Способы получения монтелукаста - лекарственного бронхолитического средства Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 547.7/8

А. В. Смирнов, Е. Е. Шалыгина, М. В. Дорогов

Способы получения монтелукаста - лекарственного бронхолитического средства

Представлены известные методы синтеза монтелукаста - активной фармацевтической субстанции, используемой как бронхолитическое средство. Проведен их сравнительный анализ с целью создания «ноу-хау» для внедрения производства монтелукаста на территории России по программе импортозамещения лекарственных средств.

Ключевые слова: монтелукаст, субстанция, дженерик, бронхолитическое средство, метод синтеза, алкилирование, нуклеофильное замещение, гидролиз, стереоизомер, хинолин, метилмагний бромид, натриевая соль.

A. V. Smirnov, E. E. Shalygina, M. V. Dorogov

The Synthesis of Montelukast - a Broncholitic Drug

Known methods of the montelukast synthesis - an active pharmaceutical substance, used as broncholitic drug are represented. Their comparative analysis is done as a key-step of "know-how" creation for introduction of montelukast manufacture in the Russian Federation territory.

Keywords: montelukast, a substance, a generic drug, a broncholitic drug, a method of the synthesis, alkylation, nucleophilic substitution, hydrolyze, stereoisomer, quinoline, methylmagnesium bromide, sodium salt.

Данная работа выполнена в рамках Договора № 02. О 25.31.0019 от 12 февраля 2013 года между Закрытым акционерным обществом «Р-Фарм» и Министерством образования и науки Российской Федерации об условиях предоставления и использования субсидии на реализацию комплексного проекта по созданию высокотехнологичного производства, выполняемого с участием Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный педагогический университет им. К. Д. Ушинского», и Договора № 121119 от 19 ноября 2012 года между ЗАО «Р-Фарм» и ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К. Д. Ушинского» о «Разработке инновационных технологий производства импортозамещающих активных фармацевтических субстанций на основе методов биологического катализа и ферментативного синтеза».

В настоящее время в России утверждена Стратегия развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года, целью которой является стимулирование организации производства активных фармацевтических субстанций (далее - АФС) для лекарственных средств на территории Российской Федерации.

Данное исследование проведено в рамках реализации Стратегии развития фармацевтической промышленности, утвержденной на период до 2020 года [1]. Цель данной программы - создание благоприятных условий для производства на территории Российской Федерации активных фармацевтических субстанций (далее - АФС), входящих в состав лекарственных препаратов.

В связи с этим актуальной задачей является разработка технологий производства импортозамещающих АФС. Одна из таких АФС, принятая нами к разработке, - Монтелукаст - бронхолити-ческий препарат.

Монтелукаст является антагонистом лейкот-риеновых рецепторов, селективно ингибирует Су8ЬТ1-рецепторы цистеиниловых лейкотриенов (ЬТС4, ЬТБ4, ЬТБ4) эпителия дыхательных путей, а также предотвращает у больных бронхиальной астмой бронхоспазм, обусловленный вдыханием цистеинилового лейкотриена ЬТБ4. Дозы 5 мг достаточно для купирования бронхоспазма, индуцированного ЬТБ4. Применение монтелукаста в дозах, превышающих 10 мг 1 раз/сут, не повышает эффективность препарата. Монтелукаст вызывает бронходилатацию в течение 2 ч после приема внутрь и может дополнять бронходилата-цию, вызванную бета2-адреномиметиками [2].

© Смирнов А. В., Шалыгина Е. Е., Дорогов М. В., 2013

АФС Натриевая соль 1-///(К)-М-/(Е)-2-(7-Хлор-2-хинолил)винил/-алъфа-/0-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил/бензил/тио/метил/циклопропан-уксусной кислоты - МОНТЕЛУКАСТ

-С Na+

CK

Cl

СН3

СН

Разработка технологии начинается с анализа недостатков. Анализ литературы показал, что известных методов синтеза, описанных в литера- существует несколько схем его синтеза. Рас-туре, их сравнения и выявления достоинств и смотрим подробнее каждый из них.

СГ

СГ

Н3 VCH3

а *с

100 % I

Н3С^ о

СГ

CH

,СНз

с

А

СН3

СН3 СН3

81 % III

NaCN 81 % V

СН3 СН3

NaCH

С^ yO^ ?Н сН

СН3

СГ

СГ

СГ

100 % VII

Схема 1

У

86 % II

НС^ ^СН3 JV™3

3 СГ N4

СН " с

100 % IV

^ НС^„,СН3 " СН3

NaCH, Н+ 91 % VI

НС^ ^сн3 СН3

СН

СН

N

8

Патент [3] описывает процесс получения мон-телукаста, исходя из соединения 1 (Схема 1). На первой стадии процесса получают мезилирован-ное производное 2 с количественным выходом, из которого при взаимодействии с тиоспиртом на второй стадии образуется производное 3. Взаимодействием метилмагнийбромида с эфиром 3 в условиях реакции Гриньяра получают третичный спирт 4, дальнейшее взаимодействие которого с метансульфонилхлоридом приводит к образова-

нию соединения 5. Нуклеофильным замещением метансульфонильной группы в соединении 5 получают нитрил 6, дальнейшим гидролизом которого в водной щелочной среде с последующим подкислением получают кислоту 7. Натриевая соль 8 (монтелукаст) получается взаимодействием кислоты 7 с гидроксидом натрия в метиловом спирте. Общее число стадий - 7. Суммарный выход составляет 51,3 %.

97.8 %

са

87.1 %

О. ЛН

№сме

О^О №

у

" сн,

Схема 2

На Схеме 2 представлен синтетический путь, описанный в патенте [4]. Суммарный выход после 4 стадий составляет 83,4 %. Исходным материалом для синтеза служит 1-{3-[2-(7-хлорх инолин-2-ил)винил] фенил}-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропан-1-ол 9.

Взаимодействием 9 с дифенилхлорофосфатом получают производное 10. Кислую форму мон-телукаста 7 получают путем взаимодействия ди-фенилфосфатного производного, полученного на

предыдущей стадии с 1-(меркаптометил)-циклопропилукусной кислотой с выходом 87,1 % после перекристаллизации. Натриевую соль 8 предлагается получать в толуоле с применением 0,5Н раствора метоксида натрия в метаноле. В патенте [5] описан подобный способ синтеза, отличающийся лишь использованием матан-сульфонилхлорида для создания уходящей группы и использованием гидрида натрия на стадии получения 7.

ОПТ

№ОН

^пт:

СГ

Схема 3

с

рю-р-а

8

В патенте [6] предлагается еще один способ получения монтелукаста, изображенный на Схеме 3. Отличительными особенностями данного метода являются, во первых, использование мононатриевой соли 1-(меркаптометил)-циклопропилуксусной кислоты 12 в синтезе кислой формы монтелукаста 7, а также последующее получение ее соли с N метилбензиламином 14. Дальнейшее получение

натриевой соли 8 осуществляется путем взаимодействия соединения 14 с метоксидом натрия в толуоле. Следует отметить существенный недостаток данного метода: использование на стадии получения кислоты 7 низких температур (до -40 °С) и н-бутиллития делает данный метод сложным для воспроизведения в больших количествах.

он он

15

ет

о о

он

16

17

о. X).

А N

нсх ^о

18

19

он

N 13

о^ ур

V

Л 2

20

1 = ^2 = X)

о

N

8

+

79 % а'

Схема 4

Способ, представленный в патенте [7] и изображенный на Схеме 4, предполагает использование в качестве исходного материала соединения 1, из которого после алкилирования метилмагний-хлоридом получают диол 9, который далее, вступая в реакцию с метансульфонилхлоридом, дает алкилатор 13. Отличительной особенностью данного способа является использование дилитиевой соли 1-(меркаптометил)циклопропилукусной кислоты 20, получаемой путем взаимодействия кислоты 19 с н-бутиллитием т^Ш. Кислота 7 далее вводится в реакцию с дициклогексиламином с образованием соответствующей соли, которая отделяется фильтрацией и вновь переводится в кислую форму на стадии получения натриевой соли 8. В данном патенте также приведен способ получения 1-(меркаптометил)циклопропилукусной кислоты и ее дилитиевой соли из 1,1-циклопропандиметанола 15 с выходом 59,4 %.

Синтез монтелукаста, описанный в патенте [8], заявленном компанией SYNTНON Б.У., предлагает иную стратегию получения данной АФС. Как видно из Схемы 5, атом серы вводится в молекулу не на стадии присоединения циклопропилмеркап-тоуксусной кислоты, а путем нуклеофильного замещения уходящей группы (метансульфонильная группа) в соединении 2 тиоуксусной кислотой. Иначе реализован способ введения метильной группы в карбоксильную - через получение циклического производного 23, которое при дальнейшем взаимодействии с метилмагнийбромидом дает тиол 24. В патенте описано несколько производных 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты, имеющих в своем составе уходящие группы (например, бромпроизводное, тозилированное производное), применимые в данном синтезе.

Еще один синтетический путь предлагается в патенте [9]. Его основным отличием служит то, что хинолиновый компонент вводится в молекулу на последних стадиях синтеза, а не в составе исходных реагентов. К недостаткам данного ме-

тода следует отнести использование колоночной хроматографии для очистки большинства интер-медиатов, что неприемлемо для воспроизведения синтетического пути на больших загрузках.

Библиографический список

1. Шр://минпромторг.рф/тш181гу/1ер/рЬагта_аМ_ medical_industry

2. http ://www.reles.ru/cat/drugs/Mo ntelukast/

3. Пат. EP1783117A1, МПК C07D 215/18. Process for the preparation of a leukotriene antagonist and intermediates thereof / L. Copi (Esteve Quimica S.A.), M. Barta Sanmarti (Esteve Quimica S.A.), Y. Gasanz Guillen (Esteve Quimica S.A.), et al. - № 05110348.9, заявл 04.11.2005, опубл. 09.05.2007, Бюлл. 2007/19. - 18 с.

4. Пат. US20100099876A1, МПК C07D 215/18. Method of preparing montelukast and intermediates used therein / L. Gwan Sun (Seoul, KR); C. Young-Kil (Seoul, KR); L. Jaeheon (Yongin-si, KR), et al. - № 12/518,213; заявл 08.06.2009, опубл. 22.04.2010. - 7 с.

5. Пат. EP0480717B1, МПК C07D 215/18. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists / Belley, Michel L.(CA), Leger, Serge (CA), Roy, Patrick (CA), et al. - № 91309306.8; заявл 10.10.1991, опубл. 15.04.1992, Бюлл. 1992/16. - 94 с.

6. Пат. EP2004608B1, МПК C07D 215/18. An improved process for the manufacture of montelukast so-

dium / Chawla Harmander Pal Singh [IN]; Chowdhary Anil Shankar [IN]; Patel Ajay Mangubhai [IN], et al. -№ 06808904.4; заявл 28.09.2006, опубл. 24.12.2008, Бюлл. 2008/52. - 29 с.

7. Пат. US5614632, МПК C07D 215/18. Process for the preparation of leukotriene anatgonists / Bhupathy Ma-hadevan [US]; Mcnamara James M [US]; Sidler Daniel R [US]; et al. - № 439,733; заявл 12.05.1995, опубл. 25.03.1997. - 18 с.

8. Пат. EP1954679 , МПК C07D 215/18. A new intermediate for making montelukast and related compounds / Overeem Aijanne [NL]; Thijs Lambertus [NL]; Benovsky Petr [CZ], et al. - № 06818694.9; заявл 20.11.2006, опубл. 24.05.2007, Бюлл. 2007/21. - 24 с.

9. Пат. US 2008/0194825 A1 , МПК C07D 215/18. Process for obtaining montelukast / Juan Antonio Perez Andres [ES]; Juan Huguet Clotet [Es]; Pere Dalmases Barjoan [ES], et al. - № 11/736,912; заявл 14.02.2007, опубл. 14.08.2008, Бюлл. 2007/21. - 12 с.

Bibliograficheskij spisok

1. http ://minpromtorg. rf/ministry/fcp/pharma_and_ medical_industry

2. http ://www.reles.ru/cat/drugs/Montelukast/

3. Pat. EP1783117A1, MPK C07D 215/18. Process for the preparation of a leukotriene antagonist and intermediates thereof / L. Copi (Esteve Quimica S.A.), M. Barta Sanmarti (Esteve Quimica S.A.), Y. Gasanz Guillen (Esteve Quimica S.A.), et al. - № 05110348.9, zayavl 04.11.2005, opubl. 09.05.2007, Byull. 2007/19. - 18 s.

4. Pat. US20100099876A1, MPK C07D 215/18. Method of preparing montelukast and intermediates used therein / L. Gwan Sun (Seoul, KR); C. Young-Kil (Seoul, KR); L. Jaeheon (Yongin-si, KR), et al. - № 12/518,213; zayavl 08.06.2009, opubl. 22.04.2010. - 7 s.

5. Pat. EP0480717B1, MPK C07D 215/18. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists / Belley, Michel L.(CA), Leger, Serge (CA), Roy, Patrick (CA), et al. - № 91309306.8; zayavl 10.10.1991, opubl. 15.04.1992, Byull. 1992/16. - 94 s.

6. Pat. EP2004608B1, MPK C07D 215/18. An im-

proved process for the manufacture of montelukast sodium / Chawla Harmander Pal Singh [IN]; Chowdhary Anil Shankar [IN]; Patel Ajay Mangubhai [IN], et al. - № 06808904.4; zayavl 28.09.2006, opubl. 24.12.2008, Byull. 2008/52. - 29 s.

7. Pat. US5614632, MPK C07D 215/18. Process for the preparation of leukotriene anatgonists / Bhupathy Ma-hadevan [US]; Mcnamara James M [US]; Sidler Dan-iel R [US]; et al. - № 439,733; zayavl 12.05.1995, opubl. 25.03.1997. - 18 s.

8. Pat. EP1954679 , MPK C07D 215/18. A new intermediate for making montelukast and related compounds / Overeem Aijanne [NL]; Thijs Lambertus [NL]; Benovsky Petr [CZ], et al. - № 06818694.9; zayavl 20.11.2006, opubl. 24.05.2007, Byull. 2007/21. - 24 s.

9. Pat. US 2008/0194825 A1, MPK C07D 215/18. Process for obtaining montelukast / Juan Antonio Perez Andres [ES]; Juan Huguet Clotet [Es]; Pere Dalmases Barjoan [ES], et al. - № 11/736,912; zayavl 14.02.2007, opubl. 14.08.2008, Byull. 2007/21. - 12 s.