.82 (9Н, м, 7-NCH3, NCH2, О(СН2)2).

4

8.10-Диметилпиридо[1,2-е]ксантин (2b). Выход 84%. Т.пл.=274-276 °С (н-бутанол). C11H14N4O2. ИК спектр, Vmax, см-1: 1650, 1695 (С=О), 1600 (C=N).

9,11 - Диметил-2,3,4,5-тетрагидроазепино[1,2-е]ксантин (2c). Выход 71%. Т.пл. 211-213 °С (н-бутанол). C12H16N402. ИК спектр, vmax, см-1: 1680, 1715 (С=О), 1615 (C=N).

8.10-Диметил-7,9-диоксоимидазо [2,1-d]птеридин (3). Раствор 3.68 г (20 ммоль) соединения 1d и 2.4 г (20 ммоль) гидрохлорида 2-метилимидазола в 25 мл диметилформамида кипятили 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 810 °С. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Выход 32%. Т.пл. 297-299 °С (н-бутанол). C10H9N502. ИК спектр, vmax, см-1: 1680, 1705 (С=О), 1590 (C=N).

1,3-Диметил-2,4-диоксопиримидо[4,5-в][1,4]бензодиазепин (4). Раствор 3.68 г (20 ммоль) соединения 1d и 2.86 г (20 ммоль) гидрохлорида о-толуидина в 50 мл н-бутанола кипятили 1 ч. Реакционную смесь охлаждали. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Выход 36%. Т.пл. 320 °С (диметилформамид). C13H12N402. ИК спектр, Vmax, см-1: 1605, 1660 (С=О), 1570 (C=N), 3230 (NH), 750-770 (аром.).

ЛИТЕРАТУРА

1. Taylor E. C., Garcia E. E. A new purine synthesis // J. Amer. Chem. Soc. 1964. V.86. P. 4720-4721.

2. Goldner H., Dietz G., Carstens E. New reactions with nitrosouracil derivatives. V. Alkylation of 5-nitrosouracils // Ann. Chem. 1966. Bd. 698. S. 145-148.

3. Goldner H., Dietz G., Carstens E. A new synthesis of xanthine derivatives. V. // Naturwissenschaften. 1964. V.51. P. 137.

4. Мещерякова С. А., Иванова Т. А., Катаев В. А. Синтез аминозамещенных производных 1,3-диметилурацила // Баш. хим. ж. 2011. Т.18. №1. С. 125-127.

5. Мещерякова С. А., Иванова Т. А., Мунасипова Д. А., Катаев В. А. Исследование реакции нитрозирования производных пиримидин-2,4-диона // Баш. хим. ж. 2011. Т.18. №3. С. 55-57.

Поступила в редакцию 28.ll.20ll г.