CC BY
9
УДК: 547.831.8 + 637.073:636.087.7
Глушкова М.А., Цаплин Г.В., Попков С.В. СИНТЕЗ Р2-АГОНИСТА ПРОКАТЕРОЛА
Глушкова Мария Александровна - соискатель кафедры химии и технологии органического синтеза; [email protected].
Цаплин Григорий Валерьевич - ассистент кафедры химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д.И. Менделеева; младший научный сотрудник лаборатории №33 ИОХ РАН.
Попков Сергей Владимирович - кандидат химических наук, доцент, заведующий кафедрой химии и технологии органического синтеза.
ФГБОУ ВО «Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева», Россия, Москва, 125047, Миусская площадь, дом 9.
Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук, Россия, Москва, 119991, Ленинский проспект, 47.
В статье рассмотрен шестистадийный способ получения селективного ^2-агониста прокатерола с использованием доступных реагентов. Ключевой стадией разработанной схемы синтеза является ацилирование 8-гидроксихинолин-2-она а-бромбутироилбромидом. Необходимый для данных превращений 8-гидроксихинолин-2-он был получен методом окисления 8-гидроксихинолина с последующими реакциями О-ацилирования, N1-C2-перегруппировки и гидролиза.
Ключевые слова: в2-агонисты, ацилирование, 8-гидроксихинолин-2-он, прокатерол, синтез.
SYNTHESIS OF THE 02-AGONIST PROCATEROL
Glushkova M.A.1, Tsaplin G.V.12, Popkov S.V.1
1D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russian Federation
2N.d. Zelinsky institute of organic chemistry of Russian academy of science, Moscow, Russian Federation
The article discusses a six-stage method for obtaining a selective fi2-agonistprocaterol using available reagents. The key stage of the developed synthesis scheme is the acylation of 8-hydroxyquinoline-2-one а-brombutyroyl bromide. The 8-hydroxyquinoline-2-oh required for these transformations was obtained by oxidation of 8-hydroxyquinoline with subsequent reactions of O-acylation, N1-C2 rearrangement and hydrolysis. Keywords: fi2-agonists, acylation, 8-hydroxyquinoline-2-one, procaterol, synthesis.
В настоящее время для лечения хронических обструктивных заболеваний легких и бронхиальной астмы широко используется группа соединений под названием Д2-агонисты. Данные препараты оказывают бронхолитическое и спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру бронхов. Важным шагом вперед является синтез новых в2-агонистов, которые обладают селективностью, минимальными побочными эффектами и длительным периодом действия. К данному ряду относят прокатерол (рис.
1), являющийся пероральным селективным агонистом в2-адренорецепторов, демонстрирующим безопасное и эффективное лечение обратимой бронхоспастической болезни. Соединение проявляет высокую бронходилаторную активность в микрограммовых дозах, оказывает быстрое и продолжительное действие и имеет высокую селективность по отношению к в2-адренорецепторам гладкой мускулатуры бронхов по сравнению с рецепторами сердечно-сосудистой мускулатуры [1,
2]. Прокатерол широко применяется при лечении астмы у детей, снижая проницаемость микрососудов дыхательных путей, вызванную медиаторами воспаления, такими как эйкозаноиды, не влияя при этом на системное кровообращение [3].
Рис. 1 Структурная формула прокатерола
Наряду с использованием в медицинских целях в2-агонисты применяют в ряде стран в качестве кормовых добавок для увеличения привеса у сельскохозяйственных животных, поскольку данные соединения способствуют снижению жировых отложений и увеличению мышечного роста. Применение в2-агонистов в животноводстве в нашей стране запрещено и их наличие строго контролируется в мясной продукции, ввозимой в Россию из-за рубежа. Случаев обнаружения остаточных количеств прокатерола в продуктах питания и кормах для животных на данный момент не зарегистрировано. Но с каждым годом количество новых в2-агонистов, используемых в сельскохозяйственных целях, увеличивается. Для оценки влияния препарата на людей и контроля применения соединения в качестве кормовой добавки существует необходимость по синтезу и наработке стандартного образца прокатерола.
Цель данной работы - разработка способа получения в2-агониста прокатерола с использованием доступных реагентов.
При поиске оптимального метода получения прокатерола первоначально было необходимо синтезировать ключевое исходное соединение 8-гидроксихинолин-2-он. На основании литературных данных 8-гидроксихинолин-2-он может быть получен как методами внутримолекулярной
конденсации, так и методами окисления 8-гидроксихинолина.
Впервые 8-гидроксихинолин-2-он был получен методом последовательного окисления 8-гидроксихинолина 30%-ным водным раствором пероксида водорода в уксусной кислоте при нагревании, после нейтрализации избытка уксусной кислоты был выделен К-оксид-8-гидроксихинолина [4]. Затем его вводили в реакцию О-ацилирования уксусным ангидридом при нагревании. Полученный продукт О-ацилирования и О-перегруппировки был подвержен кислотному гидролизу в присутствии концентрированной соляной кислоты.
Начиная с 2005 года, выходит ряд патентов, направленных на более дешевые промышленные методы К-окисления и перегруппировки К-оксида-8-гидроксихинолина в 8-гидроксихинолин-2-он, основанные на ^-^-перегруппировке атома кислорода К-оксида [5, 6]. Принципиальных отличий метода синтеза 8-гидроксихинолин-2-она,
описанного в 1970 году [4], не наблюдается. В работах авторов из Китая было показано, что при нейтрализации избытка уксусной кислоты можно использовать как аммиак, так и поташ [7].
Исторически первый способ получения [4] 8-гидроксихинолин-2-она активно используется и в настоящее время. При этом окислительный агент может быть заменен на мета-хлорпербензойную кислоту [8]. В работе Эффенди было предложено проводить К-окисление в присутствии катализатора дигидрата вольфрамата натрия при температуре 75°С
[9].
В 1980-х годах был впервые предложен вариант получения 8-гидроксихинолин-2-она методом внутримолекулярной циклоконденсации [10]. Данный способ включает в себя последовательное N ацилирование исходных анилинов и С-Н-алкилирование по реакции Михаэля с последующим отщеплением молекулы этилового спирта или воды в присутствии кислотного катализатора. Позже авторами из Канады было показано, что гидролиз 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-8-илацетата возможен не только в кислых условиях, но и в присутствии оснований, например, поташа в метаноле [11].
В 2018 году авторами из Китая был опубликован ряд патентов по получению 8-гидроксихинолин-2-она, основанных на внутримолекулярной циклоконденсации ацилированных аминофенолов или 2-аминофенилбороновых кислот и их эфиров хлорангидридами 3-арилакриловой кислоты [12, 13].
Следующим этапом в синтезе прокатерола является ацилирование 8-гидроксихинолин-2-она по реакции Фриделя-Крафтса различными
ацилирующими агентами. Далее, если ацилирующий агент обладал подвижными атомами галогена в а-положении, то проводили дальнейшее алкилирование изопропиламина и его восстановление [14-16]. В случае если полученный кетон не содержал атомов галогена, то из него авторы из Испании [17, 18] первоначально
отщепляли воду с получением алкена, превращали его в соответствующий эпоксид и им алкилировали изопропиламин с последующим восстановлением [19, 20]. Методы по получению данного рода производных 8-гидроксихинолин-2-она встречаются только в патентах авторов из Испании и Японии, опубликованных с 1975 по 1984 годы. В указанных патентах отсутствуют примеры, в точности, приводящие как к промежуточным веществам, так и к самому целевому соединению.
Наиболее выполнимый способ синтеза прокатерола приведен в статье авторов из Японии [21]. На первой стадии авторы ацилировали 8-гидроксихинолин-2-он а-бромбутироилбромидом в присутствии хлористого алюминия в сероуглероде. Затем полученное соединение вводили в реакцию N алкилирования изопропиламина, взятого в большом избытке, при температуре 30-50°С в среде изопропилового спирта, выход продукта составил 55 %. Полученный кетон сразу вводили в реакцию восстановления натрий борогидридом в метаноле, что позволило получить целевой прокатерол с выходом 73 %.
На основе описанных в литературе методов получения прокатерола [4, 9, 21] была разработана шестистадийная схема его синтеза из доступных реагентов (рис. 2), ключевой стадией которой является ацилирование 8-гидроксихинолин-2-она (4) а-бромбутироилбромидом. Первоначально в результате окисления перекисью водорода 8-гидроксихинолина (1) в присутствии катализатора дигидрата вольфрамата натрия в среде метанола при кипячении был получен К-оксид 8-гидроксихинолин (2) с выходом 63 %, который далее был подвержен реакции О-ацилирования и ^-^-перегруппировки под действием уксусного ангидрида при температуре 100°С в атмосфере аргона с выходом продукта 3 88 %. Затем полученный ацетат 3 гидролизовали в присутствии соляной кислоты при температуре 95°С до 8-гидроксихинолин-2-она (4) с выходом 93 %. Синтезированное соединение 4 вводили в реакцию ацилирования а-бромбутироилбромидом в присутствии хлористого алюминия в сероуглероде при кипячении, был получен 2-бром-1-(8-гидроксихинолин-5-ил)бутан-1-он (5) с техническим выходом 75 %. Примесью оказался продукт вторичного ацилирования по гидроксильной группе в 8-ом положении. Затем полученный бромкетон 5 вводили в реакцию с 10-кратным избытком изопропиламина в изопропаноле при температуре 30°С, был получен 1-(8-гидроксихинолин-5-ил)-2-(изопропиламино)бутан-1-он (6) с выходом 90 %, который сразу же вводили в реакцию восстановления борогидридом натрия в среде метанола. Целевой продукт был переведен в форму гидрохлорида 7 с выходом 70 %.
Структуры синтезированных соединений были подтверждены данными 1Н ЯМР-спектроскопии и хроматомасс-спектрометрии (табл. 1).
OH OH O- OAcH
Ac2O /k^N^O HCl-H2O
t
t
Br
6 7
Рис. 2 Разработанная схема синтеза прокатерола
Таблица 1. 1Н ЯМР-спектры и масс-спектры синтезированных соединений
Соединение Данные 1Н ЯМР-спектроскопии (5, м.д.; J, Гц) Данные хроматомасс-спектрометрии, m/z
2 (d6-DMSO): 6.96 д (1H, C3Hai-, J=7.9), 7.39 д (1H, C5Hat, J=8.2), 7.44 м (1H, C5Hat), 7.51 т (1H, C7HAr, J=7.9), 8.04 д (1H, C4HAr, J=8.5) 8.47 д (1H, C2HAr, J=6.6), 15.44 уш.с (1H, OH) 162.10 [M+H]+
3 (d6-DMSO): 2.35 с (3H, CH3), 6.52 д (1H, C7Hat, J=9.5), 7.16 м (1H, C6HAr), 7.27 д (1H, C7Hat), 7.55 м (1H, C5HaO, 7.94 д (1H, C4Hat, J=9.8), 11.62 уш.с (1H, OH-NH) 204.09 [M+H]+
4 (d6-DMSO): 6.50 д (1H, C7HAr, J=9.9), 6.97 м (2H, C6HAr, C7HAr), 7.09 м (1H, C5HAr), 7.82 д (1H, C4HAr,J=9.9), 10.23 уш.с (1H, NH), 10.49 уш.с (1H, Oh) 162.11 [M+H]+
5 (d6-DMSO): 1.01 м (3H, CH3), 1.97-2.02 м (2H, CH2CH3), 5.61 т (1H, CHBr), 6.64 м (1H, CHAr), 7.01 м (1H, CHAr), 7.83 м (1H, CHAr), 8.49 м (1H, CHAr), 10.78 уш.с (1H, OH), 11.56 уш.с (1H, NH)
6 - 289.34 [M+H]+
7 (d6-DMSO): 1.23 м (9H, 3CH3), 2.19-2.37 м (2H, CH2), 3.26 м (1H, CHOH), 5.05 м (2H, 2CH), 5.85 c (1H, CHOh), 6.78 м (1H, CHAr), 7.51-7.64 м (2H, 2CHAr), 8.50 м (1H, CHAr), 11.81 уш.с (1H, OH), 12.06 уш.с (1H, NH) 291.36 [M+H]+
1
2
3
По данным ВЭЖХ-МС чистота гидрохлорида прокатерола составила более 95 %, что позволяет использовать его в качестве стандартного образца как для оценки фармакокинетических, фармакодинамических и ряда других показателей, так и для определения остаточных количеств в сельскохозяйственной продукции.
Список литературы
1. Eldon M.A., Blake D.S., Coon M.J., Nordblom G.D., Sedman A.J., Colburn W.A. Clinical pharmacokinetics of procaterol: dose proportionality after administration of single oral doses // Biopharm. Drug Dispos. 1992. Vol. 13. P. 663-669.
2. Eldon M.A., Battle M.M., Coon M.J., Nordblom G.D., Sedman A.J., Colburn W.A. Clinical
pharmacokinetics and relative bioavailability of oral procaterol // Pharm. Res. 1993. Vol. 10, № 4. P. 603605.
3. Huang C.-H., Chu Y.-T., Kuo C.-H., Wang W.-L., Hua Y.-M., Lee M.-S., Hung C.-H. Effect of procaterol on th2-related chemokines production in human monocyte and bronchial epithelial cells // Pediatric Pulmonology. 2010. Vol. 45. P. 977-984.
4. Fleming W.C. Synthesis of 6- and 7-hydroxy-5,8-dioxoquinolines lampterol and withafarin A / PhD Thesis (Chemistry, organic) / Arizona St. University, Arizona. 1970. 270 P.
5. Патент WO2005/061499A1, МПК C07D 471/10, C07D 221/20, C07D 209/54, A61K 31/438, A61K 31/403, A61K 31/407, A61P 11/06, A61P 11/08, A61P 19/02, A61P 29/00. Novel tricyclic spiroderivatives as
modulators of chemokine receptor activity / Hossain N., Ivanova S. заявл. 22.12.2003, опубл. 07.07.2005.
6. Патент JP200831067 (Япония), МПК C07D 215/60, C07B 61/00. Method for preparing carbostyryl derivative / Koichi N. заявл. 27.07.2006, опубл. 14.02.2008.
7. Pu L.-X., Xiao R., Zhang Y.-W., Song H. Process improvement on the synthesis of 5-(2-bromobutylacyl)-8-hydroxy quinolone // Chin. J. Synth. Chem. 2013. Vol. 21, № 6. P. 739-742.
8. Jhong H.-M., Liu Y.-H., Peng S.-M., Liu S.-T. Oxidative cleavage of styrenes catalyzed by a Pd11 complex of an 8-hydroxy quinolinonate ligand // Eur. J. Inorg. Chem. 2016. Vol. 35. P. 5449-5455.
9. Effendi N., Ogawa K., Mishiro K., Takarada T., Yamada D., Kitamura Y., Shiba K., Maeda T., Odani A. Synthesis and evaluation of radioiodinated 1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)-1#-benzo[d] imidazole-1 -yl] quinolin-8-yl}piperidin-4-amine derivatives for platelet-derived growth factor receptor P (PDGFRP) imaging // Bioorg. Med. Chem. 2017. Vol. 25. P. 5576-5585.
10. Yoshizaki S., Osaki M., Nakagawa K., Tamura Y. Synthesis of 8-hydroxycarbostyril // Chem. Pharm. Bull. 1980. Vol. 28, № 11. P. 3441-3443.
11. Sigouin O., Beauchamp A.L. Oxo-rhenium(V) complexes with 8-hydroxyquinoline derivatives // Can. J. Chem. 2005. Vol. 83. P. 460-470.
12. Патент CN107629000 (Китай), МПК C07D 215/26. Preparation method of indacaterol intermediate 5-chloracetyl-8-benzyloxy-2(1H)-quinolinone / Wang K., Hu Z. заявл. 19.09.2017, опубл. 26.01.2018.
13. Патент CN107602462 (Китай), МПК C07D 215/22. Method for preparing hydroxyl-2(1H)-quinoline / Lu D., Wang X., Xiao H. заявл. 10.10.2017, опубл. 19.01.2018.
14. Патент BE823841 (Бельгия), МПК C07D 215/26, C07D 215/32, A61K 31/47, A61P 11/08, A61P 25/02. Derives de 5-(1-hydroxy-2-amino subtitue)alkyl-
8-carbostyryle subtitue et de 5-(1-hydroxy-2-amino substitute)alkyl-8-(3,4-dihydro)carbostyryle substitute et leur ptocede de preparation / Nakagawa K., Yoshizaki S., Tanimura K., Tamada S. заявл. 24.12.1974, опубл. 16.04.1975.
15. Патент ES519011 (Испания), МПК C07D 215/22, A61K 31/47. Procedimiento para la obtencion de un compuesto derivado del carbostirilo / Andreoli Rovati R., Lioveras Parera P., Cirera Dotti X. заявл. 14.01.1983, опубл. 16.04.1984.
16. Патент ES519384 (Испания), МПК C07D 215/22, A61K 31/47. Procedimiento para la obtencion de un compuesto derivado de la 2-quinolinona / Andreoli Rovati R., Lioveras Parera P., Cirera Dotti X. заявл. 28.01.1983, опубл. 16.03.1984.
17. Патент JP51136678 (Япония), МПК C07D 215/26, C07D 401/06, C07D 413/06, A61K 31/47, A61K 31/535, A61P 9/08, A61P 9/12. Process for preparing 5-[(2-alkylamino-1-hydroxy)alkyl]carbostyril derivatives / Nakagawa K., Yoshizaki S., Tanimura K., Tamada S. заявл. 19.05.1975, опубл. 26.11.1976.
18. Патент ES549575 (Испания), МПК C07D 215/22, A61K 31/47. Un procedimiento para la preparacion de quinolonas sustituidas / Arin Abad M.J., Cossent Aguinaco I., Fernandes Martin J.A. заявл. 14.12.1985, опубл. 16.03.1986.
19. Патент JP51141880 (Япония), МПК C07D 215/26, A61K 31/47. Process for preparing carbostyril derivatives / Nakagawa K., Yoshizaki S., Tanimura K., Tamada S. заявл. 28.05.1975, опубл. 07.12.1976.
20. Патент JP51143678 (Япония), МПК C07D 215/26, A61K 31/47. A process for preparing carbostyril derivatives / Nakagawa K., Yoshizaki S., Tanimura K., Tamada S. заявл. 05.06.1975, опубл. 10.12.1976.
21. Yoshizaki S., Tanimura K., Tamada S., Yabuuchi Y., Nakagawa K. Sympathomimetic amines having a carbostyril nucleus // J. Med. Chem. 1976. Vol. 19, № 9. P. 1138-1142.
