CC BY
15Органический синтез и биотехнология
УДК 547.796.1 А.В. Павлов1, Е.А. Веретенников2, Б.М. Ласкин3
СИНТЕЗ (4-ФТОРБЕНЗИЛ)-(ТЕТРАЗОЛ-1-ИЛ-ФЕНИЛ)-АМИНОВ
Са нкт- П етербургский государственный технологический институт (технический университет), 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26.
Восстановлением бензилиденовых оснований тетразол-1-ил-фениламинов боргидридом натрия получены ранее не описанные потенциальные биологически активные производные бензил-тетразол-1-ил-фениламинов. Исследованы условия реакции циклизации нитрофе-ниламинов в 1-нитрофенил-1Н-тетразолы.
Ключевые слова: тетразол-1-ил-фениламин, иминоэфир, бензилиде-новая конденсация, восстановление оснований Шиффа.
В настоящее время известны биологически активные вещества, содержащие в молекуле 1-фенил-1Н-тетразольный фрагмент [1-5]. Современная стратегия синтеза потенциальных биологически активных соединений, основанная на направленном синтезе органических соединений по пути «Hit to Lead», позволила осуществить синтез ранее не описанных производных 1H-тетразола - (4-фторбензил)-(тетразол-1-ил-фенил)-аминов 5, которые могут проявить синергетический эффект потенциальной биологической активности, обусловленный входящими в их структуру фармакофор-ыми группами: аминофенил-тетразольным фрагментом (фунгицидные и антибактериальные свойства) и 4-фторбензил-аминным фрагментом (анальгетические и анестетические свойства) [6].
Ранее было показано [7-9], что фенил- и 1-нитрофенил-1Н-тетразолы1 можно получать с достаточно высокими выходами гетероциклизацией первичных аминов или их гидрохлоридов с азидом натрия и триэтилортоформиатом в среде ледяной уксусной кислоты. Известно, что реакция протекает через ряд промежуточных стадий, в частности, конденсации аминов с триэти-лортоформиатом с образованием формамидинов и иминоэфиров, их азидирования с получением имидоилазидов и последующей циклизации, приводящей к тетразолам [10].
Основываясь на данных [8, 9], в настоящей работе были синтезированы 1-нитрофенил-1Н-тетразолы1 2 (Схема 1). Последние были восстановлены! в системе: активированное железо - соляная кислота (Fe/HCl) с образованием тетразол-1-ил-фениламинов 3 Полученные соединения вводились в реакцию конденсации с 4-фтор-бензальдегидом в безводном бензоле, в результате были получены (4-фторбензилиден)-(тетразол-1-ил-фенил)-амины 4 с выходом 87-91%. При проведении синтеза в спирте (пропаноле-2 или бутаноле-1) выход соединений 4 не превышал 50-55%. (4-Фгорбензилиден)-(тетразол-1-ил-фенил)-амины 4 были восстановлены боргидридом натрия в среде мета-нол/диметилформамид с образованием (4-фторбензил)-(тетразол-1-ил-фенил)-аминов 5.
Характеристики полученных соединений приведены в таблице 1.
Использованный нами способ получения вторичных аминов 5 оказался единственно возможным. Другие способы, а именно: взаимодействие 1-(хлор-фенил)-1Н-тетразолов с п-фтор-бензиламином и взаимодействие тетразол-1-ил-фениламинов с п-фтор-бензилхлоридом не привели к целевым соединениям. Возможно, подвижность атома хлора недостаточна в стандартных условиях проведения подобных реакций при отсутствии сильных
электроноакцегпорных заместителей, таких как нитрогруппа в ои п-положении к галогену. При введении в фенильное ядро элек-тронодонорных заместителей еще более снижается способность атома хлора к реакциям замещения. Другой возможный вариант -проведение реакции нуклеофильного замещения при основном катализе при повышенных температурах, однако в этих условиях происходит разложение тетразольного кольца [11].
2a,b,c
£КЗ —
/=\ /^N
I
iiN
N
nh2
N"
2 3a,b,c
5a,b,c
F' ' ' 4a,b,c F
a орто-, b мета-, С пара-изомеры!
Схема 1.
При изучении условий циклизации было установлено, что на образование 1-арил-тетразолов существенно влияют интенсивность перемешивания и скорость дозировки уксусной кислоты.
Образующиеся в начальный момент реакции ограниченно растворимые в уксусной кислоте и тризтилортоформиате ацетат натрия и иминоэфир приводят к изменению агрегатного состояния реакционной массы. Проведение циклизации в гетерогенных условиях вызывает значительное падение выхода N1-замещенного тетразола. При слишком высокой скорости дозировки уксусной кислоты иминоэфир выпадает в осадок и выводится из зоны1 реакции, особенно при слабом перемешивании. Избыток азид-аниона, растворенный в уксусной кислоте, превращается при этом в азотистоводородную кислоту и уносится из реакционной массы1.
Контроль скорости дозировки уксусной кислоты и интенсивности перемешивания необходимы! в течение всего процесса введения уксусной кислоты в реакционную массу для создания хороших условий массопереноса. По-видимому, оптимальной является такая скорость дозировки, при которой скорость высвобождение азид-аниона, являющегося азидирующим агентом [8], в результате диссоциации азида натрия максимально близка к скорости его расходования.
1 Павлов Антон Викторович, инженер каф. химии и технологии высокомолекулярных соединений, [email protected]
2 Веретенников Евгений Александрович, канд. техн. наук, доцент каф. химии и технологии высокомолекулярных соединений, [email protected]
3 Ласкин Борис Михайлович, д-р хим. наук, профессор каф. химической технологии органических соединений азота, [email protected]
NO
NO
1a.b.c
Таблица 1. Выходы, температуры плавления, спектры ЯМР1Н и данные элементного анализа синтезированных соединений
№ соед. Выход, % Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (- Гц) Вычислено, %. Формула Найдено,%
СНтетр Прочие сигналы С Н N С Н N
2а 60-63 86 9.46 (1Н, с) 7.88-8.07 (4Н, м, РИ) 43.99 2.64 36.64 С7Н5^02 44.12 2.71 36.80
2Ь 62-66 109-110 10,26 (1Н, с) 7.93 (1Н, д.д, Н-5); 8.36-8.40 (2Н, м, Н-4, Н-6); 8.78 (1Н, уш.с, Н-2) 43.99 2.64 36.64 С7Н5^02 44.05 2.80 36.42
2с 56-61 187-188 10.27 (1Н, с) 8.24 (2Н, д, - = - = 8.84, Н-3, Н-5); 8.49 (2Н, д, -2,3 = -.5 = 8.84, Н-2, Н-6) 43.99 2.64 36.64 С7Н5^02 44.10 2.67 36.57
3а 70-72 88-89 9.63 (1Н, с) 5.37 (2Н, уш. с, Ж2); 6.68 (1Н, д.д, -54 = 7.40, -5,6 = 7.88, Н-5); 6.92 (1Н, д, -6 5 = 7.'88, Н-6); 7.18 (1Н, д, -34 = 7.84, Н-3); 7.23 (1Н, д.д, -43 = 7.84, -45 = 7.40, Н-4); ' 52.17 4.38 43.45 С7Н7М5 52.28 4.50 43.57
3Ь 76-80 95-96 9.88 (1Н, с) 5.49 (2Н, уш. с, ^2); 6.68 (1Н, д, -5 = 8.36, Н-6); 6.92 (1Н, д, -45 = 7.88, Н-4); 7.03 (1Н, с, Н-2); 7.18 (1Н, д.д, -5,4 = 8.36, -5,6 = 7.88, Н-5) 52.17 4.38 43.45 С7Н7М5 52.20 4.47 43.40
3с 77-79 142-143 9.72 (1Н, с) 5.47 (2Н, уш. с, Ж2); 6.70 (2Н, д, -з = -5 = 8.36, Н-2, Н-6); 7.43 (2Н, д, -32 = -5,6 = 8.36, Н-3, Н-5) ' 52.17 4.38 43.45 С7Н7М5 52.21 4.42 43.52
4а 89-91 144-145 9.67 (1Н, с) 7.28-7.32 (2Н, м, Н-3', Н-5'); 7.48-7.53 (2Н, м, Н-5, Н-6); 7.65 (1Н, д.д, -45 = 7.36, -43 = 7.88, Н-4); 7.77 (1Н, д, -4 = 7.88, Н-3); 7.9'0 (2Н, м, Н-2',Н-6'); 8.75 (1Н, с, И=СН) 62.92 3.77 26.20 СмНю^Р 62.98 3.85 26.26
4Ь 87-89 122-123 10.09 (1Н, с) 7.26-7.30 (2Н, м, Н-3', Н-5'); 7.37 (1Н, д, - 5 = 7.84, Н-6); 7.63 (1Н, д.д, -54 = 7.88, -5,6 = 7.84, Н-5); 7.78 (1Н, д, -45 = 7.88, Н-4); 7.82 (1Н, с, Н-2); 8.00-8.03 (2Н, 'м, Н-2', Н-6'); 8,68 (1Н, с, И=СН) 62.92 3.77 26.20 С14Н100М5р 63.05 3.81 26.29
4с 88-91 168-169 10.05 (1Н, с) 7.29-7.33 (2Н, м, Н-3', Н-5'); 7.47 (2Н, д, -23 = -6 5 = 8.36, Н-2,Н-6); 7.95 (2Н, д, -32 = -5 6 = 8.36, Н-3, Н-5); 8.00-8.04 (2Н, м, Н-2', Н-6'); 8,66 (1Н, с, И=СН) 62.92 3.77 26.20 СмНю^Р 63.07 3.89 26.35
5а 65-68 110-111 9.68 (1Н, с) 4.31 (2Н, д, -сими = 6.00, СН2); 6.11 (1Н, т, -меч = 6.00, N4); 6.67 (1Н, д, -5 = 8.30, Н-6);' 6.71 (1Н, д.д, -56 = 8.30, -54 = 7.78, Н-5); 7.06-7.10 (2Н, м, Н-3', Н-5'); 7.20 (1Н, д, -4 = 7.90, Н-3); 7.26 (1Н, д.д, -4 3 = 7.90, -4 5 = 7.78, Н-4); 7.35-7.38 (2Н, м, Н-2', Н-6') ' 62.,45 4.49 26/01 СмНАР 62.57 4.59 26.12
5Ь 70-73 89-90 9.93 (1Н, с) 4.34 (1Н, д, -сими = 3.24, СН2); 6.71 (1Н, д, -6,5 = 8.28, Н-6); 6.74 (1Н, уш.с, N4); 6.99 (1Н, д, -4,5 = 8.04, Н-4); 7.07-7.12 (3Н, м, Н-2, Н-3', Н-5); 7.24 (1Н, д.д, -54 = 8.04, -5,6 = 8.28, Н-5); 7.39-7.43 (2Н, м, Н-2', Н-6') 62.,45 4.49 26.01 СмНАР 62.61 4.54 26.07
5с 56-58 1010102 9.74 (1Н, с) 4.31 (2Н, уш.с, СН2); 6.69 (2Н, д, -23 = -6 5 = 8.36, Н-2, Н-6); 6.78 (1Н, уш.с, N4);' 7.07-7.11 (2Н, м, Н-3', Н-5'); 7.36-7.39 (2Н, м, Н-2', Н-6'); 7.47 (2Н, д, -32 = - = 8.36, Н-3, Н-5) 62.,45 4.49 26.01 СмНАР 62.51 4.63 26.17
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР :Н получены на спектрометре Бгыскег WM-400 в ДМСО-й6, внутренний стандарт ТМС. Анализ методом ТСХ проводили на пластинах Сорбфил. Элюент - смесь хлороформ-метанол (9:1), проявление -ультрафиолетовое облучение.
Соединения 2 получены по известной методике
[9].
Тетразол-1-ил-фениламины (3а,Ь,С
3а. К активированному железу, полученному при нагревании в течение 5-7 минут до температуры кипения и последующем охлаждении до 30-35°С суспензии 4.31 г (0.078 моль) карбонильного железа в 75 мл этанола, 11 мл воды и 1.42 г (0.039 моль) 37%-ной соляной кислоты, добавляли 3.75 г (0.0195 моль) 1-(2-нитро-фенил)-1Н-тетразола (2а). Реакционную массу выдерживали 4 часа при температуре кипения, охлаждали до 30-35°С и загружали 4.13 г (0.039 моль) карбоната натрия. Полученную реакционную массу выдерживали 1 час при температуре кипения. По окончании выдержки, без предварительного охлаждения, фильтровали от железного шлама, фильтрат испаряли досуха и остаток перекристаллизовывали из 2-пропанола.
Соединения 3Ь и 3с получены по аналогичной методике, их характеристики приведены в таблице 1.
(4-Фторбензилиден)-(тетразол-1-илфенил)-амин (4а,Ь,С
4а. 1.5 г (0.0093 моль) 2-Тетразол-1-ил-
фениламина (3а) и 1.44 г (0.0116 моль) п-фтор-бензальдегида выдерживали при кипении в 50 мл безводного бензола в течение 20-22 часов с удалением образу-
1 Павлов Антон Викторович, инженер каф. химии и технологии высокомолекулярных соединений, [email protected]
2 Веретенников Евгений Александрович, канд. техн. наук, доцент каф. химии и технологии высокомолекулярных соединений, [email protected]
3 Ласкин Борис Михайлович, д-р хим. наук, профессор каф. химической технологии органических соединений азота, [email protected]
Так, при гетероциклизации 2-метокси-5-
нитрофениламина 6 выбранного в качестве модельного соединения для исследования принципиальной схемы образования тетразол-1-ил-фениламинов, в случае быстрой дозировки уксусной кислоты в продуктах реакции преобладал этиловый эфир N1-(2-метокси-5-нитро-фенил)-формимидиновой кислоты 8 (Схема 2). Причем повторное введение полученной смеси в реакцию циклизации не приводит к превращению 8 в соединение 7 При медленной дозировке уксусной кислоты основным продуктом реакции является 1-(2-метокси-5-нитро-фенил)-1Н-тетразол 7. Соединения 7 и 8 охарактеризованы! с помощью спектроскопии ЯМР 1Н (таблица 2).
Схема 2
Таблица 2. Процентное содержание в смеси и спектры ЯМР 1Н синтезированных соединений
Соеди Содержание Спектр ЯМР *Н, 5, м.д. (- Гц)
нение в смеси, %
7 14,4 9.78 (1Н, с, СНтетр); 8.58 (1Н, д, -6 4=2.96, Н-6); 8.43 (1Н, д.д, - 3=9.36, -4,6=2.96, Н-4); 7.55 (1Н, д, -,4=9.36, Н-3); 4.05 (3Н, с, ОСН3) '
8 85,6 9.33 (1Н, с, М=СИ); 8.99 (1Н, д, -6,4=2.48, Н-6); 7.94 (1Н, д.д, -4,6=2.48, -4,3=9.32, Н-4); 7.15 (1Н, д, -3,4=9.32, Н-3); 3.98 (3Н, с, 0СН3); 3.18 (2Н, с, СН2); 2.13 (3Н, с, СН3)
ющейся реакционной воды в насадке Дина-Старка. Бензол испаряли досуха, остаток перекристаллизовывали из 2-пропанола.
Соединения 4Ь и 4с получены по аналогичной методике, их характеристики приведены в таблице 1.
(4-Фторбензил)-(тетразол-1-ил-фенил)-амин
(5аЬС)
5а. 0.370 г (0.00138 моль) (4-Фторбензилиден)-(тетразол-1-ил-фенил)-амина (4а) растворяли в минимальном количестве ДМФА при 50°С и добавляли 20-25 мл метанола, нагретого до этой же температуры. Затем добавляли 0,105 г (0,00277 моль) боргидрида натрия и перемешивали до прекращения выделения водорода (1520 минут). Реакционную массу выливали в воду. Образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из 2-пропанола. Соединения 5Ь и 5с получены по аналогичной методике, их характеристики приведены в таблице 1.
1-(2-Метокси-5-нитрофенил)-1Н-тетразол (7). К суспензии 8,4 г (0,05 моль) 2-метокси-5-нитрофениламина (6) и 3,58 г (0,055 моль) азида натрия в 22,2 г (0,15 моль) триэтилортоформиата добавляли при перемешивании 24 г (0,4 моль) уксусной кислоты, не допуская комкования реакционной массы, и выдерживали 6 ч при температуре кипения. Затем добавляли 7 мл концентрированной соляной кислоты, фильтровали, фильтрат испаряли в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывали из пропанола-2. Характеристики продукта приведены в таблице 2.
Смесь 1-(2-Метокси-5-нитрофенил)-1Н-
тетразола (7) и этилового эфира М-(2-метокси-5-нитрофенил)-формимидовой кислоты (8). К суспензии 8,4 г (0,05 моль) 2-метокси-5-нитрофениламина (6) и 3,58 г (0,055 моль) азида натрия в 22,2 г (0,15 моль) триэтилортоформиата быстро добавляли при перемешивании 24 г (0,4 моль) уксусной кислоты и выдерживали 6 ч при температуре кипения. Затем реакционную массу испаряли в вакууме. Полученный остаток представлял собой смесь соединений 7и 8 Характеристики продуктов приведены в таблице 2.
Литература
1 Kariyone K, Harada H, Kurita M., Takano T Cefazolin, a new semisynthetic cephalosporin antibiotic. // J. Antibiot. 1970. V. 23. P. 131-136.
2. Curran W.V., TomcufcikA.S., RossA.S.. 1-(Para-substituted-phenyl)-1H-tetrazoles: pat. 4010179. US 1977. // Chem. Abstr. 1977. V. 87. P. 23287.
3. Armour D.R., Chung K.M.L., Congreve M. [et a.] Tetrazole NK1 receptor antagonists: the identification of an exceptionally potent orally active antiemetic compound. // Bioorg.Med.Chem.Lett. 1996. V. 6. P. 1015-1020.
4. Ichikawa T, Kitazaki T, Matsushita Y [et ai.] Optically active antifungal azoles. // Chem. Pharm. Bull. 2000. V. 48. P. 1947-1953.
5. Quan M.L., Ellis C.D., Liauw A.Y. [et a/.] Design and Synthesis of Isoxazoline Derivatives as Factor Xa Inhibitors // J. Med. Chem. 1999. V. 42. P. 2760-2773.
6. Seydei J.K., Schaper K -J., Coass EA. [et ai.]. Synthesis and Quantitative Structure-Activity Relationships of Anticonvulsant 2,3,6-Triaminopyridines. // J. Med. Chem. 1994. V. 37. P. 3016-3022.
7. Kamiya T, Saito Y Process for preparing 1H-tetrazole compounds: pat. 3767667. US 1973. // Chem. Abstr. 1974. V. 80. P. 27262.
8. Гапоник П.Н., Каравай В.П., Григорьев Ю.В. Синтез 1-замещенных тетразолов гетероциклизацией первичных аминов, ортомуравьиного эфира и азида натрия. // Химия гетероцикл. соединений. 1985. № 11. С. 15211524.
9. Гапоник П.Н., Каравай В.П., Давшко И.Е., [и др.] Синтез и свойства фенилен-бис-1Н-тетразолов // Химия гетероцикл. соединений. 1990. № 11. С. 1528-1532.
10. Воробьев А.Н., Гапоник П.Н., Матулис В.Э. [и др.] Особенности синтеза 1-арилтетразолов и реакций их щелочного разложения // Вестник БГУ. Сер. 2. 2006. № 2. С. 13-20.
11. Stoiie R, Henke-Stark Fr. Ueber Tetrazolab-koemmlinge. // J. Prakt. Chem. 1930. V. 124. S. 261-300.
