CC BY
179
ПРОГРАММА НЕПРЕРЫВНОГО ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ПО НЕФРОЛОГИИ
© И.Г.Каюков, А.В.Смирнов, М.А.Шабунин, А.М.Есаян, А.Г.Кучер, Е.С.Рысс, А.А.Кисина, М.В.Брезгина, А.А.Яковенко, Ю.А.Никогосян, Л.Н.Куколева, 2009 УДК 616.152.32
И.Г. Каюков1,3, A.B. Смирнов2,3, M.A. Шабунин2, A.M. Есаян1, А.Г. Кучер2, Е.С. Рысс2, A.A. Кисина2, M.B. Брезгина2, A.A. Яковенко1,2, Ю.А. Никогосян3, Л.Н. Куколева3
РЕДКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В ПРАКТИКЕ «ВЗРОСЛОГО» НЕФРОЛОГА: СОСТОЯНИЯ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ГИПОКАЛИЕМИЕЙ. СООБЩЕНИЕ III. СИНДРОМЫ БАРТТЕРА И ГИТЕЛЬМАНА
I.G. Kaukov, A.V. Smirnov, M.A. Shabunin, A.M. Essaian, A.G. Kucher, E.S. Ryss, A.A. Kisina, M.V. Brezgina, A.A. Yakovenko, Yu. A. Nikogosyan, L.N. Kukoleva
RARE DISEASES IN PRACTICE OF «ADULT» NEPHROLOGIST: CONDITIONS ASSOCIATED WITH HYPOKALAEMIA. COMMUNICATION III. BARTTER AND GITELMAN SYNDROMES
Кафедры Нефрологии и диализа, 2пропедевтики внутренних болезней, 3Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Россия
РЕФЕРАТ
Рассмотрены основные элементы этиопатогенеза, клиники, диагностики и лечения синдромов Барттера и Гительмана. Обращено особое внимание на возможность встречи этих редких наследственных тубулопатий в практике «взрослого» нефролога.
Ключевые слова: гипокалиемия, синдром Барттера, синдром Гительмана, взрослые. ABSTRACT
The main elements of pathogenesis, clinics, diagnosis and treatment of Bartter and Gitelman syndromes are discussed. Highlighted the possibility of meeting these rare hereditary tubulopathies in the practice of «adult» nephrologist.
Key words: hypokalaemia, Bartter syndrome, Gitelman syndrome, adults.
Синдромы Барттера (СБ) и Гительмана (СГ) очень интересные в клинико-физиологическом плане варианты наследственных тубулопатий, передающиеся, как правило, по аутосомно-рецессивному типу (исключение - аутосомно-доминантная гипо-кальциемия; см. ниже), сопровождающиеся широким спектром своеобразных нарушений ионного и кислотно-основного гомеостаза. Основным объединяющим клиническим проявлением этих заболеваний является гипокалиемия. Данные состояния являются не только клинической проблемой, но и естественной моделью, позволяющей понять многие механизмы транспорта ионов в канальце-вом аппарате почек.
Каюков И.Г. 197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Нефрокорпус. Тел.: (812)-3463926; факс: (812)-2349191; E-mail: [email protected]
Разным аспектам этих заболеваний посвящено очень много сообщений, в том числе фундаментальных аналитических обзоров, опубликованных в основном на английском языке [1-10].
Не остались в стороне от данной проблемы и отечественные специалисты, в публикациях которых затронуты ряд вопросов, связанных с клиникой, диагностикой, патогенезом и лечением этих заболеваний [11-16].
В настоящей лекции мы попытаемся кратко суммировать накопленные сведения в отношении СБ и СГ, обратив, как и ранее, особое внимание на возможность встречи с ними «взрослых» нефрологов.
Довольно долгое время синдромы Барттера и Гительмана считались прерогативой педиатров. Однако накопление опыта в диагностике и лече-
нии этих состояний привело к тому, что стала возрастать вероятность столкновения с ними и «взрослых» специалистов. Это связано с тем, что многие пациенты, у которых те или иные варианты СБ выявлялись в детстве, и, даже, в антенатальном периоде, доживают до взрослого возраста, переходя под наблюдение «взрослых» нефрологов. С другой стороны есть много сведений о том, что в ряде случаев данные нефропатии впервые манифестируют у взрослых, молодых или даже пожилых людей. Особенно значимо данное положение для синдрома Гительмана [17-19].
Оказалось, также, что различные варианты синдрома Барттера (по-видимому, в первую очередь, «классический» тип III) и, реже, традиционно относящиеся к «антенанатальным« (даже такие экзотические, как, например, СБ типа IV), могут впервые выявляться или, по крайней мере, диагностироваться у взрослых или подростков [20-23].
В 1962 F.C. Bartter и соавт. [24] описали двух пациентов с гипокалиемическим алкалозом, гипе-ральдостеронизмом на фоне нормального артериального давления (АД), сниженной прессорной реакцией на введение ангиотензина II (AII) и гиперплазией юкстагломерулярного аппарата почек (ЮГА). В 1966 г. H.J. Gitelman и соавт. представили истории болезни трех пациентов с мышечной слабостью, обусловленной дефицитом K+, и хроническим дерматитом (возможно, атрибут дефицита Mg2+) вследствие потерь указанных ионов с мочой [25]. Заболевание также протекало на фоне гиперальдостеронизма и гиперренинемии. Описанное состояние, получившее наименование «синдром Гительмана», включала явные признаки сходства с синдромом, описанным F.C.Bartter и соавт. в 1962 г.
Эти наблюдения легли в основу открытия целой группы наследственных тубулопатий, которые и получили в качестве одного из наиболее распространенных обобщенных названий, наименование «синдром Барттера» [11].
Распространенность СБ и СГ в точности неизвестна. Результаты некоторых оценок показывают, что она может достигать 1,2 на 1 млн населения. Эти данные, скорее, похожи на «среднюю температуру по больнице», поскольку они не отражают частоту выявления отдельных вариантов СБ. В то же время исследования, проведенные в ряде стран, проливают свет и на эту сторону проблемы. Например, в Коста-Рике частота неона-тальных вариантов СБ достигает 1,2 на 100 000 выживших новорожденных. В Кувейте, где велика доля близкородственных браков, - 1,7. Резко разнятся сведения о распространенности синдрома Ги-
тельмана. Полагают, что в Швеции она достигает 19 на 1 млн населения, тогда как в Японии - 1030 (!? - Авт.). В целом, частоту встречаемости СГ оценивают как 25 на 1 млн общей популяции. По некоторым оценкам, доля гетерозиготных носителей дефектных генов СГ может достигать 1% среди представителей европеоидной расы. Это позволяет рассматривать синдром Гительмана в качестве одной из наиболее распространенных наследственных тубулопатий [5,14,26].
СБ с нейросенсорной глухотой (СБ типа IV) и СБ типа V (СБ при аутосомно-доминантной гипо-кальциемии) вообще встречаются крайне редко.
Этиология. СБ и СГ - классические представители моногенных, генетически детерминированных заболеваний, наследующихся, как уже указывалось выше, преимущественно по аутосомно-ре-цессивному типу (табл. 1) и связанных с различными видами мутаций. Например, только при СГ, определяющимся дефектом гена БЬС12Л3, кодирующим тиазид-чувствительный транспортер в дистальном извитом канальце (см. табл. 1), описано около 140 (!) различных мутаций [5].
Чтобы не возвращаться далее к этому вопросу, отметим еще один момент. Долгое время считалось, что соответствующий генетический дефект (генотип) при СБ и СГ практически однозначно определяет клиническую картину заболевания (фенотип). Однако, оставаясь в основном справедливым, это положение в ряде деталей вскоре стало подвергаться ревизии. Особенно четко это проявляется в отношении синдрома Гительмана. Клиника данного состояния может наблюдаться как при дефектах генов, кодирующих тиазид-чувстви-тельный транспортер в ДИК, так и СЬС-КЪ-кана-лы, расположенные на базальных мембранах ту-булярных клеток толстого восходящего отдела петли Генле (ТлВПГ) и того же дистального извитого канальца (см. табл. 1). Выявление такого типа СБ, как синдром Барттера, сочетающийся с ней-росенсорной глухотой (тип IV СБ - см. табл. 1), который согласно молекулярно-генетической природе относится к патологии хлорных СЬС-КЪ/СЬС-Ка-каналов и связан с изменениями специального белка - барттина, выполняющего роль бета-субъе-диницы канала, обычно приводит к формированию клинической картины не классического, а фактически антенатального синдрома Барттера [27]. Описаны случаи, когда мутации гена, кодирующего СЬС-КЪ-каналы, соответствовали клинике, имеющей признаки либо антенатального СБ, либо СГ [1]. Представлены наблюдения, когда с течением времени при молекулярно-генетически доказанной природе патологии СЬС-КЪ-каналов происходила
Интерстиций
Аутосомно -доминантная гипокальциемия
Люмен
№,К-АТФаза
Синдром Барттера типа III, синдром Гитель-мана
Петлевые диуретики
1ЧКСС2
Синдром Барттера типа I
" ' 9 -
__Г 70рЭ-1
Г
............
7) **••
комк
(ЗОрЭ-каналы )
Синдром Барттера типа
Ф
Синдром Барттера типа IV
трансформация клинической картины от классического СБ к синдрому Гительмана [1].
Следует также отметить, что клиническая картина, в определенной (но не абсолютной!) мере, может зависеть не только от того, какой конкретно ген поврежден, но и от вида его мутации [28].
Патогенез. СБ и СГ характеризуются следующими основными проявлениями:
• Гипокалиемия
• Метаболический алкалоз
• Активация ренин-ангиотензин-альдостероно-вой системы (РААС) - повышение концентрации альдостерона плазмы (КАП) и концентрации или активности ренина (АРП)
• Нормальные или сниженные уровни АД
• Нарушения гомеостаза/почечной экскреции кальция и магния
• Прочие нарушения (полиурия, увеличение экскреции простагландина Е2, хондрокальциноз, ги-понатриемия и др.)
При отдельных вариантах СБ и СГ могут также наблюдаться и другие симптомы (см. ниже; табл. 2).
Гипокалиемия - одна из основных черт, объединяющая все варианты СБ и СГ. Механизмы почечного транспорта калия и патогенетическая база развития гипокалиемий, при патологии тех или иных канальцевых транспортеров, были довольно подробно рассмотрены в наших предыдущих лекциях
[29,30], поэтому здесь на этих проблемах мы остановимся очень кратко. В основе формирования СБ типов I, II, III, IV лежат дефекты №,К,2С1-кот-ранспортера, ЯОМК-каналов, СЬС-КЪ/СЬС-Ка-каналов или СаБЯ (рис. 1). Как мы уже отмечали ранее, дефекты этих ионных переносчиков и рецепторов приводят к последствиям, очень похожим на возникающие при применении петлевых диуретиков [29,30]. В данной ситуации нарушается реаб-сорбция натрия, калия и хлора в толстом восходящем отделе петли Генле (см. рис. 1). При СГ основные изменения происходят в дистальном извитом канальце (рис. 2). Все это, в конечном итоге, сопровождается потерями данных ионов с мочой и, в частности, развитием гипокалиемии.
Кроме того, активация РААС и, прежде всего, нарастание уровня альдостерона способствуют усилению канальцевой секреции калия в главных клетках кортикальных собирательных трубках и связующих канальцев, что вносит дополнительный вклад в развитие гипокалиемии [29,30].
Интересно также, что при СБ типа II первоначально (в неонатальном периоде) может наблюдаться не гипо-, а гиперкалиемия. Гиперкалиемия с течением времени сменяется гипокалиемией. Данный феномен объясняют тем, что постепенно функция дефектных ЯОМК-каналов замещается функцией апикальных калиевых каналов других типов [4].
Интерстиций
Люмен
2К+
-65 мв
-10 мв
Метаболический алкалоз при СБ и СГ имеет, очевидно, гипохлоремическую и гипокалиеми-ческую природу. Не входя в детали патогенеза данного расстройства, отметим, что в основе данного нарушения могут лежать почечные потери хлора, которые приводят к гипохлоремии. Это, согласно принципу электронейтральности, вызывает замещение дефицита анионов хлора во внеклеточной жидкости также отрицательно заряженным бикарбонатом (НС03). Дополнительное значение в патогенезе метаболического алкалоза при СБ и СГ, возможно, имеет сокращение объема внеклеточной жидкости и активация РААС (в первую очередь, влияние альдостерона). Последний, в частности, стимулирует вставочные клетки связующих канальцев и кортикальных собирательных трубок, усиливая вход в них калия в обмен на водород. Это способствует почечным потерям протонов и вносит свой вклад в развитие алкалоза.
Активацию РААС при СБ и СГ обычно связывают с сокращением эффективного объема внеклеточной жидкости вследствие почечных потерь солей. Принято считать, что у пациентов с СГ она менее выражена, чем при большинстве вариантов СБ.
Уровень АД. Несмотря на несомненную активацию РААС у больных с СБ или СГ, обычно сохраняются нормальные или имеются низкие значения артериального давления. Предполагается, что росту АД у таких пациентов препятствует уже упомянутое уменьшение эффективного объема внеклеточной жидкости. Не исключают, что в формировании нормо-/гипотонии при рассматриваемой патологии может иметь снижение реакции сосуди-
стой системы на прес-сорные факторы, например, на тот же ангиотен-зин II и активация системы оксида азота [15]. Интересно, однако, что коррекция гиповолемии восстанавливала ответ на вазоконстрикторы при СБ [8].
С другой стороны, нарастание КАП приводит к увеличению реаб-сорции натрия в связующих канальцах и, главным образом, кортикальных собирательных трубках. Это предохраняет таких пациентов от развития фатальной гипонатрие-мии, хотя снижение концентрации натрия в сыворотке крови все же нередко отмечается у больных с СБ или СГ.
Нарушения гомеостаза/почечной экскреции кальция и магния. Изменения обмена или реналь-ного транспорта этих двухвалентных катионов отличаются при различных вариантах синдрома Бар-ттера или синдроме Гительмана. Для антенатальных вариантов СБ (I и II типы - см. табл. 1) обычно характерна гиперкальцийурия (суточная экскреция кальция с мочой превышает 6,0-6,5 ммоль). При СБ типа III изменения выведения кальция почками вариабельны: нормо- (2,0-2,5 - 6,0-6,5 ммоль/ сут) гипо- или гиперкальцийурия.
Для синдрома Гительмана гипокалъцийурия считается одной из важнейших отличителъ-ных черт.
С позиций современных представлений о механизмах транспорта двухвалентных катионов в ТолВПГ проще всего объяснить причины потерь кальция и магния, при СБ типов I и II или действии петлевых диуретиков. В данной ситуации разрушается люмен-позитивная трансэпителиальная разность потенциалов, способствующая, в том числе, реабсорбции кальция и магния по парацеллюляр-ным путям (рис. 3).
Необходимо отметить, что сейчас существенно уточнены представления о механизмах парацел-люлярного транспорта двухвалентных катионов, особенно магния, в ТлВПГ. Показано, что если последний процесс и не является регулируемым, то зависит от проницаемости межклеточного пути для магния. Проницаемость, в свою очередь, во многом определяется клаудином-16 (парацелли-
0
Люмен 2Na+ + 2К+ + 4CI"
1 Na+ + 1К+ + 1CI-
1Na+ + 1К++ 1CI +
В
NKCC2
Люмен 2Na+ + 2К+ + 4CI"
ROMK
2Na+ + 2К+ + 4CI"
CLC-Kb
О" ©
ф
2Na+ + 2К++ 4CI"
©
ном-1 - белком, располагающимся в данной области). При этом мутации гена, контролирующего па-рацеллин-1, приводят к развитию своеобразного наследственного заболевания с аутосомно-рецес-сивным путем передачи - семейной гипомагниемии с гиперкальцийурией и нефрокальцинозом [31].
Сложнее понять механизм развития гипокаль-цийурии при синдроме Гительмана или при использовании тиазидов. Рассматривается несколько механизмов:
• Нарастание пассивной реабсорбции кальция в проксимальном канальце вследствие усиления обратного всасывания там натрия из-за сокращения эффективного объема внеклеточной жидкости.
• Уменьшение входа натрия через апикальные мембраны эпителия ДИК, приводящее к их гиперполяризации с последующей активацией потенци-
СИНДРОМ ГИТЕЛЬМАНА/ТИАЗИДЫ
ал-зависимых кальциевых каналов и увеличением входа кальция в клетки. В дальнейшем - с нарастанием выхода кальция через базолатеральную мембрану. Однако не ясно, за счет какого механизма.
• Одно из альтернативных объяснений предполагает, что уменьшение входа натрия через люменальную мембрану клеток ДИК приводит к компенсаторному нарастанию входа данного катиона со стороны базолате-рального полюса клетки с помощью Na/Са-обменника. В данной ситуации увеличение выхода кальция в интерстиций вызывает нарастание его всасывания из тубулярной жидкости.
Данные представления в схематической форме суммированы на рис. 4. Однако вопрос о том, насколько они справедливы, остается открытым.
Гипомагниемия (нормальная концентрация магния в сыворотке крови 0,7-1,05 ммоль/л) считается одним из наиболее характерных проявлений СГ. В понимании патогенеза данного расстройства в последние годы достигнут определенный прогресс. Он, прежде всего, связан с открытием очень большого суперсемейства специальных мембранных каналов, транспортирующих кальций и магний -transient receptor potential cation channel (TRP). По крайней мере, один из представителей данной группы каналов (TRPM6) локализован на апикальных мембранах клеток ДИК (см. рис. 2) и эпителия тонкого кишечника. Не исключено, что его активность (которая, по-видимому, в значительной мере регулируется эпидермальным фактором роста) в силу неустановленных причин снижается у пациентов с СГ. Последнее приводит к почечным потерям магния и развитию гипомагниемии. Описаны и изолированные мутации гена, контролирующего TRPM6, ведущие к формированию гипомагниемии с вторичной гипокальциемией - редкого заболевания, наследующегося по аутосомно-рецессивному типу [31].
Сейчас активно изучается роль в тубулярном транспорте магния и других протеинов/транспортеров, в частности, клаудина-19 (в ТлВПГ), TRPM7 (в ДИК). Не исключено, что изменения этих белков могут иметь значение в патогенезе расстройств гомеостаза магния при СБ и СГ [31].
Наконец, следует отметить, что при антенатальных или классическом вариантах синдрома Барттера появление гипомагниеми и гипермагний-
урии возможно, но не является их отличительной чертой, несмотря на снижение трансцеллюлярной реабсорбции этого катиона в ТлВПГ (см. выше). Этот феномен объясняют компенсаторным нарастанием обратного всасывания магния в нижележащих отделах нефрона.
Нарастание почечной экскреции про-стагландина Е2 - важнейшая отличительная черта антенатальных вариантов СБ. Патогенез данных нарушений не известен. Предполагается, что они связаны с изменениями доставки хлора к области плотного пятна, что в силу неустановленных механизмов усиливает экспрессию циклооксигена-зы типа II (ЦОГ II) - одного из ключевых энзимов в биосинтезе почечных простагландинов [32].
Существенно, что усиление экспрессии про-стагландинов, которые являются физиологическими антагонистами антидиуретического гормона, по крайней мере, отчасти, ответственно за развитие полиурии у таких больных. Последнее создает основы для назначения как неселективных (обычно - индометацин), так и селективных (ЦОГ II) ингибиторов циклооксигеназ в терапии этих состояний. Следует иметь в виду, что активация биосинтеза простагландинов тесно ассоциирована с усилением продукции ренина. Поэтому использование нестероидных противовоспалительных средств может служить одним из подходов к коррекции гипокалиемии, по крайней мере, при антенатальных вариантах СБ.
Однако считать активацию биосинтеза почечных простагландинов единственной причиной увеличения почечной экскреции воды, очевидно, не стоит. Тем более, что она наблюдается не при всех вариантах СБ, тогда как те или иные степени по-лиурии отмечаются у большинства пациентов с этими тубулопатиями. По-видимому, важнейшим компонентом в нарастании почечной экскреции воды является салурез. Который, в свою очередь, развивается из-за нарушений реабсорбции солей вследствие дефектов соответствующих тубуляр-ных транспортеров. Необходимо также иметь в виду, что нарушения транспорта электролитов в ТлВПГ (особенно из-за дефекта NKCC2) приводят к разрушению гиперосмоляльности интерсти-ция мозгового вещества почки - важнейшего детерминанта пассивной реабсорбции воды в собирательных трубках под влиянием антидиуретического гормона. Ограничивается в данной ситуации и способность к генерации осмотически свободной воды. Все это снижает способность почек к концентрированию и разведению мочи, что особенно характерно для антенатальных вариантов СБ. Кроме того, дефекты барттина, как составной части
CLC-Ка-каналов в тонком восходящем отделе петли, определяют значительное снижение способности к осмотическому концентрированию мочи (вследствие нарушений формирования гиперосмо-лярности интерстиция внутреннего мозгового вещества почек). Это, в свою очередь, способствует развитию выраженной полиурии у пациентов с СБ типа IV.
Так или иначе угнетение активности NKCC2, CLC-Kb или ROMK-каналов, расположенных в эпителии клеток толстого восходящего отдела петли Генле, в конечном итоге нарушает сложную систему транспорта ионов в данном отделе нефрона. Это приводит к салурезу и диурезу и целому ряду последующих расстройств, очень напоминающих те, которые возникают при длительном применении петлевых диуретиков (псевдо-Барттеровский синдром). Напомним, что данные препараты являются специфическими ингибиторами Na,K,2Cl-котранспортера, расположенного на апикальных мембранах клеток ТлВПГ (см. рис.1).
Если страдает №,0-котранспортер, находящийся на люменальных мембранах клеток дис-тального извитого канальца, то у пациента развивается клиническая картина СГ, похожая на состояние, возникающее при продолжительном приеме тиазидовых диуретиков (см. рис. 2).
Хондрокальциноз может наблюдаться у некоторых представителей семей, в которых прослеживаются случаи синдрома Гительмана. Патогенетической основой данного состояния в настоящее время считается дефицит магния, поскольку заместительная терапия солями этого катиона может либо предотвратить, либо купировать такие проявления.
Нейросенсорная глухота - отличительная черта СБ типа IV. Данное заболевание, по-видимому, встречается очень редко. Патогенез его определяется дефектом барттина - белка, играющего роль общей р-субъединицы, как CLC-Ka (в основном представлены в тонком восходящем отделе петли Генле и внутреннем ухе), так и CLC-Kb-ка-налов (в основном представлены в толстом восходящем отделе петли Генле и дистальном извитом канальце). Детальная характеристика транспорта ионов во внутреннем ухе дана, например, в обзоре B. K. Kramer и соавт. [2], поэтому на данной проблеме здесь мы останавливаться не будем. Заметим только, что эти процессы в чем-то похожи на происходящие в ТлВПГ. Последнее, в какой-то мере, может объяснить хорошо известный ототок-сический эффект высоких доз фуросемида.
Как уже отмечалось выше, синдромы Бартте-ра и Гительмана в патофизиологическом плане
Варианты синдрома Барттера (I. Zelikovic и соавт. [1])
в
в
очень интересные заболевания. В каком-то смысле они представляют собой естественные модели для изучения многих механизмов развития самых разных патологических состояний. Например, при СБ и СГ, несмотря на активацию РААС и, в первую очередь, нарастание уровня ангиотензина II, который, помимо прочего, является мощным индуктором экспрессии провоспалительных и профиб-ротических цитокинов, практически не наблюдается усиления их продукции (за исключением ТОБ-а) [33]. Это, по-видимому, предохраняет таких больных от нежелательного ремоделирования сосудистой системы и развития атеросклероза, в чем, по современным данным, роль хронического воспалительного стресса очень велика. С другой стороны - эти сведения вообще позволяют задуматься о месте ангиотезина II в процессах, упомянутых выше.
Следующий интересный момент. У некоторых пациентов с СГ возможно появление депрессивных состояний. Патогенез этих психических расстройств не известен, но возможно, что он, по крайней мере, отчасти связан с дефицитом магния. Во всяком случае описаны наблюдения, когда инфу-зии сульфата магния быстро и полностью излечивали депрессию у больных с СГ [34].
Рассмотрение патогенегетических основ ряда других нарушений, возникающих при тех или иных вариантах СБ и СГ, можно продолжить.
Однако, исходя из цели данного сообщения, мы все же перейдем к клиническим аспектам этой проблемы.
Классификация. Некоторые классификационные проблемы СБ и СГ уже были затронуты ранее (см. табл. 1).
В свое время была создана клиническая классификация состояний, характеризующихся в основных чертах гипокалиемией, активацией ренин-ан-
гиотензин-альдостероновой системы (РААС), метаболическим алкалозом и нормальными или сниженными уровнями артериального давления (АД) [11]. Данную классификацию с дополнениями (касающимися, прежде всего, описания синдрома Бар-ттера, сопровождающегося нейросенсорной глухотой), по-видимому, можно применять и в настоящее время. Согласно такой группировке, эти состояния можно подразделить на следующие варианты:
1) антенатальный СБ (гиперпростагландин Е2 синдром);
2) классический СБ;
3) синдром Бартера с нейросенсорной глухотой;
4) синдром Гительмана;
5) аутосомно-доминантная гипокальциемия (?);
6) псевдобарттеровский синдром.
С учетом молекулярно-генетической природы данных заболеваний, в настоящее время чаще всего выделяют следующие варианты СБ (табл. 1) [1].
Заметим, что абсолютного согласия в отношении классификации СБ нет. Например, некоторые авторы рассматривают СГ как СБ типа IV, а СБ с нейросенсорной глухотой как СБ типа V [11]. Кроме того, аутосомно-доминантную гипокальциемию иногда вообще не относят к вариантам СБ. Это заболевание может протекать с клиническими проявлениями и без клинических проявлений синдрома Барттера. Поэтому в данном сообщении проблему данного состояния подробно мы рассматривать не будем.
Клиника. Как уже отмечалось выше, наследственные тубулопатии, связанные с вовлечением ионных транспортеров, находящихся в ТолВПГ или ДИК (см. табл. 1), в своей клинической картине имеют ряд сходных черт. Все они проявляются:
• гипокалиемией;
• гипохлоремическим (гипокалиемическим) метаболическим алкалозом;
Клинические проявления основных вариантов синдрома Барттера (по Я.Ф. Звереву и соавт. [11], B.K. Kramer и соавт.[2] и др.)
2с мочой
• той или иной степенью активации РААС;
• нормальными или сниженными уровнями АД.
Часто (но не всегда) они сопровождаются
• полиурией и полидипсией.
Фильтрационная способность почек длительное
время сохраняется на приемлемом уровне, хотя из этого правила бывают и исключения.
В то же время существуют и ряд специфических признаков, в той или иной мере характерных для различных вариантов рассматриваемых тубу-лопатий (см. табл. 1), которые в основном, но не окончательно определяются генотипом заболевания (табл. 2).
Рассматривая клинику СБ и СГ, следует иметь в виду, что при этих заболеваниях могут отмечаться и другие проявления, не представленные в табл. 2. Так у некоторых больных могут наблюдаться лихорадка и различные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Причиной этих симптомов считают активацию биосинтеза простаглан-динов. Как уже указывалось ранее, при СБ типа II в неонатальном периоде может встречаться не гипо- а гиперкалиемия. В ряде семей с носитель-ством дефектного гена тиазидчувствительного транспортера (синдром Гительмана) ведущими клиническими проявлениями могут быть последствия гипомагнийемии: атаксия, головокружение, нарушения зрения.
Наконец, в зависимости от клинико-генетическо-го варианта заболевания у пациентов с СБ или СГ в клинике могут, прежде всего, преобладать симптомы, связанные с наличием расстройств ионного
гомеостаза: гипокалиемии, гипокальциемии, гипо-магниемии. Они подчас складываются в весьма пеструю картину, что требует от врача большого внимания при ее анализе и хорошего знания клинических проявлений дизэлектролитемий. На практике у взрослых к наиболее ярким, клинически значимым и опасным состояниям относится гипока-лиемия, которая может стать причиной развития тетрапареза с угрожающей остановкой дыхания или фибрилляции желудочков.
Диагноз и дифференциалъныш диагноз. Постановка диагноза синдрома Барттера или синдрома Гительмана базируется, прежде всего, на выявлении тех клинико-биохимических признаков, которые были приведены выше. Необходим тщательный сбор семейного (наследственного) анамнеза. В диагностике данных состояний, как только что отмечалось выше, очень важное значение имеет осведомленность врача о СБ и СГ.
Дифференциальная диагностика направлена в основном на разграничение СГ и СБ и отдельных вариантов синдрома Барттера между собой. Дифференциальный диагноз, в первую очередь, основан на характерных клинико-биохимических проявлениях. Следует обращать внимание на объем диуреза (выраженная полиурия более характерна для антенатальных вариантов СБ - см. табл. 2). Уровень экскреции кальция с мочой (суточная экскреция кальция менее 2,0 ммоль/сут - признак СГ; более 6,0-6,5 ммоль/сут - антенатальных вариантов СБ). Патогномоничным проявлением СГ является гипомагниемия. Необходимо только иметь
в виду, что не все проявления заболевания могут всегда присутствовать в явном виде. Например, та же гипомагниемия при СГ может проявляться только при провоцирующих обстоятельствах. Кроме того, возможно наличие заболеваний с атипичным фенотипом. Например, S.H. Lin и соавт. [35] описали семью с молекулярно-генетически доказанным СГ, у представителей которой отмечались нормальные уровни магния в сыворотке крови и экскреции кальция с мочой. Наконец, как мы уже отмечали ранее, у части больных с СБ в течение жизни может происходить трансформация клинической картины (фенотипа).
Дополнительную информацию в плане дифференциальной диагностике может дать исследование параметров, которые не являются рутинными (по крайней мере, для российских нефрологов) например, экскреции простагландина E2 (повышение выведения этого биологически активного вещества характерно для антенатальных вариантов СБ, но не типично для классической формы этого заболевания или СГ).
Определенный свет на выявление того или иного варианта СБ или синдрома Гительмана может дать функциональное исследование почек. В целом, принято считать, что для антенатальных вариантов характерно снижение способности как к осмотическому концентрированию, так и разведению мочи. При классическом типе СБ или синдроме Гительмана осмотическое концентрирование не нарушается или нарушается в умеренной степени, но, по-видимому, может отмечаться снижение способности к осмотическому разведению и генерации свободной воды. В реальности, однако, определенное дифференциально-диагностическое значение, по-видимому, может иметь только проба с водной депривацией. Прибегать к ее применению, скорее всего, стоит при наличии отчетливой поли-урии (диурез более 2,0 л/сут). Нормальные или субнормальные результаты теста характерны для СГ или СБ типа III, тогда, как уже неоднократно указывалось выше, при антенатальных вариантах СБ осмотическое концентрирование существенно компрометируется.
Возможно, более информативными функциональными дифференциально-диагностическими тестами являются пробы с применением тиазидовых или петлевых мочегонных. Логика использования этих проб при СБ или СГ предполагает, что уже скомпрометированная система транспорта ионов в ТлВПГ или ДИК не отреагирует (или хуже отреагирует) на назначение петлевых или тиазидовых диуретиков. Например, G. Golussi и соавт. показали очень высокую специфичность и чувствитель-
ность тиазидового теста (однократное назначение гидрохлортиазида per os после предварительной пероральной гидратации (10 мл/кг массы тела); 50 мг - взрослым, 1 мг/кг массы тела -детям и подросткам). Согласно полученным ими данным, в условиях данной пробы наиболее информативным показателем является фракционная экскреция хлора. Нарастание EFC1 на 2,3% и более от базаль-ного уровня в такой ситуации почти однозначно позволяет отказаться от диагноза СГ в пользу СБ или псевдобарттеровского синдрома (ПСБ) [36].
Следующим состоянием, требующим дифференциального диагноза с СБ или СГ, является псев-добарттеровский синдром. ПСБ чаще всего возникает у лиц (обычно женщин), злоупотребляющих мочегонными (чаще всего фуросемид) с целью снижения массы тела. Возможно возникновение этого синдрома при рвоте или диарее, в частности, вызванной приемом слабительных. Последние опять же могут использоваться представительницами прекрасной половины человечества для похудания. В случае подозрения на ПСБ необходим очень тщательный сбор анамнеза. Очень важно завоевать доверие пациентки, поскольку многие из них склонны скрывать злоупотребление диуретиками или слабительными. Из лабораторных исследований может помочь определение концентрации фуросемида в сыворотке крови или моче. К сожалению, в России последнее отнюдь не является рутинной практикой. Может также помочь исследование концентрации или экскреции хлора в моче. Для ПСБ, вызванного экстраренальными потерями жидкости и ионов (рвота, диарея), характерны низкие концентрации хлора в моче (менее 15-20 ммоль/л). Следует иметь в виду, что при злоупотреблении фуросемидом уровень хлора в моче обычно повышен или нормален. Однако очень длительный прием препарата, в конечном итоге, может привести к солевому истощению и снижению почечной экскреции хлора.
В любом случае единственным абсолютным подтверждением диагноза СБ или СГ служат результаты молекулярно-генетического исследования. Хотя в данной ситуации приходится изучать ограниченное число генов (см. табл. 1), выполнение данного вида анализа сопряжено с большими трудностями. Они обусловлены очень большим числом мутаций различных видов, вызывающих эти заболевания, и отсутствием так называемых «горячих точек» - участков генома, в которых развитие тех или иных повреждений конкретного гена наиболее вероятно. Поэтому молекулярно-генети-ческие исследования требуют много времени, больших расходов и трудозатрат. Насколько нам
известно, в России пока нет центров, владеющих методами молекулярной диагностики СБ и СГ.
Лечение. Лечение СБ и СГ, в первую очередь, определяется клинической картиной заболевания, которая, в свою очередь, во многом определяется генотипом [4,5,8].
Антенанатальные/неонатальные варианты СБ обычно требуют ургентной инфузионной терапии для коррекции нарушений водного и ионного гомео-стаза сразу после рождения ребенка.
Дальнейшее лечение также направлено на поддержание приемлемых уровней концентраций важнейших ионов во внеклеточной жидкости. Понятно, что в длительной перспективе инфузионная терапия солевыми растворами невозможна, поэтому заместительное лечение солями проводится per os. Больным, как правило, необходимо назначение высокосолевой диеты и потребление продуктов с большим содержанием калия и магния. Однако только за счет диетических воздействий достичь необходимого эффекта не удается. Чаще всего пациенту приходится регулярно принимать соли калия, а иногда и натрия, при этом дозы всегда приходится подбирать индивидуально. Зарубежные нефрологи обычно рекомендуют 15-процентные растворы KCl и NaCl. Препараты используют в три-четыре приема в сутки. В отечественной практике 15-процентные растворы мало распространены, поэтому их обычно заменяют, более привычными нам, 10-процентными, с соответствующей корректировкой дозы. При не очень выраженных расстройствах ионного гомеостаза, например, ги-покалиемии в качестве средства поддерживающей заместительной терапии можно попробовать имеющиеся на рынке официнальные солевые смеси.
Дополнительно к терапии солями калия нередко целесообразно или необходимо добавлять ка-лийсберегающие диуретики. Есть данные о попытках использования всего спектра препаратов этого ряда: спиронолактона, амилорида, триамтерена. К сожалению, в нашей стране (и в ряде других) чистые лекарственные формы двух последних препаратов практически отсутствуют. Они поступают на рынок в виде композитов (например, триам-пур), которые включают и фармакологические средства, применение которых при СБ или СГ нежелательно, в частности, тиазиды. Поэтому, в реальности единственным калийберегающим диуретиком, который у нас можно использовать при СБ или СГ, является блокатор минералкортикоидных рецепторов - спиронолактон (верошп рирон). С учетом побочных эффектов этого препарата (особенно при длительном применении) поддерживающую дозу верошпирона следует стремиться минимизировать.
Назначение солей магния бывает необходимым при СГ и, изредка, при СБ. Препаратом выбора для этих целей считается магния хлорид. Однако он не включен в перечень лекарственных препаратов, разрешенных к применению в РФ. Поэтому, практически единственной альтернативой остается магния сульфат, побочные эффекты которого при пероральном назначении всем хорошо известны. В целом, фактически все соли магния могут провоцировать диарею, поэтому длительный их прием оказывается невозможным. В данной связи к применению этих средств приходится прибегать для купирования проявлений гипомагниемии.
В случае развития выраженных клинических проявлений гипокалиемии, гипомагниемии, гипо-кальциемии необходимо начинать неотложную ин-фузионную терапию солями данных катионов, которая проводится по общим правилам с последующим переходом на пероральный прием.
Распространенной практикой в лечении, в первую очередь, антенатальных вариантов СБ является использование нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС). Смысл назначения этих препаратов сводится к подавлению повышенной продукции почечных простагландинов, что, в частности, может дать антидиуретический эффект. Другим основанием для применения НСПВС может считаться подавление активности РААС, что, в конечном итоге, должно противодействовать ги-покалиемии. Среди всех НСПВС в терапии СБ своего рода «золотым стандартом» считается ин-дометацин, возможно потому, что он начал применяться раньше всех и лучше всего изучен в данном плане. В детской практике рекомендованная доза индометацина составляет 1,5-2,5 мг/кг массы тела, разделенная на два приема [8]. Дозировки препарата у взрослых не отработаны. На наш взгляд, индометацин (или другие НСПВС) взрослым пациентам с СБ должны назначаться только при выраженной полиурии (диурез более 2,0 л/сут) и/или при гипокалиемии, не корригируемой использованием заместительной терапии солями и калий-сберегающими диуретиками. При этом поддерживающая доза препарата (с учетом его ульцероген-ного и нефротоксического действия) должна быть минимизирована.
Помимо индометацина, в терапии СБ пытаются использовать ибупрофен или селективные ингибиторы ЦОГ II. Место этих средств, как, впрочем, и других препаратов, действие которых в той или иной мере направлено на подавление РААС (бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензин Гпревращаю-щего фермента), в лечении данного заболевания не определено. Недавно была опубликована рабо-
та, в которой для угнетения активности ренина при синдроме Барттера был успешно использован алис-кирен [37]. Насколько эффективным окажется такой подход покажет будущее.
Прогноз. Если СБ проявляется в раннем нео-натальном периоде, прогноз его крайне серьезен. Когда заболевание своевременно не диагностировано и не приняты меры по лечению, то велик риск смерти новорожденного от нарушений в водно-солевого гомеостаза. Если неонатальный период пройден благополучно и состояние пациента стабилизировано, то отдаленный прогноз при адекватных мерах по лечению и профилактике обычно вполне удовлетворителен, по крайней мере при СБ типов I—II. Отставание в росте и умственном развитии, которое отмечается у некоторых детей с СБ, с течением времени нередко удается преодолеть на фоне адекватной заместительной терапии солями калия, использовании калийсберегающих диуретиков и индометацина. Дети в развитии догоняют своих сверстников. Синдром Барттера типа III течет более благоприятно, и обычно адекватный мониторинг данного состояния обеспечивает вполне приемлемое качество жизни. Синдром Гитель-мана вообще нередко протекает субклинически, его проявления могут возникать только при присоединении интеркуррентных заболеваний (например респираторные инфекции) и, в целом, характеризуется хорошим прогнозом.
Отдельную проблему при СБ и СГ представляет «почечный» прогноз. Наиболее тяжел он при СБ типа IV, который характеризуется ранним развитием терминальной почечной недостаточности (ТПН - см. табл. 2). Следует иметь в виду возможность развития нефрокальциноза, в основном при СБ типов I и II, который может стать причиной ТПН. С другой стороны - современные данные свидетельствуют, что у отдельных больных с СБ типов I-III возможно формирование ТПН и без не-фрокальциноза [28]. Интересно также, что в литературе описан, по крайней мере, один случай развития ТПН при синдроме Гительмана [5]. Наконец, при ведении пациентов с СБ и СГ всегда приходится считаться с возможностью развития тяжелых дизэлектролитемий (особенно гипокалиемии), иногда приводящих к фатальным последствиям.
Так или иначе, «взрослые» врачи все чаще и чаще стали наблюдать пациентов с описанными выше вариантами наследственных тубулопатий. Следует, однако, признать, что большинство из нас (российских «взрослых» нефрологов) оказались не готовыми к сложившейся ситуации в силу недостаточного знакомства с этой довольно редкой, но весьма интересной патологией. Представляется,
что приведенные ниже описания клинических наблюдений, имевшие место в нашей практике, помогут какой-то мере восполнить данный пробел.
Больная С., 27 лет, поступила в 1-е нефрологическое отделение клиники пропедевтики внутренних болезней Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова (СПбГМУ) в плановом порядке по направлению городского консультативного нефрологического центра Санкт-Петербурга (ГНЦ) с жалобами на выраженную общую слабость, судороги нижних и верхних конечностей, сонливость, Из анамнеза известно, что до 1998 г. (возраст 20 лет) считала себя здоровой, о заболевании почек и мочевыводящих путей, изменений в анализах мочи ничего не знала. Повышения уровня АД не регистрировалось. В 1998 г. после выраженного психоэмоционального стресса резко похудела на 12 кг с 45 кг до 31 кг. К врачам не обращалась вплоть до 2003 г. В 2003 г. (в возрасте 25 лет) в связи с малой массой тела обследовалось у терапевта по месту жительства, где впервые по УЗИ почек выявлен симптом подчеркнутых пирамид (губчатая почка?).
Для уточнения диагноза направлена (15.12.2003 г.) на нефрологическое отделение Ленинградской областной клинической больницы (ОКБ), где больной выполнено всестороннее обследование. Клинический анализ крови: эритроциты - 4,3х1012/л, гемоглобин - 140 г/л, лейкоциты - 6,8х109/л, СОЭ - 15 мм/ч. Общий анализ мочи (табл. 3). Биохимическое исследование сыворотки крови (табл. 4). Проба Зимницкого: 1003 - 1026, Д > Н. Проведена оценка функционального состояния почек (табл. 5). Определена концентрация альдостерона в плазме (КАП): 500 нг/мл (норма - 8 - 355 нг/мл). УЗИ почек и надпочечников: правая почка размером 9,4x3,5 см, паренхима 1,30,9, контуры ровные, эхогенность не изменена, пирамиды овальные ё = 0,9 см с гиперэхогенным ободком, ча-шечно-лоханочный комплекс не изменен. В проекции почки: без особенностей, расположена: опущена нижним полюсом до гребня подвздошной кости; левая почка размером 9,2x3,5 см, паренхима 1,4-0,9, контуры ровные, эхогенность не изменена, пирамиды овальные ё = 0,9 см с гиперэхогенным ободком, чашечно-лоханочный комплекс не изменен. В проекции почки: без особенностей, расположена обычно. Область надпочечников без особенностей. Экскреторная урография, заключение: выделительная функция почек сохранена, правосторонний нефроптоз I ст. Дуплексное сканирование и доппле-рография сосудов почек. Заключение: гемодинамичес-ки значимых нарушений кровотока по почечным артериям на всех уровнях не получено. Данных за повышение внутрипочечного сосудистого сопротивления не выявлено. Консультация эндокринолога: гипокалиемия, вероятно, обусловлена патологией почек, данных за альдо-стерому нет.
В ходе проведенного обследования данных в пользу губчатой почки не получено, артериальная гипертензия не зарегистрирована, эндокринная патология исключена. Выставлялся диагноз: аномалия развития мочевой системы: гипопластическая дисплазия почек. Хронический интерстициальный нефрит вне обострения. Гипокали-емическая почка. Изолированный мочевой синдром. Правосторонний нефроптоз I ст. Сохранная функция почек.
В ходе госпитализации проводилась алиментарная и
Таблица 3
Показатели общего анализа мочи
Показатели Дата
16.12.2003 10.11.2004 22.07.2005 16.09.2005
Относительная
плотность 1016 1015 1010 1006
Реакция щелочная щелочная щелочная щелочная
Белок нет нет нет нет
Сахар нет нет нет нет
Лейкоциты 1 - 3 в п/зр 2 - 5 в п/зр 2 - 3 в п/зр ед. в п/зр
Эритроциты ед. в п/зр ед. в п/зр ед. в п/зр ед. в п/зр
Цилиндры ед. в п/зр ед. в п/зр ед. в п/зр ед. в п/зр
Таблица 4
Результаты биохимического исследования сыворотки крови
Показатели Дата
16.12.2003 10.11.2004 22.07.2005 16.09.2005
Общий белок, г/л 86 79,0 85 69
Холестерин общий, ммоль/л 5,07 4,26 - 4,03
Щелочная фосфатаза, Е/л - - - 47,0
Кальций ионизированный, ммоль/л 1,25 1,26 1,21 1,12
Натрий, ммоль/л 139,6 138,0 136,3 138,6
Калий, ммоль/л 2,52 2,8 2,23 3,0
Мочевина, ммоль/л 6,62 4,18 5,03 1,1
Креатинин, ммоль/л 0,092 0,092 0,119 0,116
медикаментозная коррекция выявленной гипокалиемии. В удовлетворительном состоянии вытисалась (30.12.2003 г.) под наблюдения нефролога ГНЦ с рекомендацией приема препаратов калия.
Вплоть до 11.2004 г. у нефролога не наблюдалась, эпизодически принимала препараты калия, контроль калия сыворотки крови не проводился. 09.11.2004 г. в связи с появлением судорог нижних и верхних конечностей повторно была госпитализирована на нефрологическое отделения ОКБ для обследования и уточнения диагноза.
В процессе госпитализации вновь предпринято развернутое обследование. Клинический анализ крови: эритроциты - 3,9х1012/л, гемоглобин - 132 г/л, лейкоциты -4,1х109/л, СОЭ - 9 мм/ч. Общий анализ мочи (см. табл.
3). Биохимическое исследование сыворотки крови (см. табл. 4). Проба Зимницкого: 1007 - 1028, Д > Н. Проведена оценка функционального состояния почек (см. табл.
4). Определены параметры кислотно-основного состояния (КОС) крови (табл. 6). УЗИ почек и надпочечников: правая почка размером 9,3x3,6 см, паренхима 1,3-0,9, контуры: ровные, эхогенность: не изменена, пирамиды:
Показатели функционального состояния почек
Показатели Дата
18.12.2003 14.11.2004 25.07.2005 19.09.2005 29.09.2005
Креатинин сыворотки, ммоль/л 0,082 0,092 0,109 0,112 0,111
Мочевина сыворотки, ммоль/л 6,62 4,18 4,01 1,4 1,1
Натрий сыворотки, ммоль/л 139 138,0 132,1 135,5 138,8
Калий сыворотки, ммоль/л 2,75 3,23 2,55 3,5 3,0
Кальций сыворотки, общий, ммоль/л - 2,6 2,5 2,34 2,4
Суточная. экскреция Са с мочой,
ммоль/24 ч 1,55 - - 2,99 3,7
СПБ, г/24 ч 0,031 - - следы 0,2
СКФ, мл/мин 59,9 49,3 50,3 68,8 73,6
Примечание. СПБ - суточная потеря белка.
овальные ё = 0,9 см с гиперэхогенным ободком, чашечно-лоханочный комплекс: не изменен. В проекции почки: без особенностей, расположена: опущена нижним полюсом до гребня подвздошной кости; левая почка размером 9,2x3,5 см, паренхима 1,4-0,9, контуры: ровные, эхогенность: не изменена, пирамиды: овальные ё = 0,9 см с гиперэхогенным ободком, чашечно-лоха-ночный комплекс: не изменен. В проекции почки: без особенностей, расположена: обычно. Область надпочечников без особенностей. Компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Заключение: органы брюшной полости и забрюшинного пространства без особенностей; рентгенограмма турецкого седла: турецкое седло обычной формы и размеров. Консультация эндокринолога: гипокалиемия, вероятно, обусловлена патологией почек, данных за эндокринную патологию нет. В ходе проведенного обследования диагноз не пересматривался: аномалия развития мочевой системы: гипопластическая дисплазия почек. Хронический интерстициальный нефрит вне обострения. Гипокалиеми-ческая почка. Изолированный мочевой синдром. Вторичный декомпенсированный метаболический алкалоз. Правосторонний нефроптоз I ст. Сохранная функция почек.
Артериальная гипертензия не зарегистрирована. В ходе госпитализации проводилась алиментарная и медикаментозная коррекция выявленной гипокалиемии и метаболического алкалоза. В удовлетворительном состоянии выписалась (03.12.2004 г.) под наблюдения нефролога в ГНЦ с рекомендацией приема препаратов калия, верошпирона, диакарба. В дальнейшем у нефролога не наблюдалась, рекомендованную терапию принимала не постоянно, контроль калия крови, КОС крови не исследовался.
21.07.2005 г. контрольная госпитализация на нефро-логическое отделения ОКБ. По данным обследования: клинический анализ крови: Эр - 3,99х1012/л, НЬ - 137, Лейк. - 4,8х109/л, СОЭ - 15; общий анализ мочи: см. табл. 3; биохимическое исследование сыворотки крови: см. табл. 4; проба Зимницкого: 1005 - 1015, Д > Н; функциональное состояние почек: см. табл. 5; КОС крови: см. табл. 6; УЗИ почек и надпочечников: правая почка размером 8,9 х 3,1 см, паренхима 1,3 - 0,9, контуры: ровные, эхогенность: не изменена, пи-Таблица 5 рамиды: овальные ё = 1,0 см с гиперэхогенным ободком, ча-шечно-лоханочный комплекс: не изменен. В проекции почки: без особенностей, расположена: опущена нижним полюсом до гребня подвздошной кости; левая почка размером 9,2 х 3,2 см, паренхима 1,4 - 0,9, контуры: ровные, эхогенность: не изменена, пирамиды: овальные ё = 1,0 см с гиперэхогенным ободком, чашечно-лоха-ночный комплекс: не изменен.
Таблица 6 Показатели кислотно-основного состояния крови
Показатели Дата
17.11.2004 22.07.2005 08.08.2005 28.09.2005
рн 7,44 7,4 7,42 7,46
pCO2, мм рт. ст. 61,5 78,5 65,4 70,0
BE, ммоль/л 14,4 18,8 14,2 25,9
BB, ммоль/л 62,4 37,1 62,2 21,7
HCO3-, ммоль/л 41,6 48,6 42,0 49,6
pO2, мм рт. ст. 13,6 12 20,4 12
В проекции почки: без особенностей, расположена: обычно. Область надпочечников без особенностей.
В ходе проведенного обследования диагноз не пересматривался: аномалия развития мочевой системы: ги-попластическая дисплазия почек. Хронический интер-стициальный нефрит вне обострения. Гипокалиемичес-кая почка. Изолированный мочевой синдром. Вторичный декомпенсированный метаболический алкалоз. Правосторонний нефроптоз I ст. Сохранная функция почек.
Артериальная гипертензия не зарегистрирована. В ходе госпитализации проводилась алиментарная и медикаментозная коррекция выявленной гипокалиемии и метаболического алкалоза. В удовлетворительном состоянии выписалась (12.08.2005 г.) под наблюдения нефролога в ГНЦ с рекомендацией приема препаратов калия, верошпирона, диакарба и госпитализации для дообследования на нефрологическое отделения СПбГМУ.
05.09.2005 г. поступила на 1-е нефрологическое отделения СПбГМУ. При поступлении состояние удовлетворительное, сознание ясное, кожа и видимые слизистые оболочки чистые, обычного цвета, ИМТ - 13,06 кг/м2, отеков нет, АД - 110/70 мм рт. ст., ЧСС - 68 уд/мин, тоны сердца ясные, чистые, шумов нет, ЧДД - 16 в 1 мин, дыхание жесткое, хрипов нет, живот мягкий, безболезненный, почки не пальпируются, поколачивание по пояснице безболезненное.
В дополнение к анамнезу было выяснено, что пациентка родилась от первой беременности в срок. Беременность у матери протекала без осложнений. Вес и рост при рождении не помнит. Данных о наличии патологии почек, сердечно-сосудистой системы или нарушений водно-солевого гомеостаза у родственников нет. Из перенесенных заболеваний отмечает только ОРВИ.
Лабораторно: клинический анализ крови: Эр -4,0х1012/л, Hb - 132, Лейк. - 3,9х109/л, СОЭ - 4; общий анализ мочи: см. табл. 3; биохимическое исследование сыворотки крови: см. табл. 4; проба Зимницкого: 1007 -1017, Д > Н; функциональное состояние почек: см. табл. 5; КОС крови: см. табл. 6; УЗИ почек и надпочечников: правая почка размером 9,5 х 3,1 х 4,0 см, паренхима 1,5 -0,9, контуры: ровные, эхогенность: не изменена, пирамиды: овальные d = 1,0 см с гиперэхогенным ободком, ча-шечно-лоханочный комплекс: не изменен. В проекции почки: без особенностей, расположена: опущена нижним полюсом до гребня подвздошной кости; левая почка размером 9,2 х 3,5 х 3,7 см, паренхима 1,5 - 0,9, контуры: ровные, эхогенность: не изменена, пирамиды: овальные d = 1,0 см с гиперэхогенным ободком, чашечно-лоханочный комплекс: не изменен. В проекции почки: без особенностей, расположена: обычно. Область надпочечников без особенностей. С учетом данных анам-
неза и результатов обследования больной был выставлен предварительный диагноз: синдром канальцевой дисфункции. Классический синдром Барттера? Синдром Гитель-мана? Для уточнения диагноза дополнительно выполнено: определение концентрации магния в сыворотке крови: 0,9 ммоль/л (норма - 0,7 - 1,05 ммоль/л); КАП: 419,6 пг/мл (норма - 70 - 300 пг/мл).
Таким образом, результаты длительного наблюдения пациентки показали наличие у нее стойкой гипокалиемии с клиническими проявлениями (тетания, мышечная слабость) с учетом отсутствия в анамнезе указаний на прием диуретиков и алиментарную недостачу продуктов, содержащих калий.
Наблюдаются также выраженный метаболический алкалоз, нормальный уровень АД, относительная сохранность фильтрационной способности почек и тенденция к умеренному нарастанию КАП плазмы. Такая клиническая картина заставляет, в первую очередь, заподозрить один из вариантов синдрома Барттера. Вероятность других состояний, с наличием гипокалиемии и алкалоза, в частности синдрома Конна, синдрома Лидля, синдрома кажущегося избытка минералкортикоидов (дефицит 11-бета-гидроксистериддегидрогеназы типа II) или различных типов вторичного (гиперре-нинемического) альдостеронизма крайне мала. Практически все эти заболевания сопровождаются стойкой и высокой артериальной гипертензией, которая никогда не регистрировалась у обсуждаемой пациентки. Против синдрома Конна свидетельствует и отсутствие изменений УЗИ-картины надпочечников (при неоднократных исследованиях), данные КТ органов брюшной полости и забрюшин-ного пространства, а также относительныо незначительное увеличение КАП [419,6 пг/мл (норма -70 - 300 пг/мл)]. Данные дуплексного сканирование и допплерографии сосудов почек (заключение: гемодинамически значимых нарушений кровотока по почечным артериям на всех уровнях не получено. Данных за повышение внутрипочечного сосудистого сопротивления не выявлено) также служат дополнительным аргументом против вторичного альдостеронизма.
На основе имеющихся данных, гораздо сложнее решить вопрос, о каком конкретно варианте синдрома Бартера идет речь. Выявление заболевания в сравнительно позднем возрасте, отсутствие выраженной полиурии и полидипсии, повышения экскреции кальция с мочой сразу ставят под сомнение антенатальные варианты синдрома (типы СБ I и II). В силу объективных причин еще менее вероятными представляются СБ, сочетающийся с нейросенсорной глухотой, или аутосомно-доми-нантная гипокальциемия (см. табл. 1). На основе
отмеченного выше, наиболее вероятными заболеваниями в рассматриваемом случае следует признать либо синдром Гительмана, либо синдром Барттера типа III (патология CLC-Kb хлорных каналов). При этом, первая манифестация заболевания во взрослом возрасте скорее позволяет заподозрить СГ. Однако наиболее характерными отличительными чертами последнего состояния считаются стойкая гипокальциурия и наличие ги-помагниемии. При трех определениях суточной экскреции кальция с мочой (см. табл. 5) только в одном случае этот параметр составил 1,55 ммоль/ сут, а в двух других превышал 2,0 ммоль/сут. Концентрация магния в сыворотке крови у рассматриваемой больной оказалась нормальной (0,9 ммоль/ л; норма: 0,7 - 1,05 ммоль/л). В связи с этим мы все же решили остановиться на диагнозе: Классический синдром Барттера (синдром Барттера, тип III).
Описанный случай в чем-то похож на представленный итальянскими нефрологами [20]. Под их наблюдением оказался 28-летний мужчина, который был обследован в связи с призывом на военную службу. Точный анамнез не известен, кроме того, что гипокалиемия была впервые выявлена в 25 лет, но детального обследования в то время не провели. У пациента, как и у нашей больной, отмечалась нор-момагниемия, имели место повышение КАП и умеренный метаболический алкалоз при нормальных уровнях АД. Правда, в отличие от наблюдаемой нами пациентки, у больного, описанного итальянскими коллегами, отмечалась никтурия (2 мочеиспускания за ночь). Незадолго до обследования имел место эпизод левосторонней почечной колики с от-хождением камня. Кроме того, у этого пациента наблюдалась нормокальциемическая гиперкальцийу-рия, чего не было у нашей больной. Существенно, что молекулярно-генетический анализ, проведенный итальянскими специалистами, выявил мутацию (значительную делецию) CLCNKB-гена, что соответствует синдрому Барттера типа III.
Понятно, что в силу причин, описанных выше, диагностика точного варианта СБ на основе кли-нико-функциональных данных не может считаться достоверной. К сожалению, молекулярно-гене-тический анализ у нашей пациентки не был выполнен по техническим причинам. Однако она остается под наблюдением клиники и, возможно, через некоторое время диагноз будет уточнен.
В любом случае, на наш взгляд, представленное наблюдение иллюстрирует интересный вариант канальцевой дисфункции, который могут встретить не только педиатры, но и «взрослые» нефрологи.
Следующий клинической случай, который наблюдался в нашей клинике, тоже представляет определенный интерес.
Больная К., 34 лет, поступила на 1-е нефрологическое отделение клиники пропедевтики внутренних болезней, Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова (СПбГМУ) в плановом порядке по направлению городского консультативного нефрологического центра Санкт-Петербурга (ГНЦ) 23.09.2008 г.. При поступлении жаловалась на выраженную общую слабость, умеренные отеки стоп и голеней, появляющиеся в вечернее время, головокружение, периодически потерю сознания. На момент осмотра в сознании, головокружения нет. Также отмечает отеки стоп, голеней, преимущественно в вечернее время. На момент осмотра отеков нет. В течение года похудела с 45 до 43 кг. Также в течение 4 лет аменорея.
Анамнез заболевания: До 1994 г. считала себя практически здоровой, к врачам не обращалась, не обследовалась. В 1994 г. во время беременности (7-й месяц) со слов больной отмечено появление отеков, вплоть до ана-сарки. Опять же со слов пациентки (медицинской документации не представлено) диагноз нефропатии беременных не выставлялся, протеинурии, артериальной ги-пертензии не было (АД 110/70 мм рт. ст.). Роды на 38-й неделе без осложнений.
Из семейного анамнеза известно, что у брата пациентки, проживающего в другом городе, выявлялась ги-покалиемия и ставился диагноз синдрома Гительмана.
В дальнейшем до 2004 г. не обследовалась. АД в 1996 г. при разовом измерении 90/60 мм рт. ст. В 2004 г. после психоэмоционального стресса похудела за год с 50 до 45 кг, тогда же вновь стала отмечать появление отеков нижних конечностей к концу рабочего дня. В 2005 г. в связи с отеками нижних конечностей, лица обращалась к урологу: в общем анализе мочи от 2005 г. лейкоциты 1-2 в п/зр, белок 0,033 г/л, эритроциты 30-40-60 в п/зр. В биохимическом анализе сыворотки крови креатинин 0,121 ммоль/ л, мочевина 20,4 ммоль/л (!?). Выставлялся диагноз хронического пиелонефрита на фоне правостороннего не-фроптоза. В 2006 г. потеряла в весе еще 5 кг (в настоящее время масса тела 43 кг). В августе 2006 г. обследовалась на 2-м нефролологическом отделении клиники пропедевтики внутренних болезней СПбГМУ. Выставлен диагноз: правосторонний нефроптоз, вторичный пиелонефрит, ХБП III ст. В биохимическом анализе сыворотки крови: калий 2,5-3,7 ммоль/л, креатинин 0,103 ммоль/л, мочевина 5,7 ммоль/л. В общем анализе мочи: протеи-нурия 0,2-0,08 г/л, лейкоциты 0-1 в п/зр. По данным УЗИ правая почка 9,8x4,7, левая - 9,2x4,6. После выписки рекомендованную терапию (панангин 1x2) получала 6 мес, затем самостоятельно прекратила прием препарата. С 2007 г. наблюдается в ГНЦ.
Неоднократно госпитализировалась в различные стационары с диагнозом хронический пиелонефрит. С 2007 г. на фоне гипотонии 80/60-70/50 мм рт.ст. отмечает появление головокружения, эпизодические потери сознания. По данным магнитно-резонансной ангиографии сосудов головного мозга от 19.04.2008 г. выявлена гипоплазия правой позвоночной артерии, по данным УЗДГ, умеренная вертеброгенная компрессия левой позвоночной артерии, выраженое снижение кровотока по правой
Показатели
18.08.2006 07.07.2008 25.09.2008 27.10.2008
Креатинин сыворотки, ммоль/л 0,103 0,096 0,131 0,092
Мочевина сыворотки, ммоль/л 5,70 8,90 25,0 (?!) 5,40
Калий сыворотки, ммоль/л 2,50 1,80 2,10 3,10
Натрий сыворотки, ммоль/л 136,1 131,0 124,3 136,2
Кальций сыворотки, общий, ммоль/л 2,21 2,23 2,50 2,40
Хлор сыворотки, ммоль/л 88,0 87,0 75,0 93,0
Неорганический фосфор сыворотки, ммоль/л 0,94 0,77 1,27 1,01
Клиренс креатинина, мл/мин/1,73 м2 52,5 46,7 38,0 37,1
СКФмтв7, мл/мин/1,73 м2 59,0 56,5 36,0 63,7
СКФко, мл/мин/1,73 м2 48,7 50,1 36,7 51,8
Экскреция креатинина, ммоль/сут 6,23 5,17 5,74 3,94
Экскреция мочевины, ммоль/сут 221,5 220,9 181,5 129,8
Экскреция калия, ммоль/сут 53,5 57,1 41,2 41,4
Экскреция натрия, ммоль/сут 88,6 63,8 95,6 165,7
Экскреция кальция, ммоль/сут 3,0 3,28 1,52 3,61
Экскреция хлора, ммоль/сут 107,3 72,2 100,3 154,4
Экскреция фосфора, ммоль/сут 7,53 17,0 16,83 11,88
Диурез, л/сут 2,15 2,10 1,90 2,20
Протеинурия, г/сут 0,34 0,82 0,67 Следы
позвоночной артерии в проксимальном отделе. В июне 2007 г. после обморока была госпитализирована в НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе. В сыворотке крови: калий 1,3 ммоль/л, натрий 128 ммоль/л, креати-нин 0,13 ммоль/л, мочевина 26,7 ммоль/л (!?). В общем анализе мочи - белок 0,047 г/л. Зимой 2007-2008 г. отмечалась, со слов больной, фебрильная лихорадка, к врачам не обращалась. Кашля, болей в поясничной области не было. В 2008 г. при случайном обследовании выявлен
хронический вирусный гепатит С. В ГНЦ высказано предположение о наличии синдрома Барттера. В биохимическом анализе сыворотки крови от 04.09.2007 г.: натрий 126 ммоль/л, калий 1,6 ммоль/л. Рекомендован прием ас-паркама (2 т.х2 р).
В июле 2008 г. госпитализировалась во ВЦЭРМ МЧС. Высказано впечатление о синдроме Гительмана. В биохимическом анализе сыворотки крови: креатинин 0,123 ммоль/л, мочевина 16,8 ммоль/л (!?). Общий холестерин сыворотки крови 6,5 ммоль/л, калий 1,4-2,1-2,7 ммоль/л, натрий 129,8-132,2, моль/л, магний 0,82 ммоль/ л; СПБ - 0,315 г/сут. При исследовании кислотно-основного состояния крови: рН - 7,553, рСО2 - 37,0 - метаболический алкалоз (другие показатели КОС не представлены). Концентрация альдостерона в плазме 690,8 пг/мл.
По данным суточного ЭКГ и АД мониторирования ишемических изменений нет, АД характерно для гипо-тензии. КТ головного мозга - наружная гидроцефалия. После выписки принимала верошпирон 50 мг/сут, па-нангин по 1 т. х 3 р.
23.09.2008 г. госпитализирована на 1-е нефрологичес-кое отделение клиники пропедевтики внутренних болезней СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. При обследовании альдостерон 281,0 (норма 10-160 пг/мл), ренин >2500 мкМЕд/мл (норма: стоя - 4,4-46,1 мм; лежа - 2,8 - 39,0). При исследовании КОС крови: рН 7,506, рСО2 39,8 мм рт. ст., HCO3 30,8 ммоль/л, ВЕ +7,7 ммоль/л. В биохимических анализах сыворотки крови: калий 1,6-2,1 ммоль/л, натрий 116-124,3 ммоль/л, креатинин 0,131 ммоль/л, мочевина 25,0 ммоль/л, хлор 75 ммоль/л, глюкоза 5.9 ммоль/л, магний 1,02 ммоль/л. В клиническом анализе крови: эритроциты: 4,6х1012/л, гемоглобин 140 г/л, ЦП 0,91, лейкоциты 11,6х109/л, СОЭ 50 мм/ч.
Нефобиопсия. Световая микроскопия. Окраски: гематоксилин/эозин, Ван-Гизон, PAS, хромотроп, эластика по Вейгарту, серебрение по Джонсу, конго-рот.
В срезах корковый слой с числом клубочков до 21, 3 из них склерозированы полностью. На первый план выступает выраженный крупноочаговый склероз стро-мы с диффузной лимфогистиоцитарной инфильтраци-
Таблица 7
Показатели функционального состояния почек больной К.
Дата
ей. Клубочки в зонах склероза с утолщенной капсулой с пролиферацией клеток мезангия и увеличением мезан-гиального матрикса с суженными просветами капилляров Отдельные клубочки вне зон склероза (4-5) обычных размеров с тонкими развернутыми петлями с незначительной пролиферацией клеток мезангия матрикса, базальные мембраны капилляров клубочков тонкие, фуксинофильные отложения не определяются. Канальцы в зонах склероза атрофированы, вне этих зон деформированы, расширены с умеренной зернистой дистрофией или субатрофией. В просвете канальцев эритроциты и эритроцитарные цилиндры. На границе с переходной зоной в просветах канальцев много отложений извести с полной атрофией эпителия канальцев. Сосуды не изменены. Реакция с конго-рот (-).
Заключение. Хронический интерстициальный нефрит.
Иммунофлюоресцентное исследование биопсии почки.
Используемые антисыворотки: анти^, антикв, анти^М, антиIgA, антиСЦ, антиС3, антикаппа, антилямбда, антифибриноген.
Заключение. В мезангии клубочков отложения (2+), ^М (2+), ^ (2+), С3 (2+).
Общее заключение. Хронический интерстициальный нефрит.
По данным УЗИ, печень не увеличена (квр-11,8), деформация желчного пузыря, правая почка 9,6x4,1x4,2, паренхима 1,4-0,8, эхогенность 1, левая почка 9,2x4,2x4,4, паренхима 1,4-0,8, эхогенность -1, пирамиды овальные с гиперэхогенным ободком ё=1,1 см, правосторонний не-фроптоз. По данным ЭКГ синусовый ритм с ЧСС 90 в 1 мин, увеличение правого предсердия, изменения репо-ляризации в области переднебоковой и нижней стенки в виде горизонтальной и косонисходящей депрессии ЯТ 11, 111, ау£ У2-У6, Б,А,1 1,-1,5 мм. В анализе мочи: белок 0,35 г/л, лейкоциты 0-1 в п/зр, эритроциты 5-10 в п/зр. Суточная протеинурия 0,67 г.
По данным ЭХОКГ, камеры сердца не расширены, миокард левого желудочка не утолщен, систолическая функция не изменена (ФВ 71), диастолическая функция
не нарушена, расчетное давление в легочной артерии по верхней границе нормы.
На обзорной рентгенограмме органов грудной клетки изменений не выгавлено. При осмотре окулиста выгав-лена ангиопатия сетчатки.
Консультирована неврологом: дисциркуляторная, дисметаболическая энцефалополинейропатия, для дифференциального диагноза с рассеянным склерозом рекомендовано МРТ головного мозга. При МРТ картина наружной гидроцефалии, МР-признаки дисциркулятор-ной энцефалопатии.
Проводилась терапия верошпироном с постепенным нарастанием дозы до 200 мг/сут, а также препаратами калия и гипертоническим раствором хлорида натрия, на фоне которой отмечалось уменьшение общей слабости, головокружения, в биохимическом анализе крови уровень калия 3,1 ммоль/л, натрий 136,2 ммоль/л. В клиническом анализе крови: эритроциты 3,9х1012/л, гемоглобин 119 г/л, ЦП 0,92, лейкоциты 8,8х109/л, СОЭ 44 мм/ч. По данным контрольного функционального исследования состояния почек (табл. 7), креатинин 0,092, мочевина 5,4 ммоль/л, СПБ следы, СКФ 63,67 мл/мин/1,73 м2. Выписана с диагнозом: синдром Бартера типа III. Рекомендовано выполнение генетического исследования. Было рекомендовано добавление соли к пище, прием солей калия (калия хлорид 10%-10,0 или калийнормин - 1,0 в сутки. Повторная госпитализация через 6 мес.
В диагностическом плане данный случай, пожалуй, представляет более сложную проблему, чем предыдущий. В принципе, стойкая гипокалиемия, повышение активности РААС, гипохлоремический метаболический алкалоз, наряду с нормальными уровнями магния в сыворотке крови и обычно нормальными показателями почечной экскреции кальция (см. табл. 7) и обычно пониженным уровнем артериального давления, согласуются с клинической картиной СБ типа III. В то же время, имеющиеся данные, наверное, полностью не исключают и наличие синдрома Гительмана. С другой стороны, результаты обследований, прежде всего с учетом результатов прижизненного морфологического исследования почек, которое выявило отчетливые признаки хронического повреждения тубулоинтер-стиция, могут получить и другую трактовку. Нельзя полностью исключить наличия (скорее всего, идиопатического) хронического тубулоинтерсти-циального нефрита, который и без генетически обусловленных дефектов соответствующих ионных транспортеров может привести к почечным потерям солей с развитием клинической картины сольтеряющей почки (по сути, псевдобарттеровс-кого синдрома). В данном случае, есть и некоторые другие особенности. В частности, пациентка периодически отмечала появление отеков, которые не характерны для СБ и СГ. Трудно объяснимо периодически регистрируемое транзиторное нарастание концентрации мочевины в сыворотке крови
до довольно высоких значений (эпизоды преходящего преренального острого повреждения почек на фоне гипотонии и уменьшения эффективного объема внеклеточной жидкости?). Протеинурия и периодически выявляемые изменения в мочевом осадке, скорее всего, могут быть следствием тех морфологических изменений в ткани почек, которые были обнаружены при нефробиопсии.
В данном случае в пользу наследственной ту-булопатии нас побудили высказаться результаты семейного анамнеза: подозрение на наличие синдрома Гительмана у брата, поскольку сложно предположить, что у двух близких родственников без видимой причины разовьется тубулоинтерстици-альный нефрит. Однако для подтверждения диагноза здесь абсолютно необходимо молекулярно-генетическое исследование, которое в настоящее время технически не возможно.
Заключение. Как свидетельствуют данные литературы и результаты приведенных выше клинических наблюдений, в настоящее время «взрослый» нефролог вполне может встретиться с пациентом, у которого могут наблюдаться те или иные проявления синдрома Барттера или синдрома Ги-тельмана. Поэтому такой врач должен быть осведомлен об основных симптомах, принципах диагностики и лечения данных состояний.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Zelicovich I. Hypokalaemic salt-losing tubulophies: an evolving story. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 1696-1700
2. Kramer BK, Bergler T, Stoelcker B, Waldegger S. Mechanisms of Disease: the kidney-specific chloride channels ClCKA and ClCKB, the Barttin subunit, and their clinical relevance. Nat Clin Pract Nephrol 2008; 4(1):38-46
3. D'Souza-Li L. The calcium-sensing receptor and related diseases. Arq Bras Endocrinol Metabol 2006; 50(4):628-639
4. Kleta R, Bockenhauer D. Bartter syndromes and other salt-losing tubulopathies. Nephron Physiol 2006; 104(2):73-80
5. Knoers NV, Levtchenko EN. Gitelman syndrome. Orphanet J Rare Dis 2008;3:22
6. Peters M, Konrad M, Seyberth HW. Hereditary hypokalemic salt-losing tubular disorders. Saudi J Kidney Dis Transpl 2003; (3):386-397
7. Jentsch TJ, Maritzen T, Zdebik AA. Chloride channel diseases resulting from impaired transepithelial transport or vesicular function. J Clin Invest 2005;115 (8):2039-2046
8. Amirlak I, Dawson KP. Bartter syndrome: an overview. QJM 2000; 93(4):207-215
9. Gamba G, Friedman PA. Thick ascending limb: the Na(+):K (+):2Cl (-) co-transporter, NKCC2, and the calcium-sensing receptor, CaSR. Pflugers Arch 2009;458(1):61-76
10. Egbuna OI, Brown EM. Hypercalcaemic and hypocalcaemic conditions due to calcium-sensing receptor mutations. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008; 22(1): 129-148
11. Зверев ЯФ, Брюханов ВМ, Лампатов ВВ. Заболевания и синдромы, обусловленные генетическими нарушениями почечного транспорта электролитов. Нефрология 2004; 8(4): 11-24
12. Кисина АА, Рысс ЕС, Яковенко АА, Колосова ИМ, Каюков ИГ. Синдромы Барттера и Гительмана в практике «взрослого» нефролога. Нефрология 2006; (1): 93-98
13. Савенкова НД, Папаян АВ, Левиашвили ЖГ. Тубуло-
патии в практике педиатра. Руководство для врачей. Левша, СПб., 2006; 144
14. Гринштейн ЮИ, Шабалин ВВ, Шалькова ИВ. Синдром Гительмана с клиникой тяжелой гипокалиемии и псев-доишемическими ЭКГ-изменениями. http: // www.consilium-medicum.com/magazines/magazines/ special/heartdisease/article/17485
15. Чихладзе НМ. Артериальная гипотония у больных с вторичным альдостеронизмом: синдромы Барттера и Гительмана. Системные гипертензии 2008; (3): 24-26
16. Боровой СГ. Дискалиемии. Пособие для врачей. Ренкор, СПб., 1998; 134
17. Monnes L, Bindels R, Grunfeld JP. Gitelman syndrome comes of age. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 1617-1619
18. Schepkens H, Stubbe J, Hoeben H, Vanholder R, Lameire N. Severe hyponatraemia and hypouricaemia in Gitelman's syndrome. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 22502252
19. HayashiM. Gitelman's Syndrome and Hypomagnesemia. Intern Med 2004; 43(5): 351-352
20. Golussi G, De Ferrari ME, Tedeschi S et al. Bartter syndrome type 3: a unusual cause of nephrolithiasis. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 521-523
21. Brum S, Rueff J, Santos JR, Calado J. Unusual adult-onset manifestation of an attenuated Bartter's syndrome type IV renal phenotype caused by a mutation in BSND. Nephrol Dial Transplant 2007; 22(1): 288-299
22. Yamazaki H, Nozu K, Narita I et al. Atypical phenotype of type I Bartter syndrome accompanied by focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol 2009; 24(2):415-418
23. Pressler CA, Heinzinger J, Jeck N et al. Late-onset manifestation of antenatal Bartter syndrome as a result of residual function of the mutated renal Na+-K+-2Cl- co-transporter. J Am Soc Nephrol 2006; 17(8):2136-2142
24. Bartter FC, Pronove P, Gill JR, MacCardle RC Hyperplasia of juxtaglomerular complex with hyperaldosteronism and hypokalemic alkalosis. A new syndrome. Am J Med 1962; 33: 811-828
25. Gitelman HJ, Graham JB, Welt LG. A new familial disorder characterized by hypokalemia and hypomagnesemia. Trans Assoc Am Physicians 1966; 79: 221-235
26. Bartter's Syndrome. http://barttersite.org/bartters-syndrome/
27. Shalev H, Ohali M, Kachko L, Landau D. The neonatal variant of Bartter syndrome and deafness: Preservatin of renal function. Pediatrics 2003; 112(3): 628-633
28. Brochard K, Boyer O, Blanchard A et al. Phenotype-genotype correlation in antenatal and neonatal variants of Bartter syndrome. Nephrol Dial Transplant 2009 24(5):1455-1464
29. Каюков ИГ, Смирнов АВ, Шабунин МА и др. Редкие заболевания в практике «взрослого» нефролога: состояния, ассоциированные с гипокалиемий. Сообщение I. Гомеостаз калия, классификация и клиника гипокалиемий. Нефрология 2008; 12(4): 81-92
30. Каюков ИГ, Смирнов АВ, Шабунин МА и др. Редкие заболевания в практике «взрослого» нефролога: состояния, ассоциированные с гипокалиемий. Сообщение II. Синдром Лиддля. Нефрология 2009; 13(1): 81-92
31. Naderi AS, Reilly RF Jr. Hereditary etiologies of hypomagnesemia. Nat Clin Pract Nephrol 2008; 4(2):80-89
32. ^mhoff M, Reinalter SC, Gmne HJ, Seyberth HW. Induction of microsomal prostaglandin E2 synthase in the macula densa in children with hypokalemic salt-losing tubulopathies. Pediatr Res 2004;55(2):261-266
33. Davis PA, Mussap M, Pagnin E, Bertipaglia L, Savica V, Semplicini A, CalT LA. Early markers of inflammation in a high angiotensin II state-results of studies in Bartter's/Gitelman's syndromes. Nephrol Dial Transplant 2006;21(6):1697-1701
34. Enya M, Kanoh Y, Mune T, Ishizawa M et al. Depressive state and paresthesia dramatically improved by intravenous MgSO4 in Gitelman's syndrome. Intern Med 2004; 43(5): 410414
35. Lin SH, Cheng NL, Hsu YJ, Halperin ML. Intrafamilial phenotype variability in patients with Gitelman syndrome having the same mutations in their thiazide-sensitive sodium/chloride cotransporter. Am J Kidney Dis 2004;43(2):304-312
36. Colussi G, Bettinelli A, Tedeschi S et al. A thiazide test for the diagnosis of renal tubular hypokalemic disorders. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2(3):454-460
37. Bell DS. Successful utilization of aliskiren, a direct renin inhibitor in Bartter syndrome. South Med J 2009; 102(4): 413-415
Поступила в редакцию 9.11.2009 г.
Принята в печать 23.11.2009 г.
