CC BY
337
ЛЕКЦИЯ
Синдромы Барттера и Г ительмена
А.Н.Цыгин1, А.Беттинелли2
'Научный центр здоровья детей РАМН, Москва;
2Институт педиатрии, Милан, Италия
В лекции приводится описание двух редких генетических болезней, сопровождающихся гипохлоремическим метаболическим алкалозом, вариабельностью электролитных нарушений и клинических симптомов. Приводятся данные о характере генных мутаций, нарушениях канальцевого транспорта электролитов, диагностике и лечению. Ключевые слова: синдром Барттера, синдром Гительмена, дети, диагностика, лечение
Bartter and Gitelman syndromes
A.N.Tsygin1, A.Bettinelli2
< .
’Scientific Center of Children’s Health, Russian Academy of Medical Science, Moscow;
2Institute of Pediatrics, Milan, Italy
The lecture describes two rare genetic disorders accompanied with hypochloremic metabolic alkalosis, variable electrolyte disturbances and clinical symptoms. The data upon genetic mutation, tubular electrolyte transport, diagnostics and management are discussed.
Key words: Bartter syndrome, Gitelman syndrome, child, diagnostics, treatment
аряду с хорошо известными врожденными тубулопа-тиями (синдром ДеТони-Дебре-Фанкони, ренальный тубулярный аццидоз, цистинурия и др) педиатры и нефрологи сталкиваются в своей практике с малоизвестными синдромами Барттера и Гительмана, характеризующимися гипохлоремическим метаболическим алкалозом, развившимся в результате нарушений почечного транспорта натрия, калия и хлоридов. Впервые заболевание было описано ВагИег в 1962 году. Оно ассоциируется с гиперплазией юкстагломе-рулярного аппарата, повышенной активностью ренина плазмы и гиперальдостеронизмом. Однако, несмотря на физиологически обоснованную вероятность повышения системного артериального давления, оно остается нормальным у больных с синдромом Барттера, что связывают со снижением внутрисосудистого объема и повышенным синтезом ва-зодепрессорных простагландинов.
Позднее, 6Ке1тап (1966) описал сходный синдром, отличительным признаком которого является присутствие гипо-магнемии наряду с прочими дефицитами. Оба синдрома признаны наследственными заболеваниями на основании описания семейных случаев и генных мутаций.
Синдром Барттера
Генетика. Синдром Барттера в настоящее время подразделяется на два основных варианта: неонатальный (I и II типа) и «классический». Оба наследуются по аутосомно-ре-цессивному пути. При I типе неонатального синдрома Бар-
Для корреспонденции:
Цыгин Алексей Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отделения нефрологии Научного Центра здоровья детей РАМН.
Адрес: Адрес: 117963, Ломоносовский пр-т. 2/62, тел.134-0449 Статья поступила 15.04.2002 г., принята к печати 28.11.2002 г.
ттера зарегистрирована мутация гена 15р 15-21 с локализацией 81-С12А1. Этот ген кодирует чувствительный к бумета-ниду почечный котранспортер Ма-К-2С1, расположенный в толстом восходящем отделе петли Генле. При II типе неонатального варианта заболевания мутация локализуется на хромосоме 11д24-25, приводя к поражению гена, кодирующего АТФ-чувствительный внутренний ректифицирующий калиевый канал (ИОМК). Этот канал осуществляет транспорт реабсорбированного калия обратно в просвет канальца. Было выявлено несколько вариантов данной мутации, что отображает генетический полиморфизм заболевания [I].
Морфология. Главным гистопатологическим признаком синдрома Барттера является гиперплазия юкстагломеруляр-ного комплекса. Реже встречается гиперплазия интерстициальных клеток мозгового слоя почек или признаки вторичных по отношению к хронической гипокалиемии изменений, в том числе кист.
Патофизиология. Со времени описания заболевания, существовало несколько патофизиологических гипотез, в том числе: гиперпродукция простагландинов, предсердного на-трийуретического пептида и первичная почечная потеря калия. В настоящее время, окончательное представление о синдроме Барттера связывает его с нарушением почечного транспорта №С1. В зависимости от типа заболевания выделяют несколько патофизиологических механизмов [2].
Неонатальный синдром Барттера. При I типе данной разновидности синдрома первичный дефект котранспортера №-К-2С1 приводит к нарушению реабсорбции натрия в толстом восходящем отделе петли Генле. Потеря натрия ведет к снижению внутрисосудистого объема, активации продукции ренина и апьдостерона, гиперкалиурии с последующей гипокалиемией и метаболическим алкалозом. Повышенный синтез простагландинов при этом усиливает активацию ре-нин-ангиотензин-апьдостероновой системы.
При 11 типе неонатального синдрома Барттера мутация гена ведет к нарушению функции канала ЯОМК. В результате, реабсорбированный калий не возвращается в просвет канальца в толстом восходящем отделе петли Генле. Слишком низкая концентрация калия, создавшаяся в просвете канальца не позволяет нормально функционировать котранс-портеру №-К-2С1, что сопровождается изменениями, описанными выше.
Неонатальный тип синдрома Барттера сопровождается также гиперкальциурией, приводящей к нефрокальцинозу. Возможным объяснением этого феномена является зависимость реабсорбции кальция в толстом восходящем отделе петли от функции котранспортера №-К-2С1.
«Классический» синдром Барттера. При этой форме заболевания дефектный ген кодирует почечный хлорный канал, осуществляющий вольтаж-зависимый транспорт хлора через базолатеральную мембрану обратно в циркуляцию с вытекающим из этого нарушением реабсорбции №С1 на люминальной мембране. Потеря хлорида натрия ведет к гиповолемии с активацией ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы с последующей потерей калия и развитием гипокалиемического метаболического алкалоза. Отсутствие нефрокальциноза при «классическом» синдроме Барттера до настоящего момента не нашло должного объяснения.
Клинические проявления и лечение
Неонаталъный синдром Барттера. В антенатальном периоде характерным признаком является полигидрамнион за счет повышенного фетального диуреза. В амниотической жидкости повышена концентрация хлорида. Типичными являются недоношенность, низкая масса тела при рождении, выраженная полиурия с эпизодами угрожающей жизни дегидратации, лихорадка, судороги, диарея и гипер-кальциурия с ранним развитием нефрокальциноза [3]. По завершении неонатального периода полиурия менее выражена и основными проявлениями метаболических нарушений остаются гипокалиемия, метаболический алкалоз, нарушение концентрационной способности почек, низкая масса тела, гиперкальциурия с нефрокальцинозом и остео-пенией, повышение активности ренина плазмы и альдосте-рона, повышенная концентрация простагландинц, Е в моче (табл.1). Гиперкальциурия персистирует несмотря на лечение индометацином.
В неонатальном периоде терапевтическая тактика направлена на устранение дегидратации путем продолжительных инфузий изотонического раствора хлорида натрия, а также на восполнение хлорида калия. Обычное для таких больных лечение индометацином не устраняет первичный канальцевый дефект, однако позволяет предотвратить негативный натриуретический эффект избыточного синтеза простаглан-динов. Во избежание некротического энтероколита, лечение индометацином может быть начато не ранее 4-6 недели жизни. Обычная доза, не превышающая 1 мг/кг в сутки достаточна для устранения гипокалиемии и метаболического алкалоза без последующего введения КС1 [2].
Тем не менее, успешная коррекция метаболических показателей не устраняет гиперкальциурию, и во многих слу-
чаях нефрокальциноз медленно прогрессирует, приводя к снижению почечных функций в течение нескольких последующих лет.
«Классический» синдром Барттера. Данная форма заболевания обычно диагностируется позже неонатальной, несмотря на то, что во многих случаях имеются характерные признаки полигидрамниона и низкая масса тела при рождении. Вместе с тем, отставание в росте и психомоторном развитии выражено меньше, и в большинстве случаев предотвратимо при раннем начале лечения. Могут отмечаться эпизоды лихорадки и диареи, мышечная слабость и подергивания. Нефрокальциноз отсутствует, однако хроническая гипокалиемия может сопровождаться формированием кист, а выраженная полиурия в ряде случаев провоцирует уретеро-гидронефроз [2].
Лабораторные изменения представлены гипокалиемиче-ским метаболическим алкалозом, гипостенурией, высокой фракционной экскрецией калия, натрия и хлоридов, гипер-ренинемией, альдостеронизмом и высокой экскрецией про-стагландинов с мочой. Иногда, вследствие гиповолемии, обнаруживается гиперурикемия.
Синдром Барттера должен дифференцироваться со случаями гипокалиемического алкалоза, развившегося в результате избыточного применения тиазидовых или петлевых диуретиков либо кишечной потери натрия и калия.
Лечение состоит в назначении КС1 для восполнения потери калия, иногда в сочетании со спиронолактоном (верошпи-роном), однако основу терапии составляет индометацин в дозе 2-5 мг/кг в день. Терапия быстро приводит к нормализации клинического состояния, но в большинстве случаев должна быть пожизненной. Ренальные функции обычно остаются сохранными, но у части пациентов имеются проявления почечной, гастроинтестинальной и печеночной токсичности индометацина [4].
Синдром Гительмана
Причиной развития гипокалиемического метаболического алкалоза может быть также синдром Гительмана, кардинальным отличием которого от синдрома Барттера служит гипомагнемия и сниженная экскреция кальция.
Генетика. Синдром Гительмана наследуется по аутосом-но-рецессивному пути с генной мутацией в локусе Б1-С12АЗ
Таблица 1. Клинические признаки синдромов Барттера и Ги-
тельмана.
Неонатальный «Классический» Синдром
синдром Барттера синдром Барттера Гительмана
Метаболический
алкалоз ++ ++ +
Гипокалиемия ++ +++ +
Полиурия/полидипсия ++ ++ -
Нефрокальциноз ++ - -
Гипомагнемия - - ++
Экскреция кальция (( (или N (
Задержка роста ++ + -
Экскреция №С1 (( ( (или N
Полигидрамнион/
недоношенность ++ + -
Возраст больных неонатальный грудной/ детский/
к началу болезни детский взрослый
Гипостенурия + + -
Б9
на хромосоме 16д13. Этот ген кодирует почечный тиазид-чувствительный №-С1 котранспортер (ТЭС) дистальных извитых канальцев [2].
Патофизиология. Дефект ТЭС приводит к снижению транспорта №С1 в дистальных извитых канальцах с его потерей с мочой и развитием гиповолемии. В ответ на это стимулируется ренин-ангиотензин-альдостероновая система, возникает гипокалиемия и метаболический алкалоз.
Неясными остаются механизмы повышенной канальцевой реабсорбции кальция и снижения реабсорбции магния. Последняя, возможно, объясняется снижением апикального транспорта магния в дистальных извитых канальцах, связанного с гипокапиемией.
Клинические проявления и лечение
В течение длительного времени синдром Гительмана у большинства больных протекает бессимптомно. Лишь изредка наблюдаются эпизоды лихорадки, рвоты, болей в животе, слабости, карпо-педального спазма и тетании. В период новорожденности отсутствуют указания на наличие поли-гидрамниона и недоношенности. Отсутствуют полиурия, полидипсия, гипостенурия, нефрокапьциноз и задержка роста.
Лабораторная диагностика основывается на гипокалие-мии с умеренным метаболическим алкалозом, гипомагне-мии и значительном снижении экскреции кальция с мочой [5]. Несмотря на активацию ренин-ангиотензин-альдостеро-
новой системы, экскреция простагландинов может оставаться нормальной.
Применение хлорида магния или других магниевых солей обычно оказывается достаточным для контроля электролитного и кислотно-основного метаболизма у больных с синдромом Гительмана. Эта терапия должна оставаться пожизненной для предотвращения эпизодов лихорадки и судорог. Случаев снижения почечных функций при синдроме Гительмана не наблюдается.
Литература
1. Vollmer М, Koehrer М, Topaloglu R, Strahm В, Omran Н, Hildebrandt F Two novel mutations of the gene Kir 1.1 (ROMK) in neonatal Bartter syndrome. Pediatr Nephrol., 1998, Vol. 12, p.69-71
2. Rodrigues-Soriano J. Bartter and related syndromes: the puzzle is almost solved. Pediatr. Nephrol., 1998, Vol.12, p.315-327
3. Proesmans W Bartter syndrome and its neonatal variant. Eur.J. Pediatr., 1997, Vol. 156, p.669-679
4. Schachter AD, Arbus GS, Alexander RJ, Baife JW Non-steroidal antiinflammatory drug-associated nephrotoxicity in Bartter syndrome. Pediatr Nephrol, 1998, Vol.12, p.775-777
5. Bettinelli A, Biancetti MG, Girardin E, Caringella A, Cecconi M, Appiani AC, Pavanello L, Gastaldi R, Isimbaldi C, Lama G, Marchesoni C, Mateucci C, Patriarca P, Di Natale B, Setcu C, Vitucci P Use of calcium excretion values to distinguish two forms of primary renal tubular hypokalemic alkalosis: Bartter and Gitelman syndromes. J.Pediatr., 1992, Vol.120, p.38—43
Диетическое детское питание на основе
г/
'О
r J Г
г>
/
Г О ІУ
о
(/'
Детское питание производится в Новой Зеландии из экологически чистого молока коз.
Уникальная альтернатива для детей с аллергией к белкам коровьего молока и сои.
/етс^ое питание
тел.: (095) 361-16-83 факс: (095) 362-75-94
e-mail: [email protected] www.bibicall.ru
Товар сертифицирован
