CC BY
664
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
СИНДРОМ РЕТТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ)
КЮ. Мухин1-2, ВИ. Карпова1, И.С. Безрукова1, Е.С. Большакова1, М.Б. Миронов1-2, A.C. Петрухин1
RETT SYNDROME (A REVIEW AND A CASE REPORT)
KYu. Mukhin1-2, V.I. Karpova1,1.S. Bezrukova1, E.S. Bolshakova1, M.B. Mironov1-2, A.S. Petrukhin1
1 — Кафедра неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
2 — Центр детской неврологии и эпилепсии- Москва
СиндромРетта — прогрессирующее наследственное заболевание- возникающее обычно спорадически у девочек- дебютирующее в раннем детском возрасте и характеризующееся регрессом психомоторного развития- аутистическим поведением- потерей навыков целенаправленного движения руками- специфическими мануальными автоматизмами и развитием эпилепсии во многих случаях. В представленном обзоре литературы рассматриваются вопросы истории изучения заболевания- этиологии- патогенеза- механизмы наследования- особенности клинической картины- диагностические критерии синдрома Ретта с типичным и атипичным течением- принципы лечения синдрома. Представлено описание клинического случая типичного течения синдрома Ретта у пациентки 7лет.
Ключевые слова: синдром Ретта- эпилепсия- клиническая картина- диагностика- лечение.
Rett syndrome is a progressive hereditary disorder- usually occuring sporadically in females- with an onset in infancy- characterised by psychomotor retardation- autistic behavior- loss of aimed arm movement ability- specific manual automatisms- and development of epilepsy in a few cases. The review includes a disorder research history- its ethiology- pathogenesis- inheritance mechanisms- specifics of the clinical presentation- diagnostic criteria of Rett syndrome with typical and atypical course- and treatment principles. A description of a typical case of Rett syndrome in a 7-year-oldfemale patient is given.
Key words: Rett syndrome- epilepsy- clinical presentation- diagnosis- treatment.
Синдром Ретта — прогрессирующее наследственное заболевание, возникающее обычно спорадически у девочек, дебютирующее в раннем детском возрасте и характеризующееся регрессом психомоторного развития, аутистическим поведением, потерей навыков целенаправленного движения руками, специфическими мануальными автоматизмами и, нередко, развитием эпилепсии. В Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ 10, 1994) синдром Ретта помещен в рубрику общих расстройств развития (F84.2).
Заболевание названо в честь его первооткрывателя — австрийского педиатра Андреаса Ретта (рис. 1). В 1966 году, обследуя группу девочек из разных городов Европы, он описал синдром, проявляющийся прогрессирующей потерей психических и двигательных навыков в сочетании с гипераммониемией (позже было установлено, что гипераммониемия присутствует лишь в единичных случаях). Характеризуя общность клинических проявлений заболевания у двух девочек, Rett (1966) писал: «...Это было в феврале 1965 года- когда я увидел двух матерей- держащих своих детей на коленях в
приемной у врача. Оба ребенка раскачивались из стороны в сторону, а их мамы крепко держали их за руки. Я очень хорошо знал обеих девочек, которые в данный момент находились на обследовании. В это утро я как обычно проходил мимо них, и, вдруг, матери выпустили руки своих детей. Девочки сразу сцепили их вместе и, как будто по команде, стали совершать вдвоем одинаковые «моющие» движения. Это были одинаково прямые взгляды, одинаковые выражения лиц, одинаково слабая мускулатура и стереотипные движения рук. Я попросил женщин больше не ограничивать детей в движениях, и был удивлен озарившей меня идее...». Открытие Анд-реаса Ретта получило „ ÍTT , 1
J Рис. 1. Доктор Andreas Rett в своей
МеЖдун арод- клинике в городе Вена, Австрия.
© Мухин КЮ., Миронов МБ., Безрукова И.С., 2010.
Синдрома Ретта (обзорлитературы и описание клинического случая). Рус. жур. дет. невр.: т. V, вып. 2, 2010.
ТОМ V ВЫПУСК 2 2010
ное признание лишь после статьи шведского доктора Бенгта Хагберга, который также занимался исследованием этого синдрома. B. Hagberg, J. Aicardi и соавт. (1983) впервые представили описание данного заболевания на английском языке на основе анализа 35 случаев [11]. В 1984 году начала свою работу Международная ассоциация синдрома Ретта (IRSA). В 1985 году в Институте по изучению проблем детей инвалидов в США был организован первый съезд врачей, посвященный этому заболеванию.
Этиология, генетика, патогенез.
Синдром Ретта (СР) характеризуется нарушением развития головного мозга, причиной которого является мутация гена-регулятора транскрипции МЕСР2, кодирующего Methyl-CpG-binding protein-2 на X-хромосоме — локус Xq28 [22]. На сегодняшний день известно 8 основных мутаций данного гена, которые выявляются у 80% больных СР [14]. Согласно данным D.D. Armstrong (20О5), мутации гена в эк-зонах 1 —4 или делеции ДНК были обнаружены более чем в 95% случаев классического синдрома Ретта и более чем в 50% при атипичном его варианте. Ген МЕСР2, как предполагается, регулирует процессы развития ЦНС, и мутации данного гена приводит к регрессу психомоторного развития и появлению психических нарушений, в частности, аутистикоподоб-ного поведения [14, 16]. Большинство описанных в мире случаев — спорадические, лишь менее 1% — семейные. Описаны единичные случаи возникновения СР у мальчиков [11]; как правило, мальчики с мутациями МЕСР2 нежизнеспособны. У больных с missense-мутациями МЕСР2 наблюдаются менее тяжелые нарушения психомоторного развития и возможно сохранение речевых навыков [12, 16]. При возникновении missense-мутаций гена МЕСР2 описаны случаи изолированной умственной отсталости, мышечной спастичности, а также ранней детской шизофрении и маниакально-депрессивного психоза [16].
Как показали новейшие клинические и нейрофизиологические исследования, СР представляет собой заболевание, характеризующееся не дегенеративными проявлениями, а специфическим нарушением развития ЦНС [16]. Структурные нарушения при СР не столь выражены и
выявляются, преимущественно, на поздних этапах заболевания. Описаны аномалии синаптической организации, умеренные атрофические изменения в коре больших полушарий мозга, в мозжечке, хвостатом ядре (nucleus cauda tus), черном веществе (substantia nigra) [6]. Предполагается возможность нарушений дофаминового обмена [17].
По мнению большинства специалистов в области изучения синдрома Ретта, в основе заболевания — массивное поражение коры головного мозга, в первую очередь, ее ростральных отделов, возникающее на ранних этапах постнатально-го онтогенеза. Это поражение проявляется грубым нарушением функции лобных долей мозга с выпадением их организующих влияний, деафферентацией и рас-тормаживанием иерархически нижестоящих отделов коры и подкорково-стволо-вых структур. Такой характер поражения обусловливает регресс психомоторного развития с возвратом на более примитивный уровень организации различных функциональных систем мозга [1, 2, 15, 20].
Распространенность. Частота встречаемости СР рассматривается отдельно в общей популяции девочек и среди умственно отсталых пациенток. B. Hagberg и O.H. Skjeldal (1994) установили распространенность СР в популяции девочек Швеции и Шотландии как 1 случай на 10.000 и 1 на 15.000. В обзоре литературы Н. Л. Горбачевская и В. Ю. Улас (1997) указывают, что распространенность синдрома Ретта в общей популяции составляет около 3,5:10 000 населения, а среди глубоко умственно отсталых девочек — не менее 10% [2]. Aicardi (1998) сообщает, что в случаях прогрессирующего слабоумия с дебютом в раннем детском возрасте у девочек СР составляет около 30%. СР — второе по частоте встречаемости наследственное заболевание после синдрома Дауна, проявляющееся умственной отсталостью у девочек. За период 1990—2007 гг. мы наблюдали 4 типичных случая синдрома Ретта.
Клинические проявления. Заболевание дебютирует в типичных случаях в жестком возрастном интервале от 6 до 20 мес. В редких атипичных случаях возможно появление первых симптомов в возрасте 3 мес. и более позднем периоде, но во всех случаях до 3 лет. В большинст-
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
ве случаев у детей с синдромом Ретта отмечается нормальное психомоторное развитие до момента начала заболевания, что служит важным критерием дифференциального диагноза с последствиями перинатальной энцефалопатии. Иногда наблюдаются ранние неспецифические симптомы: врожденная гипотония, гипомимия, небольшое отставание в приобретении моторных навыков, слабое сосание, монотонный безутешный плач, эмоциональное «уплощение», трудности зрительного сосредоточения. Клиническое течение СР условно подразделяют на 4 стадии, плавно переходящих одна в другую по мере прогрессирования заболевания [11, 12].
1 стадия (стагнация) характеризуется остановкой в психомоторном развитии; замедлением темпов роста головы, кистей, стоп; мышечной гипотонией; уменьшением интереса к играм и окружающему; нарушением зрительного сосредоточения. Продолжительность этого периода составляет несколько месяцев. Клинический диагноз на данной стадии установить невозможно.
2 стадия (быстрый регресс) сопровождается регрессом психомоторного развития с постепенной утратой навыков, приобретенных до начала заболевания. Основной симптомокомплекс данного периода, а также один из опорных диагностических признаков СР — потеря целенаправленной мануальной активности и появление особых стереотипных двигательных актов. Стереотипии включают характерные «моющие» движения руками, описанные Rett (1966); «выкручивание» кистей; трение рук друг об друга; дети нередко держат руки во рту (рис. 2, 3). Потеря целенаправленных действий руками происходит в большинстве случаев до 2-летнего возраста. Также возможны стереотипии, захватывающие лицевую мускулатуру: постукивание зубами, оскал, жевательные движения [11].
У многих пациенток до начала заболевания формировалась лепетная речь или отдельные слова. Во 2-й стадии происходит полная потеря экспрессивной речи, и дети выкрикивают лишь отдельные звуки. Поведение пациенток все больше напоминает аутистическое. Нередко возникают приступы общего беспокойства, крика; появляется нарушение засыпания. Таким образом, развернутая клиническая
картина заболевания формируется в большинстве случаев уже к 3 годам. Продолжительность этой стадии составляет несколько месяцев.
3 стадия (псевдостационарная) характеризуется относительной стабилизацией состояния детей: уменьшаются симптомы аутистического поведения, проходят приступы беспокойства, улучшается сон. В клинической картине превалирует глубокая умственная отсталость, выраженные нарушения гнозиса и праксиса, сохраняются стереотипии в руках и отсутствие целенаправленной мануальной деятельности. Вместе с тем, появляется и ряд новых симптомов: признаки поражения пирамидного пути, статическая и динамическая атаксия, мышечная дистония; возможен тремор. На данной стадии заболевания нередко констатируются 3 разновидности пароксиз-мальных состояний: гипервентиляционные эпизоды, синкопы и эпилептические приступы. Пароксизмы гипервентиляции заключаются в появлении немотивированных эпизодов глубокого дыхания в покое, чередующихся с короткими периодами апноэ. Патогенез данных состояний неясен. По мнению X А1саг& (1998), гипервентиляционные эпизоды нередко приводят к появлению вазо-вагальных обмороков, которые могут быть ошибочно приняты за эпилептические приступы.
Третьей разновидностью пароксиз-мальных состояний при СР являются эпилептические приступы. Симптоматическая эпилепсия развивается примерно у 75% больных СР [3, 11]. У обследованных нами 4 больных СР эпилептические приступы были констатированы во всех случаях. По данным Н.В. Андреенко (1997), в большинстве случаев СР возраст дебюта эпилепсии составляет от 5 до 1 5 лет. У обследованных нами пациентов начало приступов констатировалось в более раннем возрасте: 1,5 года, 4 (2 пациентки) и 6 лет.
Данные литературы о характере эпилептических приступов противоречивы. Описаны как генерализованные, так и фокальные приступы. А1саг& X (1998) отмечает преобладание генерализованных тонико-клонических приступов. В нашем исследовании у больных СР также отмечались генерализованные пароксизмы, преимущественно, эпилептический мио-
ТОМ V ВЫПУСК 2 2010
клонус и абсансы. Простые и сложные парциальные приступы также могут иметь место [1, 3], но встречаются реже. В большинстве случаев при СР сочетаются генерализованные и псевдогенерализо-ванные (атипичные абсансы) приступы. Частота генерализованных судорожных приступов, как правило, невысока. Максимальная частота эпилептических приступов обычно наблюдается на протяжении 3-й стадии заболевания; в дальнейшем их частота стабилизируется.
КесШих и соавт. (2008) в своей работе показали клинические отличия эпилепсии у пациентов с различными вариантами мутаций у пациентов с СР [18]. Так ш188еп8е-мутации ассоциированы с более тяжелыми эпилептическими синдромами с ранним дебютом и резистентностью к АЭП, чем другие мутации. Пациентки с СР с генотипом Уа1б6Уа1 имеют более ранний дебют приступов, чем девочки с изменениями аллели Ме1б6.
В. На§Ъе^ и О.Н. 8к)еЫа1 (1994) описали ранний дебют эпилепсии у больных с атипичным вариантом СР. В этом случае первым симптомом заболевания было появление инфантильных спазмов на первом полугодии жизни. К АгШзо и соавт. (2010) описали отдельную группу пациенток с СР с мутацией СБКЬ5 с ранним дебютом эпилепсии [7]. В исследование были включены 9 пациенток. Возраст дебюта эпилепсии варьировал от 10 дней до 3 месяцев. Характерной особенностью группы являлось сочетание различных типов приступов у одной и той же пациентки. Во всех случаях применение АЭП позволяло добиться непродолжительной ремиссии, после чего приступы прогрессивно возобновлялись.
Итальянская группа ученых провела большое ретроспективное исследование 154 пациенток с СР. Целью исследования было уточнение распространенности резистентных форм эпилепсии. Распространенность резистентной эпилепсии составила 16% в группе пациентов с эпилептическими приступами. Авторы сделали вывод о том, что фармакорезистент-ность эпилепсии у пациентов с СР не выше, чем в общей популяции.
Продолжительность 3 стадии заболевания — месяцы и годы.
4 стадия (поздние двигательные нарушения) характеризуется прогрессиро-ванием двигательных нарушений и на-
ступает, обычно, к 10 годам. В этот период нарастает выраженность парезов в сочетании с атрофическими изменениями мышц (спастико-амиотрофический синдром: сочетанное поражение центрального и периферического мотонейронов); появляется мышечная ригидность, особенно в нижних конечностях. Возникают вторичные ортопедические деформации (сколиоз, кифосколиоз, стопа «балерины»), трофические нарушения; значительно выражено отставание в росте без задержки полового развития; имеется склонность к кахексии. Нарастание парезов в сочетании с ортопедическими нарушениями и глубокой умственной отсталостью приводят к невозможности самостоятельной ходьбы. Большинство пациентов к 15 годам перестают самостоятельно передвигаться [11].
Вместе с тем, в 4 стадии заболевания происходит стабилизация, а иногда и уменьшение частоты эпилептических приступов, уменьшается выраженность стереотипий, пациенты становятся более спокойными. Длительность этой стадии — многие годы.
Встречается достаточно много атипичных случаев синдрома Ретта, что может быть связано с различными мутациями [22]. B. Hagberg и O.H. Skjeldal (1994) выделяют "formes frustes" («промежуточные», «стертые» формы) синдрома Ретта. Это случаи с необычно ранним (например, с первых месяцев жизни) или поздним (около 3 лет) началом заболевания; дебютом СР с инфантильных спазмов; легкими интеллектуально-мнестически-ми нарушениями; относительной сохранностью речевых функций; минимальным нарушением двигательных функций.
Методы исследования. Электроэнцефалография: практически у всех больных СР констатируются патологические изменения на ЭЭГ неспецифического характера. Характерно замедление основной активности фоновой записи различной степени выраженности. Интересно, что эпилептиформная активность может задолго предшествовать развитию эпилептических приступов [19]. Эпилепти-формная активность представлена острыми волнами, комплексами пик-волна, а также медленными комплексами острая-медленная волна [3, 5, 19]. Характер эпилептиформной активности диффуз-
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
ный, региональный и мультирегиональный. Наиболее часто отмечается сочетание диффузной и региональной активности, преимущественно, в центральных отведениях [3, 19]. Диффузная активность имеет тенденцию к нарастанию в фазу медленного сна [5]. I. А1саг& (1998) отмечает нередкую амплитудную акцентуацию диффузной эпилептиформной активности в затылочных отведениях, а также появление региональных острых волн в задних отведениях. ЭЭГ-измене-ния отражают стадийность течения СР: постепенное уменьшение индекса эпи-лептиформной активности и нарастание тета-дельта замедления по мере прогрес-сирования заболевания в 4 стадии [3]. Степень замедления основной активности фоновой записи коррелирует с выраженностью умственной отсталости. По нашим наблюдениям, при синдроме Рет-та нередко выявляются доброкачественные эпилептиформные паттерны детства (ДЭПД).
Нейровизуализация: изменения при нейровизуализации у больных СР неспецифичны и не имеют диагностической значимости (только при дифференциальной диагностике с другими заболеваниями). МРТ исследование, как правило, констатирует уменьшение объема мозга, в большей степени за счет белого вещества; расширение борозд; атрофические изменения хвостатого ядра [6, 11]. Сочетание СР с кортикальными атрофиями нехарактерно.
Лабораторные тесты: специфических лабораторных тестов, верифицирующих диагноз СР, не существует. Описанная первооткрывателем синдрома гипер-аммониемия наблюдается лишь в единичных случаях.
Диагноз. В 1988 году были сформулированы, а затем дополнены основные и вспомогательные критерии диагностики синдрома Ретта при типичном и атипичном течении заболевания, а также критерии исключения данного заболевания [11]. В 2001 году Международная рабочая группа по синдрому Ретта внесла некоторые изменения в диагностические критерии [3, 20]. Диагностические критерии классического (типичного) синдрома Ретта включают следующие симптомы.
Необходимые критерии: • Нормальное течение перинатального
периода.
• Относительно нормальное психомоторное развитие пациентов до 6-месячного возраста.
• Нормальные размеры окружности головы при рождении.
• Постнатальная задержка темпов роста головы, возникающая в возрастном интервале от 5 мес. до 4 лет.
• Потеря целенаправленной мануальной деятельности, возникающая у пациентов в возрасте от 6 до 30 мес., которая сочетается с нарушениями общения и потерей социальных навыков.
• Утрата речи в сочетании с тяжелой умственной отсталостью.
• Появление стереотипных движений в руках: моющие движения, сжимание, стискивание, потирание рук; хлопки, постукивания руками, засовывание рук в рот. Данные автоматизмы возникают вслед за потерей целенаправленных движений руками.
• Возникновение стереотипных движений, захватывающих рот и лицевую мускулатуру: жевательные автоматизмы, постукивание зубами, оскал.
• Появление туловищной атаксии и ап-раксии ходьбы в возрасте 1 —4 лет. Дополнительные (поддерживающие)
критерии:
• Нарушения дыхания (пароксизмы гипервентиляции).
• Аномалии ЭЭГ (эпилептиформная активность в сочетании с нарастающим замедлением основной активности фоновой записи).
• Эпилепсия.
• Спастичность, часто в сочетании с мышечными атрофиями и дистонией.
• Периферические вазомоторные расстройства.
• Кифосколиоз.
• Задержка роста.
• Гипотрофичные маленькие стопы. Критерии исключения:
• Внутриутробная задержка роста.
• Органомегалия (чаще — гепатоспле-номегалия) при болезнях накопления.
• Ретинопатия или атрофия зрительных нервов.
• Микроцефалия при рождении.
• Перинатальная энцефалопатия.
• Наличие верифицированного прогрессирующего заболевания.
• Неврологические нарушения приобретенного характера, например, в результате инфекции или травмы.
ТОМ V ВЫПУСК 2 2010
В типичных случаях диагноз синдрома Ретта возможно установить лишь после 2—5-летнего возраста — с появлением характерной клиники заболевания: приобретенный регресс психомоторного развития, потеря целенаправленной мануальной активности и возникновение «ручных» стереотипий.
Диагностические критерии атипичного синдрома Ретта. В клинической картине пациента с атипичной формой СР должны быть 3 из 6 основных и 5 из 11 дополнительных критериев диагностики. Только в этом случае диагноз синдрома Ретта может быть правомерен.
Основные критерии атипичного синдрома Ретта:
1) Отсутствие или уменьшение целенаправленных движений рук.
2) Уменьшение или утрата речевых навыков.
3) Уменьшение или утрата коммуникативных навыков.
4) Снижение скорости роста головы с первого года жизни.
5) Постоянный однообразный паттерн стереотипий в руках.
6) Характерная стадийность течения заболевания.
Дополнительные критерии атипичного синдрома Ретта:
1) Дыхательные нарушения.
2) Аэрофагия.
3) Нарушения локомоции.
4) Сколиоз/кифоз.
5) Амиотрофия нижних конечностей.
6) Снижение эмоционального/зрительного контакта.
7) Сниженная реакция на боль.
8) Вокальные стереотипии.
9) Маленькие гипотрофичные стопы.
10)Нарушение сна.
11)Бруксизм. Дифференциальный диагноз проводится с прогрессирующими наследственно-дегенеративными и эндогенными психическими заболеваниями. Для СР характерно возникновение заболевания только у девочек, четкая стадийность течения, прогрессирующая умственная отсталость, двигательные нарушения, аути-стикоподобное поведение с потерей целенаправленной деятельности руками и формированием специфических автоматизмов. При болезнях накопления нередко отмечается гепатоспленомегалия, и при некоторых наследственных дегене-
рациях — атрофия зрительных нервов и пигментный ретинит. При СР данные симптомы отсутствуют. Окончательный диагноз устанавливается лишь при наблюдении за пациентами в динамике или при проведении генетических исследований. Следует иметь в виду, что похожие стереотипные движения руками могут встречаться при инфантильном типе нейронального цероидного липофусци-ноза (болезнь Сантавуори-Хагберга) и, реже, при болезни Тея-Сакса [16]. При болезни Сантавуори-Хагберга одним из авторов (Яа^ауиоп, 1988) описаны своеобразные мануальные стереотипии «движения рук, как при вязании»; данный синдром казуистически редко встречается вне скандинавской популяции.
От психических заболеваний (шизофрения, ранний детский аутизм) СР отличает наличие очаговых неврологических симптомов (спастико-амиотрофиче-ский симптомокомплекс, атаксия, мышечная дистония), четкая стадийность заболевания, отсутствие продуктивной симптоматики.
Лечение. На данный момент в лечении больных синдромом Ретта применяется только симптоматическая терапия. Одной из наиболее важных проблем является контроль эпилептических приступов, которые нередко резистентны к терапии. В современной литературе представлены единичные сравнительные данные о преимуществе каких-либо АЭП. Германские ученые, обследовав 110 пациенток с мутациями МЕСР2, проанализировали эффективность трех групп АЭП в отношении эпилепсии у пациентов с синдромом Ретта: карбамазепина, валь-проатов и сультиама. Средний возраст больных, вошедших в исследование, составил 10 лет. Наилучший результат наблюдался при назначении карбамазепи-на. Сультиам оказался менее эффективным. Наименьшая эффективность в лечении эпилепсии при синдроме Ретта отмечена при назначении вальпроатов. Авторы рекомендуют карбамазепин в качестве препарата выбора в лечение симптоматической фокальной эпилепсии у пациентов с синдромом Ретта.
Некоторые авторы рекомендуют назначение ламотриджина и топирамата, эффективность которых связывают с их блокирующим воздействием на глута-
Т
матные рецепторы (Биёёеп, 1999; Ооуа1 М. и соавт., 2004). В исследовании Ооуа1 М. и соавт. (2004), была показана высокая эффективность топамакса при СР, отмечено не только уменьшение частоты эпилептических приступов, но и урежение эпизодов гипервентиляции [10]. Учитывая нередкое сочетание генерализованных и фокальных приступов с диффузными эпилептиформными нарушениями на ЭЭГ при СР, мы рекомендуем назначение АЭП широкого спектра действия: вальпроаты, топирамат. Перспективным может оказаться применение леветира-цетама (кеппры). ЯрессЫо и соавт. (2009) провели исследование, посвященное изучению эффективности леветирацетама, при резистентных формах эпилепсии у пациентов с СР [23]. Эффективность препарата оценивалась по изменению ежемесячной частоты приступов. В обследуемую группу вошли 8 пациенток в возрасте от 7,5 до 19 лет (М = 12,8±5). До назначения леветирацетама все пациентки получали антиэпилептические препараты в различных комбинациях без эффекта. Исследование показало высокую эффективность леветирацетама. Так до назначения препарата средняя ежемесячная частота приступов в группе составляла 21,3; через 3 мес. приема наблюдалось снижение частоты до 3,3; через 6 мес. — до 1,5. Период наблюдения составил 20 мес. Из побочных эффектов авторами отмечены умеренная сонливость в двух случаях, и у одной пациентки наблюдались эпизоды ажитации.
При наличии атипичных абсансов к схеме лечения может быть добавлен сук-силеп. АЭП применяются в средних и высоких дозах. Одним из новых методов лечения эпилепсии при СР является стимуляция блуждающего нерва (Биёёеп, 1999), однако, эффективность этого метода дискутабельна.
Для медикаментозной коррекции моторных нарушений при СР применяются агонисты дофамина, а также Ь-карнитин, влияющий на метаболизм митохондрий (Биёёеп, 1999; Кегг А.М. и соавт., 2001). ¿арре11а М. и соавт. (1990) рекомендуют назначение бромокриптина в дозе 20 мг/кг/сут для коррекции поведенческих нарушений у больных СР [24]. Для лечения нарушений сна предлагается применение мелатонина. Также для коррекции веса и стабилизации состояния использу-
ется специальная диета с повышенным содержанием жиров и дробное кормление небольшими порциями. Лечебная физкультура — один из оптимальных способов коррекции двигательных расстройств. Она включает упражнения, направленные на поддержание гибкости и амплитуды движений конечностей, а также как можно более длительное сохранение навыка ходьбы. Большое значение имеет ортопедическая коррекция, включая хирургическое вмешательство при наличии тяжелых костных деформаций. Методы психологической реабилитации направлены на максимальное развитие оставшихся сохранными коммуникативных и двигательных навыков и формирование на их основе «языка общения». Большое развитие получила музыкальная терапия, которая оказывает успокаивающее действие на больных и частично компенсирует нарушение контакта с окружающим миром.
Прогноз. СР относится к прогрессирующим патологическим процессам центральной нервной системы. Однако, подчиняясь генетически детерминированной стадийности течения, заболевание прогрессирует до определенного возраста, и затем долгие годы протекает стационарно. Нарастание психоневрологических нарушений при СР обычно наблюдается до пубертатного периода. Примерно к возрасту 15 лет большинство пациентов теряют навыки самостоятельного передвижения и становятся прикованными к инвалидному креслу. Инвали-дизация при СР глубокая и возникает во всех случаях. Она обусловлена двумя основными причинами: двигательными нарушениями и тяжелой умственной отсталостью. В 4-ой, последней, стадии СР, наблюдается стабилизация заболевания. При этом частота эпилептических приступов может снижаться, дети становятся более спокойными и «адаптированными» к своему состоянию [11].
Продолжительность жизни может быть достаточно большой, что напрямую зависит от ухода за пациентами. Одна из наших пациенток (П.Е.) погибла в возрасте 12лет от тяжелой пневмонии. Девочка умерла вскоре после помещения ее в специализированный интернат, где условия ухода и наблюдения были существенно хуже, чем дома. Кроме того, для снятия возбудимости ей был назначен
ТОМ V ВЫПУСК 2 2010
реланиум в высокой дозе, что ухудшило дыхательную функцию. Непосредственной причиной смерти больных СР является присоединение интеркуррентных заболеваний и дыхательные расстройства, возникающие в результате неврологических нарушений и тяжелых деформаций скелета. При атипичных вариантах синдрома Ретта прогноз может быть существенно лучше с длительным сохранением двигательных функций, умеренным интеллектуально-мнестическим дефицитом и сохранением речи [12].
Представляем историю болезни пациентки с типичным случаем синдрома Ретта.
Больная Т., 7 лет поступила в РДКБ в феврале 2007. Жалобы (со слов родителей): на задержку психомоторного развития, отсутствие контакта с ребенком, приступы с напряжением конечностей, нарушение походки, состояния, сопровождающиеся глубоким дыханием.
Из анамнеза жизни известно, что до
1 года девочка развивалась в соответствии с возрастом: голову начала держать с
2 мес., сидеть в 6 мес., ходить — в 1год 2мес.; произносила слоги с 10 мес. и несколько слов — с 1 года. С возраста 14 мес. родители отметили остановку в развитии девочки, а еще через 2 мес. — постепенную потерю приобретенных ранее навыков. Примерно с возраста 15—16 мес. пациентка полностью утратила интерес к игрушкам, перестала выполнять инструкции родителей, исчезла речь. Появились стереотипии в руках в виде сжатия паль-
Рис. 2. Пациентка Т., 7 лет.
При осмотре наблюдаются стереотипии в виде засовывания рук в рот.
цев кисти в кулак, выраженное слюнотечение. С 1 года 6 месяцев в бодрствовании стали отмечаться фокальные тонические приступы с заведением глазных яблок вверх, поворотом головы вправо, асимметричным тоническим напряжением конечностей (поза фехтовальщика). Продолжительность приступов — около 30 с, частота достигала 1 раз в 2 мес. С 5 лет появились генерализованные тонические приступы с напряжением конечностей, мышц туловища и шеи, акроцианозом. Частота приступов варьировала от 1 раза в месяц до 2 раз в сутки, а продолжительность увеличилась до 1 мин. С 3 лет ухудшилась походка: девочка ходила, не сгибая коленей, широко расставив ноги; чтобы развернуться, делала большой круг. При ходьбе часто падала назад. К 7 годам появились ортопедические нарушения: ротация стоп кнутри, кифосколиоз.
Из анамнеза жизни известно, что девочка от 5-ой беременности, III родов (1-ая беременность — мальчик, в настоящее время — 24 года, здоров; 2-ая беременность — внематочная; 3-я беременность — мальчик, в настоящее время — 21 год, здоров; 4-ая беременность — медицинский аборт). Матери на момент родов 41 год. Беременность протекала с угрозой прерывания в I триместре. Роды путем операции кесарева сечения (по возрасту матери). Вес при рождении 3094 г., длина — 51см. Оценка по шкале Апгар — 3/5 баллов. Закричала после реанимационных мероприятий. К груди приложена на 2 сутки, сосала активно. Выписана из роддома на 5-е сутки. Грудное вскармливание до 2 лет.
При осмотре пациентки в возрасте 7 лет отмечается: задержка роста; пониженного питания; череп микроцефаль-ной формы (окружность головы — 47см), гипертелоризм, развернута нижняя апертура грудной клетки, сколиоз. Определяется периорбитальный цианоз, гиперсаливация, гиперемия и мацерация кожи вокруг рта.
Неврологический статус: мышечный тонус повышен в руках и ногах, с элементами пластического. Сухожильные рефлексы высокие, равномерные с двух сторон, с расширением рефлексогенных зон. Патологические рефлексы: двусторонний положительный симптом Бабинского и ладонно-подбородочный рефлекс; клонус левой стопы. Парезов
Т
Рис. 3. Пациентка Т., 7 лет. Диагноз: Синдром Ретта. Симптоматическая фокальная эпилепсия. При осмотре наблюдаются характерные стереотипии в руках: сжатие пальцев кистей в кулак, потирание рук друг об друга.
нет. Брюшные рефлексы не вызываются. Походка атактическая: ходит с широко расставленными ногами, не сгибая коленей, часто падает. При осмотре наблюдаются характерные стереотипии в руках: сжатие пальцев кистей в кулак, засовывание рук в рот, потирание рук друг о друга (рис. 2, 3). Кроме мануальных стереоти-пий, у пациентки отмечаются стереотипные движения в виде высовывания языка, облизывания губ и кистей рук. В этот момент часто появляется скрежет зубами. Периодически отмечаются приступы глубокого шумного дыхания в покое.
Отчетливых нарушений чувствительности нет. Функции тазовых органов не контролирует. Высшие корковые функции: пациентка не говорит, на осмотр не реагирует, в контакт не вступает. Однако со слов матери, девочка имеет зрительный и эмоциональный контакт с ней, хотя инструкции не выполняет.
Результаты обследования. Общий и биохимический анализы крови без существенных отклонений от нормы.
Электроэнцефалография: фрагменты ЭЭГ, свободные от артефактов, свидетельствуют о замедлении основной активности фоновой записи в виде доминирования дельта-активности по всем отделам полушарий. Периодически регистрируются короткие диффузные разряды пик-волновой активности с акцентом в центрально-теменных отделах полушарий.
МРТ: расширение борозд, преимущественно, в лобных и височных отделах — признаки умеренной кортикальной атрофии.
Лечение. Ранее был назначен депа-кин хроно в дозе 900 мг/сут. Противосу-дорожную терапию принимала нерегулярно, положительного эффекта не было. Назначен топамакс с постепенным увеличением дозы до 150 мг/сут — отмечено урежение частоты и укорочение продолжительности приступов.
Анализируя историю болезни нашей пациентки, можно выделить у больной следующие диагностические критерии СР:
1. Отсутствие нарушений психомоторного развития до возраста 14 мес.
2. Остановка, а затем регресс в развитии пациентки, начиная с возраста 15 мес.
3. Появление характерных мануальных стереотипий.
4. Аутистикоподобное поведение.
5. Неврологические нарушения: пирамидная недостаточность, атаксия, тонические эпилептические приступы, пароксизмы гипервентиляции.
6. Другие симптомы: микроцефалия, ки-фосколиоз, задержка роста.
На основании клинических симптомов и характерного течения заболевания, мы можем диагностировать синдром Ретта, 3 стадию.
ТОМ V ВЫПУСК 2 2010
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
Библиография
1. 1 Андреенко Н.В. Синдром Ретта у детей: Клиника, диагностика, лечение // Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1997.
2. Горбачевская Н. Л., Улас В. Ю. Всемирный конгресс по синдрому Ретта // Журн неврол и психиат. — 1997. — Т. 97. — № 12. — С. 104—105.
3. Грачев В.В. Синдром Ретта: вопросы диагностики // Журн неврол и психиат. — 2001. — Т. 101. — №1. — С. 22—26.
4. Aicardi J. Diseases of the Nervous System in Children // 2-nd edition, Mac Keith Press, Cambridge, 1998. — P. 356—358.
5. Aldrich M., Garofalo E., Drury I. Epileptiform abnormalities during sleep in Rett syndrome // EEG Clin. Neurophysiol. — 1990. — V. 75(5). — Р. 365—370.
6. Armstrong D.D. Neuropathology of Rett Syndrome // J. Child Neurol. — 2005. — V. 20(9). — P. 747—753.
7. Artuso R., Mencarelli M.A., Polli R., Sartori S., Ariani F., Pollazzon M., Marozza A., Cilio M.R., Specchio N., Vigevano F., Vecchi M., Boniver C., Dalla Bernardina B., Parmeggiani A., Buoni S., Hayek G., Mari F., Renieri A., Murgia A. Early-onset seizure variant of Rett syndrome: Definition of the clinical diagnostic criteria // Brain Dev. — 2010. — V. 32(1). — P. 17—24.
8. Buoni S., Zannolli R., Felice C.D., Saponari S., Strambi M., Dotti M.T., Castrucci E., Corbini L., Orsi A., Hayek J. Drug-resistant epilepsy and epileptic phenotype-EEG association in MECP2 mutated Rett syndrome // Clin Neurophysiol. — 2008. — V. 119(11). — P. 2455—2458.
9. Goutieres F., Aicardi J. Rett Syndrome: clinical presentation and laboratory investigation in 12 further French patients // Brain and Development. — 1985. — V. 7. — P. 305—306.
10. Goyal M., O'Riordan M.A., Wiznitzer M. Effect of Topiramate on Seizures and Respiratory Dysrhythmia in Rett Syndrome // J. Child Neurol. — 2004. — V. 19(8). — P. 588—591.
11. Hagberg B., Aicardi J., Dias K., Ramos O. A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia and loss of purposeful hand use in girls: Rett's syndrome. Report of 35 cases // Ann. Neurol. — 1983. — V. 14. — Р. 471—479.
12. Hagberg B., Skjeldal O.H. Rett variants: a suggested model for inclusion criteria // Pediatr. Neurol. — 1994. — V. 11. — P. 5—11.
13. Huppke P., Kohler K., Brockmann K., Stettner G.M., Gartner J. Treatment of epilepsy in Rett syndrome // Eur J Paediatr Neurol. — 2007. — V. 11(1). — P. 10—16.
14. Huppke P., Gartner J. Molecular Diagnosis of Rett syndrome // J. Child Neurol. — 2005. — V. 20(9). — P. 732— 736.
15. Kerr A.M., Belichenko P., Woodcock T., Woodcock M. Mind and brain in Rett disorder // Brain & Development.
— 2001. — V. 23. — P. 44—49.
16. Lyon G., Kolodny E.H., Pastores G.M. Neurology of Hereditary Metabolic Diseases of Children // 3-d edition, McGraw-Hill, NY, 2006. — P. 414—415.
17. Menkes J.H. Textbook of Child Neurology // 4-th edition, Lea & Febiger, USA, 1990. — P. 179—180.
18. Nectoux J., Bahi-Buisson N., Guellec I., Coste J., De Roux N., Rosas H., Tardieu M., Chelly J., Bienvenu T. The p.Val66Met polymorphism in the BDNF gene protects against early seizures in Rett syndrome // Neurology. — 2008. — V. 70(22 Pt 2). — P. 2145—51.
19. Niedermeyer E., Rett A., Renner H. Rett syndrome and the electroencephalogram // Am. J. Med. Genet. — 1986.
— V. 24. — Suppl. 1. — P. 195—199.
20. Percy A.K., Lane J.B. Rett Syndrome: Model of Neurodevelopmental Disorders // J. Child Neurol. — 2005. — V. 20(9). — P. 718—721.
21. Santavuori P. Neuronal ceroid-lipofuscinoses in children // Brain Dev. — 1988. — V. 10. — P. 80—83.
22. Schanen C., Houwink E.J., Dorrani N. et al. Phenotypic manifestations of MECP2 mutations in classical and atypical Rett syndrome // Am. J. Med. Genet. — 2004. — V. 126A(2). — P. 129—140.
23. Specchio N., Balestri M., Striano P., Cilio M.R., Nardello R., Patane S., Margiotta M.L., D'Orsi G., Striano S., Russo S., Specchio L.M., Cusmai R., Fusco L., Vigevano F. Efficacy of levetiracetam in the treatment of drug-resistant Rett syndrome // Epilepsy Res. — 2009 Nov 14.
24. Zappella M., Genazzani A., Facchinetti F., Hayek G. Bromocriptine in the Rett syndrome // Brain Dev. — 1990.
— V. 12. — P. 221 — 225.
