СИНТЕЗ 2-БРОМ-4-ИОДЗАМЕЩЕННЫХ АЦЕТАЛЕЙ ТЕТРОЗ НА ОСНОВЕ ВИНИЛОВЫХ ЭФИРОВ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

СИНТЕЗ 1Ча-АЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ й,1_-ЛИЗИНА

4. Кибирев В.К., Серейская А.А., Федоряк Д.М., Серебряный С.Б. // Биохим.- 1978.- №43.- с. 717.

5. Федоряк Д.М., Кибирев В.К., Серейская А.А., Серебряный С.Б. // Биохим.- 1977.- № 42 .- с. 1595.

6. Серебряный С.Б., Кибирев В.К., Серейская А.А., Федоряк Д.М. // Биохим.- 1975.- № 40 - с. 103.

7. Севодин П.В., Митрофанов Р.Ю., Верещагин А.Л., Севодин В.П. / Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Прикладные

аспекты совершенствования химических технологий и материалов»,- Бийск 1998,.- Ч. 1.- с.с 56-60.

8. Weygand Р., СБег^еБ Е. // Angew. СИет.- 1952.-№ 64.- с. 136.

9. Гринштейн Дж.., Виниц М. // Химия аминокислот и пептидов.- Издательство МИР- 1965.-с. 390.

10. БеесИат А.Р. // и.Ат.СИет.Эос.- 1957.- №79 .с. 3257

11. МакОми Дж. // Защитные группы в органической химии.- Издательство МИР- 1976.-с. 61.

СИНТЕЗ 2-БРОМ-4-ИОДЗАМЕЩЕННЫХ АЦЕТАЛЕЙ ТЕТРОЗ НА ОСНОВЕ ВИНИЛОВЫХ ЭФИРОВ

Е.В. Крюкова, Ю.В. Мороженко

Работа продолжает поиск путей полного синтеза модифицированных углеводов реакцией конденсации производных ацеталей с в-замещенными винилалкиловыми эфирами. В данном сообщении представлена возможность получения йодсодержащих полифункциональных й^-тетроз с отработкой методики диметилацеталя йодацетальдегида.

Ключевые слова: иодзамещенные ацетали, галогенсахара, модифицированные углеводы.

Ранее на кафедре ХТОВ БТИ Алт ГТУ была показана возможность конденсации бромацеталя уксусного альдегида с изомерами 2-бромвинилалкиловых эфиров, которая приводит к производным полизамещен-ного бутаналя [1]. Полученные соединения можно рассматривать как исходные в синтезе других полифункциональных биологически активных веществ. Экспериментально была определена различная устойчивость галогена во втором и четвертом положениях углерод-углеродной цепи в реакциях замещения [2]. С целью увеличения степени функциональности заместителя в 4 положении мы исследовали возможность синтеза 2-бром-4-йодпроизводного. Как известно из литературных источников йод легче вступает в реакции нуклеофильного замещения и является одной из лучших уходящих групп.

Конденсацию диметилацеталя йодуксус-ного альдегида (1) с р-бромвинилметиловом эфиром (2) пла снировали осуществить стандартным способом по схеме наращивания углерод-углеродной цепи: .оси,

"OCH,

+ Br-CH=CH-OCH

BF,

2

Br

(1)

OCH

ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА АЦЕТАЛЯ ИОДУКСУСНОГО АЛЬДЕГИДА

В отличие от хлорирования и бромиро-вания альдегидов в а-положение, прямое иодирование практически не используется в виду обратимости реакции и слабой реакционной способности йода [3]:

о . о

R-CH9-C

2 \

+ I,

solv

R-CH-C

+ HI

H

H

1 и (2)

Значительно шире используется реакция присоединения галогена по двойной углерод-углеродной связи енолацетатов. Если пользоваться этим методом, то для синтеза гало-гензамещенных модифицированных тетроз можно исходить из простых виниловых эфи-ров.

По этому способу получают бромпроиз-водные с выходом 65-86%. Однако синтезы с йодом протекают гораздо труднее (18-25%), ввиду сильной полимеризации енолацетатов и особенно виниловых эфиров в присутствии йода.

Ацетали ацетальдегида, пропионового альдегида и другие галогенируются также Ы-галогенсукцинимидом при 25-40°С на солнечном свету или при облучении лампой с образованием а-галогенацеталей. Этот способ позволяет получать с неплохим выходом более чистые продукты, чем по другим методи-

3

3

3

кам. Однако, для получения Ы-йодсукцинимида необходимо большое количество свежеосажденной окиси серебра.

С целью предотвращения полимеризации виниловых эфиров для иодирования ви-нилацетата используют хлорид йода в концентрированной соляной кислоте; в течение 20 минут образуется а-хлор-р-йодэтилацетат с почти теоретическим выходом [4].

В последнее время для иодирования непредельных соединений используют активные комплексы йода в полярных средах. В частности, на кафедре органической химии и технологии органического синтеза Томского политехнического университета для этих целей исследовались малотоксичные реагенты на основе смесей нитратов щелочных металлов с йодом или йодидом калия в уксусной кислоте [5]. Результаты показали, что, например, йодацилаль образуется с высокими выходами (73-80%):

ОСОСИ, '2 (К1) / мамо3

I'

, ОСОСИ ОСОСИ,

4 5 (3)

На основании анализа перечисленных методик, исходя из простоты эксперимента и доступности исходных реагентов, нами было отдано предпочтение синтезу йодацилаля из винилацетата.

ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДИКИ ПОЛУЧЕНИЯ ИОДАЦИЛАЛЯ

его количества вдвое наблюдается резкий спад реакционной способности комплекса.

^ к выход, %

90 60 • 30

—О— —о— —о-

1 /- ►

10 20 30

50 объем, мл

Рисунок 1. График зависимости выхода иод-ацилаля от количества уксусной кислоты (ви-нилацетат - 0,86 г, ЫаМ03 - 0,17 г)

^ ^ выход, %

90 60 30

0,25 0,5 0,75 1 масса, гр

Рисунок 2. - График зависимости выхода ио-дацилаля от количества ЫаЫО3 в иодирующем комплексе 12/МаМО3/СН3С00Н (винил-ацетат - 0,86 г, уксусная кислота - 50 мл)

На основании полученных результатов было целесообразно использовать следующее мольное соотношение компонентов в реакции винилацетат : ЫаЫ03 : 12 - 1 : 2 : 1,5, в растворе 18,5 мл уксусной кислоты. В этих условиях обесцвечивание йодного раствора продолжалось 30 минут.

40

После повторения общей методики йод-ацетилирования было выявлено несколько факторов, требующих доработки и усовершенствования:

- значительный расход уксусной кислоты (50 мл);

- использование процесса экстракции продукта;

- использование колоночной хроматографии для выделения и очистки йодацилаля.

Для устранения указанных недостатков нами было проведено исследование влияния количества и соотношений реагентов на выход йодацилаля в рамках общей методики. Результаты приведены ниже в графическом виде.

Как следует из графика (рисунок 1), при уменьшении количества уксусной кислоты менее 12 мл реакция резко замедляется.

Анализ данных графика зависимости выхода от количества азотнокислого натрия (рисунок 2) показывает, что стабильность иодирующего комплекса нарушается даже при небольшом дефиците ЫаыО3, а при снижении

ИЗУЧЕНИЕ ПРЕДЕЛОВ АКТИВНОСТИ ИОДИРУЮЩЕГО КОМПЛЕКСА

В ходе экспериментов было отмечено, что при добавлении в обесцветившийся в процессе реакции раствор небольшого количества йода и винилацетата реакционная масса вновь обесцвечивается. Это привело нас к мысли о необходимости продолжить проверку работоспособности иодирующего комплекса.

С этой целью мы провели ряд экспериментов по определению максимального количества винилацетата, вступающего в реакцию с йодом при соотношении ЫаЫ03 к уксусной кислоте, полученном в ходе экспериментов. Оказалось, что в этих условиях можно проио-дировать дополнительно 1,5-кратное количество винилацетата. Дальнейшие исследования пределов активности иодирующего комплекса, на наш взгляд, должны предполагать коррекцию количества уксусной кислоты в комплексе. С этой целью нами был разработан метод ступенчатого йодацетилирования.

СИНТЕЗ 2-БРОМ-4-ИОДЗАМЕЩЕННЫХ АЦЕТАЛЕЙ ТЕТРОЗ НА ОСНОВЕ ВИНИЛОВЫХ ЭФИРОВ

Он заключается во введении эквимолярных количеств йода и винилацетата в заранее приготовленную смесь NaNO3 и уксусной кислоты порциями. Оказалось, что это принципиальный момент процесса; если вводить расчетное количество йода и винилацетата одномоментно, то реакция не пойдет. Данные исследований пределов активности иодирующего комплекса представлены на рисунке 3.

—о- —О—

10 20 30 40 50 объем, мл

Рисунок 3. - График зависимости количества винилацетата, вступившего в реакцию с иодирующим комплексом от объема уксусной кислоты (NaNO3 - 0,85г)

Как видно из графика при содержании кислоты в реакционной массе в объеме 30 мл удается проиодировать в 2,6 раза больше винилацетата, чем по общей методике в 50 мл уксусной кислоты. При этом, с введением каждой новой порции йода и винилацетата, реакция йодацетилирования ускорялась.

Выходы целевого продукта определяли после разбавления реакционной массы раствором тиосульфата натрия. При этом тяжелый продукт выпадал в виде подвижной жидкости на дне реактора. Таким образом, полученные результаты позволили нам значительно упростить выделение продукта, который достаточно сдекантировать и высушить. Как показали дальнейшие эксперименты, двукратное вымораживание уксусной кислоты позволило с небольшими ее потерями (1,52%) извлекать из раствора до 98% сырого йодацилаля, который без дополнительной очистки может быть использован на следующей стадии.

ПЕРЕЭТЕРИФИКАЦИЯ ИОДАЦИЛАЛЯ

В основе получения йодацеталя была применена реакция ацетализации в спирте в условиях кислотного катализа:

г

„ОСОСИз ОСОСН,

[Н+]

г

ОСИ, ОСИ

5 1 (5)

Разработанные ранее в лаборатории методики переацетализации на спиртовых смесях эфирата трехфтористого бора показали неплохие результаты. Так проведение переацетализации йодацилаля в метиловом и этиловом спиртах при повышенных темпе-

ратурах приводило к йодацеталю с выходом около 70%. Нейтрализацию реакционной массы проводили метилатом натрия. Последующие эксперименты с катализом минеральными кислотами приводили к аналогичным результатам даже при снижении температуры до комнатной. Наиболее стабильные результаты были получены с серной кислотой, вероятно потому, что сульфаты легче удаляются из реакционной массы и являются менее летучими, чем хлориды или бораты. Реакцию проводили в избытке метанола при комнатной температуре в течение 20-24 часов, реакционную массу нейтрализовывали метилатом натрия, избыток метанола отгоняли, остаток перегоняли в вакууме.

КОНДЕНСАЦИЯ ДИМЕТИЛАЦЕТАЛЯ

ИОДУКСУСНОГО АЛЬДЕГИДА С р-

БРОМВИНИЛМЕТИЛОВЫМ ЭФИРОМ

Синтез 2-бром-4-йод-1,1,3-триметокси-бутана - ацеталя 2,4-дигалоген-2,4-дидезокси D,L-тетрозы проводили согласно уравнению (1). Анализ реакционной массы методом ТСХ (Silufol UV 254) показал наличие двух пятен продукта с 0,45 и 0,52. Перегонка реакционной массы при пониженном давлении привела к осмолению продукта реакции с выделением кристаллического йода. Поэтому, продукт очищали методом колоночной хроматографии на окиси алюминия. Процесс разделения контролировали методом ТСХ. Растворитель удаляли в вакууме.

Идентификацию продукта осуществляли методами ГЖХ, ТСХ, ИК и ЯМР С. Анализ данных ГЖХ на стандартных фазах показал, что разделение эритро- и трео-диастереомеров не наблюдается.

Соотношение диастереомеров определяли по данным спектра ЯМР13С, по величине разности химических сдвигов асимметрических атомов углерода Д5(С3 - С2), которая в эритро-изомере больше, чем в трео-изомере [6]. Соотношение эритро- и трео- диастереомеров соединения (3) составило 58 : 42, соответственно, что указывает на незначительную стереоселективность процесса наращивания. Величины химических сдвигов изомеров соединения (3) приведены в таблице 1.

Таблица 1

13

Данные спектра ЯМР С ацеталя (3)

Конфигу рация диастере-омера Химические сдвиги атомов С, 5 (м.д.)

С1 С2 С3 С4

эритро 108,92 52,73 85,64 7,01

трео 108,81 54,56 84,52 7,63

СИОН

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Газо-жидкостную хроматографию веществ проводили на приборе ЛХМ-8МД с ка-тарометром. Использовали колонки 3000*4 мм с 12.5 % ПЭГА на Chromaton H и 2500*4 мм с 15 % ПМС-100 на Chromaton H, скорость газа-носителя (водород) - 30 мл/мин.

Элементный анализ осуществляли на СНЫБ-анализаторе TermoFinnigan EA 1112, спектроскопию ЯМР - на приборе Bruker AV-300.

2-Иодэтан-1,1-диацетат (5). В коническую одногорлую колбу, снабженную капельной воронкой, помещают 25 мл уксусной кислоты, 1,4 г (0,15 моль) винилацетата, 1,05 г (0,004 моль) йода и 1,7 г (0,02 моль) натрия азотнокислого. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на магнитной мешалке до обесцвечивания. Затем добавляют 1,4 г винилацетата и 1,05 г йода. После исчезновения окраски вносят в реакционную смесь еще 1,4 г винилацетата и 1,05 г йода. После обесцвечивания содержимое реактора выливают в 25 мл 5%-ного раствора тиосульфата натрия, отделяют органический слой и сушат сернокислым натрием. Получают 3,72 г (78,1%) иодацилаля, nD20 1.4822.

2-Иод-1,1-диметоксиэтан (1). В коническую одногорлую колбу помещают 3,72 г (0,014 моль) иодацилаля 20 мл абсолютного метанола и 0,15 мл серной кислоты и оставляют при перемешивании на 24 часа при комнатной температуре. Реакционную массу нейтрализуют 10%-ным раствором этилата натрия, выпавший осадок отфильтровывают, избыток спирта отгоняют при атмосферном давлении. Остаток перегоняют в вакууме, получают 2,23 г (71.3%) 1,1-диметокси-2-иодэтана, nD20 1,4018, Ткип 71 °С / 20 мм рт.ст. ИК спектр (KBr), v, см-1: 2985 (СН3); 2810 (СН ацетальный); 1170-1050 (С-О-С-О-С ацета-лей); 780 (С-I).

2-Бромвинилметиловый эфир (2) получали по методике [7]. Выделение цис-изомера, содержащегося в смеси в большем количестве, проводили на ректификационной колонке эффективностью 10 теоретических тарелок. Ткип 61°С /50 мм рт. ст.; nD20 1.4569.

2-Бром-4-иод-1,1,3-триметоксибутан (3). К охлажденной до минус 10 °С смеси 1 г (0,004моль) диметилацеталя йодуксусного альдегида и 0,63 г (0,004 моль) 2-бромвинилметилового эфира добавляют 0,06 мл 10%-ного раствора эфирата трехфтори-стого бора в эфире, выдерживают при этой температуре 1 час, затем 24 часа при 0 °С. Для нейтрализации трехфтористого бора реакционную массу промывают водой, раствором соды и снова водой, сушат поташом в течение суток и очищают методом колоночной хроматографии на окиси алюминия. Получают 1,43 г (80,2 %) смеси диастереоме-ров 4-иод-2-бром-1,1,3-триметоксибутана, Пр20 1.5290. ИК спектр (KBr), v, см-1: 2962 (СНз); 2834 (СН ацетальный); 1180-1050 (С-О-С-О-С ацеталей); 811 (С-I); 730 (C-Br). Найдено, %: С 23,49; Н 3,94. Вычислено, %: С 23,82; Н 4,00.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Мороженко Ю.В., Солодухин А.А. Синтез диа-стереомерных ацеталей - производных тетроз на основе ацетальдегида / Лекарственные средства и пищевые добавки на основе растительного сырья. Материалы Всероссийской научно-технической конференции 13-14 сентября 2001 года - Бийск, 2001. - 110 с.

2. Крюкова Е.В., Мороженко Ю.В. Модификация галогенпроизводных углеводов азотсодержащими соединениями / Материалы III-ей Всероссийской научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Полимер 2009», Бийск: Изд-во Алт ГТУ, 2009, с.с. 140-146.

3. О.К. Никифорова, М.М. Суворов. // ЖОХ.- 1960.-№ 30.- с. 238.

4. S. Ariyoshi, K. Oruno. // J. Am. Chem. Soc.- 1952.-№74.- р. 5759.

5. Юсубов М.С.,Передерина И.А.,Кулманакова Ю.Ю., Филимонов В.Д., Хо-Ван Джин, Ки-Ван Чи. // ЖорХ.- 1999.- Т.35.-Вып.8.-с.с. 1218-1222.

6. Крюкова Е.В., Мороженко Ю.В. / Материалы международной научно-технической конференции «Новые химические технологии: производство и применение». - Пенза: АНОО «Приволжский Дом знаний». - 2009.- с.с. 31-35.

7. Макин С.М., Райфельд Ю.Е., Мороженко Ю.В. и др. // Изв. АН СССР сер. хим.- 1981.-№9.-с.с. 21662167.