CC BY
93
https://doi.org/10.17816/mechnikov201911259-70
I СИНДРОМ КАБУКИ. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, I КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Л.М. Щугарева, О.В. Потешкина, С.М. Галактионова ГБУЗ «Детская городская больница № 1», Санкт-Петербург;
ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Для цитирования: Щугарева Л.М., Потешкина О.В., Галактионова С.М. Синдром кабуки. Неврологические аспекты, клиническое наблюдение // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2019. - Т. 11. - № 2. - С. 59-70. https://doi.org/10.17816/mechnikov201911259-70
Поступила: 18.02.2019 Одобрена: 27.03.2019 Принята: 10.06.2019
♦ Синдром кабуки (Kabuki syndrome, Kabuki make-up syndrome, Niikawa-Kuroki syndrome) относится к редким генетическим расстройствам. Поражаются разные системы организма. Из неврологических проявлений наблюдаются микроцефалия, мышечная гипотония, судорожный синдром, парез глазодвигательных нервов, слабость сосательного и глотательного рефлексов, тугоухость, умственная отсталость.
♦ Ключевые слова: синдром кабуки; неврологические расстройства; судороги; задержка развития.
■ KABUKI SYNDROME. NEUROLOGICAL ASPECTS, CASE REPORT
L.M. Sсhugareva, O.V. Poteshkina, S.M. Galaktionova Children's Hospital No 1, Saint Petersburg, Russia;
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint Petersburg, Russia
For citation: Schugareva LM, Poteshkina OV, Galaktionova SM, et al. Kabuki Syndrome. Neurological aspects, case report. Herald of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov. 2019;11(2):59-70. https://doi.org/10.17816/ mechnikov201911259-70
Received: March 9, 2019 Revised: March 27, 2019 Accepted: June 10, 2019
♦ Kabuki syndrome (Kabuki syndrome, Kabuki make-up syndrome, Niikawa-s: Kuroki syndrome) (KS) — refers to rare genetic disorders, involving multiple systems of the body. Among the neurological manifestations KS is presented by are microcephaly, floppy baby syndrome, seizures, abducens nerve palsy, delayed maturation of the sucking-swallowing reflex, hearing loss, mental retardation.
♦ Keyword: Kabuki syndrome; neurological disorders; seizures; developmental delay.
Впервые синдром кабуки (СК) был одновременно описан Niikawa et al. и Kurokiet et al. в 1981 г. [1, 2]. Частота встречаемости СК составляет в Японии 1 : 32 000, а в западных странах — 1 : 86 000 [3]. Выделяют два типа СК в зависимости от вида мутации в генах. СК 1-го типа (СК1) с аутосомно-доминант-ным типом наследования, который вызывают гетерозиготные патогенные мутации в гене KMT2D (другое его название — MLL2), кодирующем лизинспецифическую метилтрансфера-зу 2D (lysine-specific methyl transferase 2D). Ген KMT2D расположен на хромосоме 12q13.12 [4].
СК 2-го типа (СК2) — Х-сцепленное заболевание, развивающееся в результате гетерозиготной патогенной мутации в гене KDM6A, кодирующем гистон-деметилазу, взаимодействующую с геном KMT2D. Ген КЬМ6А локализован на Х-хромосоме (Хр11.3) [4-7]. У большинства больных (70 %) регистрируют СК1, СК2 выявляют значительно реже — в менее чем 5 % случаев [7].
Название СК получил из-за соответствия фенотипических проявлений пациентов маскам, используемым в танцевальном представлении традиционного японского театра (рис. 1). 59
Рис. 1. Маска театра кабуки Fig. 1. Kabuki theater mask
Для СК характерен лицевой дизморфизм, включающий низко посаженные уши, антимонголоидный разрез глаз, длинные глазные щели, густые ресницы, выворот нижнего века (эктропион), брови в виде арок с редким ростом в их боковой части, широкую переносицу, приплюснутый кончик носа, большие оттопыренные уши, низкий рост волос [1, 2, 3, 8]. С самого рождения у младенцев описывают снижение сосательного и глотательного рефлексов, что зачастую приводит к необходимости постановки гастростомы [8, 9].
К частым офтальмологическим находкам при СК относится паралич отводящего нерва, нистагм, косоглазие, птоз [10, 11]. T.P. Mc Veigh описал при СК микрофтальмию [11]. Для СК характерна такая форма косоглазия, при которой имеются негрубая малоугловая эзотропия (др.-греч. ёаш — «внутрь», греч. тропой — «поворот») и выраженное нарушение бинокулярного зрения (рис. 2).
Рис. 2. Пациент с синдромом кабуки. Малоугловая эзо-тропия в среднем положении. Легкое ограничение отведения обоих глаз (Kim N.G., 2011)
Fig. 2. A patient with Kabuki syndrome. Small angle esotropia in the middle position. Slight limitation of abduction in both eyes. Published by N.G. Kim, 2011
При неврологическом осмотре в 30 % случаев обнаруживают диффузную мышечную гипотонию [3, 9]. Вместе с тем при мышечной биопсии не выявляют никаких отклонений от нормы [8]. У большинства детей наблюдается длительное нарушение координации движений в виде тремора кистей и стоп [12].
Для СК характерна постнатальная задержка роста. К 6-10 годам у некоторых больных развивается ожирение [9].
Судороги при СК возникают в 36-45 % случаев в любой возрастной категории, но чаще у девочек [13, 14]. Средний возраст начала эпилепсии составляет 11 лет (9,5-12,8 года). По данным М. Lodi е1 а1., при СК на интерик-тальной ЭЭГ регистрируется фокальная эпилептическая активность в лобно-центральной области или лобно-центрально-теменных регионах, а также диффузная высокоамплитудная спайк-волновая активность с нормальной ЭЭГ сна [14]. Н. Йо описал случай с развитием синдрома Веста у шестимесячной девочки. К возрасту 9 месяцев применение витамина В6, валь-проевой кислоты и зонисамида способствовало исчезновению гипсаритмии и формированию спорадических спайковых и волновых эпилеп-тиформных комплексов в теменно-затылоч-ных областях; однако к двум годам у ребенка сформировалась глубокая умственная отсталость [15]. N. Ма1эишо1о, N. Шка-^а пришли к выводу, что при СК имеется широкий диапазон клинической вариабельности, в 84 % случаев ^ ниже 80 [16]. В возрасте старше трех лет у детей формируется расстройство аутистиче-ского спектра, проявляющееся ограниченным кругом интересов, бедностью эмоций, тягой к жеванию несъедобных предметов и пр. [17]. Отражением комплексного нарушения социального и интеллектуального развития при СК является системное недоразвитие речи за счет недоразвития интеллекта, праксиса и слуха, выявляемое в 100 % случаев [18, 19]. В 14 % случаев СК сохраняется нормальный интеллект и отмечаются нормальные показатели физического развития [19].
В большинстве случаев антиэпилептическая терапия хорошо контролирует эпилептические приступы (ЭП): при миоклонических судорогах в терапии наиболее эффективен леветирацетам. Вместе с тем фокальные ЭП трудно поддаются лечению: у двух пациентов ЭП имели резистентный характер, что привело к развитию эпилептического статуса и летальному исходу [13, 14, 20].
В настоящее время выявлено 13 генетических поломок, ассоциированных с СК [21].
Несмотря на то что в большинстве случаев находят мутацию в гене MLL2, ее отсутствие при клиническом фенотипе СК наводит на мысль, что заболевание может быть результатом генетической гетерогенности с более сложными межгеномными взаимодействиями [22].
По данным нейроизображения при СК обнаруживают вентрикулодилатацию боковых желудочков, гипоплазию мозолистого тела, гипоплазию аденогипофиза [23, 24]. C. Grunseich опубликовал случай развития выраженного тремора и симметричного повышения сигнала от чечевицеобразного ядра, красных ядер и зубчатых ядер с двух сторон при легком снижении церебральной диффузии [12]. S. Yoshioka описал двухлетнего мальчика с задержкой роста, мышечной гипотонией и клиническими проявлениями СК. При МРТ выявлена микрогирия в области сильвиевой щели [24]. В литературе описано развитие окклюзионной гидроцефалии в результате стеноза водопровода мозга у взрослого пациента с СК, у которого в младенчестве были зафиксированы мышечная гипотония, нарушение сосания, судороги с трансформацией в синдром Веста, микроцефалия. Позднее диагностирована атрофия мозга, задержка полового созревания и роста, дефицит соматотропно-го гормона, сахарный диабет [25].
Скелетные аномалии включают патологию черепа (микроцефалию), готическое нёбо, расщелину твердого нёба в сочетании с заячьей губой, в 68 % случаев зубные аномалии (широкие зубные промежутки, недостаточное количество зубов, неправильный прикус); эпителиальный крестцово-копчиковый ход, повышенную подвижность суставов (74 %), сколиоз, короткие пальцы рук (особенно мизинцев), изменение дерматоглифики ладони — фетальные подушечки на кончиках пальцев [3, 5, 8].
Грыжи (пупочные/паховые, диафрагмаль-ные), вывихи бедра/надколенников/плеча, крипторхизм, гипоспадия, нарушение развития почек (28 %), аномалии развития трахео-бронхиального дерева, атрезия желчных путей, диафрагмальная грыжа и другие аноректальные аномалии — неполный спектр хирургической патологии при СК [8]. В 42-50 % случаев диагностируют врожденные пороки сердца — дефекты в клапанах сердца или перегородках сердца, коарктацию аорты, транспозицию крупных сосудов [26, 27].
Эндокринная патология представлена гипотиреозом, диабетом, гипогликемией (гиперин-сулинизм) или сахарным диабетом, поздним
половым созреванием, гипофизарным нанизмом [3, 7, 23, 24].
При СК нарушается иммунный статус, картина фенотипически напоминает общую вариабельную иммунную недостаточность [27, 28]. Среди лабораторных иммунных нарушений выявляют снижение одного или нескольких классов сывороточных иммуноглобулинов (дефицит ^А встречается в 80 % случаев) [28]. Это обусловлено тем, что гены KMT2D и KDM6A принимают участие в эпигенетической регуляции и оказывают существенное влияние на развитие иммунокомпетентных клеток. Выход наивных Т- и В-клеток из тимуса и костного мозга при СК соответствует норме [29]. Пролиферация Т-клеток и формирование специфических антител после иммунизации существенно нарушены: выявлено снижение памяти В- и Т-клеток, что объясняет развитие дисгаммаглобулинемии и иммунорегуляторных расстройств в течение всего детства [27, 30]. Аутоиммунные нарушения проявляются развитием идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (хроническое или рецидивирующее течение), кумбс-позитивной гемолитической анемии, аутоиммунного тиреоидита, витилиго, сахарного диабета, артрита, нефрита, целиа-кии, болезни Крона [31, 32]. В связи с феноменом иммунной дерегуляции дети восприимчивы к рецидивирующим инфекциям (средний отит, инфекция верхних вдыхательных путей, пневмония), что регистрируют в 63 % случаев [30].
Принципы терапии синдрома кабуки
Стандарты терапии при СК до сих пор не разработаны. Врожденные аномалии при необходимости корригируют с помощью хирургических вмешательств. При рецидивирующих инфекциях проводят углубленное обследование для исключения аномалий развития. На фоне дефицита иммуноглобулинов назначают заместительную терапию внутривенным иммуноглобулином. Лечение аутоиммунных расстройств включает назначение глюкокор-тикоидов, иммуносупрессивных препаратов (микофенолата мофетил), биологических генно-инженерных препаратов (ритуксимаб). Есть единичные сообщения о проведении спленэк-томии при рефрактерной иммунной тромбо-цитопении [31]. У пациентов с СК существует повышенный риск развития нервно-мышечной блокады и злокачественной гипертермии. В этой связи при необходимости выполнения
61
оперативного вмешательства применяют реми-фентанил как альтернативный анестетик [33].
Диагноз СК устанавливают по клиническим признакам и комбинации лицевого дисморфиз-ма с мышечной гипотонией, сниженным Для подтверждения диагноза определяют мутации в генах KMT2D (М112) или КБМ6А. Дифференциальный диагноз проводят с алкогольной фетопатией (опущение кончика носа, микроцефалия, снижение интеллекта, низко-рослость); коллагенопатией Элерса - Данло-са (гипермобильность/растяжимость суставов, кожи, голубые склеры, повышенная ломкость капилляров кожи, нормальный интеллект); с CHARGE-синдромом (колобома, врожденный порок сердца, атрезия хоан, задержка роста, аномалия гениталий, нарушение слуха; мутации в гене СНБ7); делецией 22д11 (врожденные пороки сердца, низкий расщелина нёба, малые уши, поднятая верхняя губа, широкий кончик носа; низкорослость в детстве, уменьшающаяся ко взрослому возрасту).
Клинический случай
Мальчик М., 8 мес., поступил экстренно с жалобами на судорожные приступы. Наблюдается задержка психомоторного развития. ЭП происходят три раза в день в виде адверсии глаз влево и тонического напряжения в руках, сериями по 2-3 мин. На момент поступления получал вига-батрин 85 мг/кг в сутки.
Из раннего анамнеза известно, что рожден от второй беременности (первая беременность — выкидыш на сроке 6 недель), протекавшей с 30 недель с фетоплацентарной
недостаточностью, гестозом легкой степени, маловодием, сахарным гестационным диабетом. Роды на 39-й неделе, вес при рождении 3130 г, рост 50 см, оценка по шкале Апгар 7/7 баллов, выписан на 4-е сутки жизни. До 1,5 месяца мать отмечала у ребенка эпизоды беспричинного беспокойства, снижение двигательной активности. В возрасте 1,5 месяца развился первый ЭП в виде отведения глаз и подергивания конечностей. На ЭЭГ зарегистрирован паттерн «вспышка - подавление». Проведена МРТ головного мозга, при которой выявлена задержка миелинизации белого вещества. Мальчику назначена постоянная антиэпилептическая терапия (кеппра, конвулекс). Так как терапия оказалась неэффективной, добавлен вигабатрин. Обследован на врожденные болезни накопления (кровь ТМС, моча на органические кислоты, лактат/пируват) — данных за нарушение митохондриального окисления, митохондриальное заболевание и аминоаци-допатии не получено. Мутаций, соответствующих фенотипу пациента, не выявлено. В связи с отсутствием контроля над ЭП в возрасте 8 мес. проведен курс стероидной терапии, выписан с улучшением — приступы сократились до 1-2 раз в сутки (несерийные, парциальные в виде адверсий глаз влево, кивков головы, тонического напряжения в руках).
Неврологический статус в возрасте 8 мес.: состояние по заболеванию тяжелое. Голова микро-цефальной формы, 44 см (норма — 44,85-46,7 см, менее 3-го центиля). Вес 9 кг (75-й центиль), рост 67 см (норма — 68,15-71,30 см, менее 3-го центиля). Гипертрихоз области лба, низкий лоб, лицевой дисморфизм — аркообразные бро-
Рис. 3. Мальчик М. с синдромом кабуки 1-го типа: a — возрасте 3 нед.; b — возраст 8 мес.; c — возраст 16 мес. Лицевой дисморфизм, мышечная гипотония, задержка развития
Fig. 3. A boy M., with Kabuki syndrome 1 type: a — 3-week-old; b — 8 months; c — 16 months. Dysmorphic facial 62 features, floppy baby syndrome, developmental delay
ви, низкий фильтрум, опущенный кончик носа, укорочение мизинцев (рис. 3, 4).
Вскармливается из рожка, поперхивает-ся при попытке накормить твердой пищей. Имеется легкое альтернирующее сходящееся косоглазие. Спонтанная частая адверсия глаз вверх. Продуктивный контакт отсутствует — визуальное внимание составляет до 20 секунд. Гулит на фоне хорошего самочувствия. Не смеется. Длительно беспричинно беспокоится, успокаивается при укачивании на руках. Выпрямительные реакции не развиты. Умеренное повышение мышечного тонуса в дистальных отделах конечностей, грубее в ногах, ретракция ахилловых сухожилий. Объем пассивных движений в суставах полный. Сухожильные рефлексы оживлены с рук, высокие — с ног. Пальцы рук сжаты в кулачки, зрительно-моторная координация не развита, симптом Бабинского (+), симптом Гюстера (+). Спонтанная двигательная активность носит хаотичный, некоординированный характер.
Соматический статус. Аппетит переменный, сон укороченный, беспокойный. Повышенное потоотделение головы. Кожные покровы обычной окраски, патологической сыпи нет. Язык обложен белым налетом. Периферические лимфоузлы не увеличены. Дыхание жесткое, выслушиваются проводные хрипы. ЧД — 18-22 в минуту. При аускультации сердца тоны ясные, ритмичные. ЧСС — 98-118, патологических шумов нет. Живот напряжен, немного вздут. Повышенный метеоризм. Стул с задержкой. Печень и селезенка пальпаторно не увеличены. Почки не пальпируются. Мочеиспускание по возрасту.
Результаты обследований в возрасте 8 мес.:
• Клинический анализ крови: гемоглобин — от 87 до 111 г/л (снижение), эритроциты — от 3,07 • 1012/л до 4,53 • 1012/л (незначительное снижение), ретикулоцитоз — 21 % (повышение), лейкоциты — 9,51 • 109/л, гематокрит — 31 % (норма), тромбоциты — 534 • 109/л (тромбоцитоз), СОЭ — 2 мм/ч. Анизоцитоз, микроциты, гипохромия.
Реакция Кумбса — отрицательная. Диагностирована гемолитическая, кумбс-отрица-тельная гиперрегенераторная анемия.
• Биохимический анализ крови: щелочная фосфатаза — 1309 и/1 (норма — 250-680, значительное повышение), остальные показатели в пределах нормы (общий белок, ГГТ, СРБ, АЛТ, АСТ, билирубин, холестерин, амилаза, креатинин, мочевина, глюкоза). Витамин В12 в крови — 1177 нг/мл
Рис. 4. Mальчик M. с синдромом кабуки 1-го типа. Бра-
хидактилия
шшшшшшшшшш ш
Fig. 4. The boy M. with Kabuki syndrome type 1. Brachy-
dactyly
(значительное повышение, витамин не получал; норма — 187-883 нг/мл) — показатель гепатобилиарной дисфункции. Альфа-фетопротеин — 27,33 ME/мл (повышение; норма менее 23,5 ME/мл). Заподозрена дисфункция гепатобилиарной системы.
• ЭКГ — синусовый ритм с ЧСС 100 ударов в минуту.
• Офтальмолог: частичная атрофия зрительных нервов. Mалоyгловая эзотропия в среднем положении (рис. 5).
• Коагулограмма: показатели в норме.
• Аммиак крови: от 69 до 95,0 ммоль/л (повышение, норма до 75 ммоль/л).
• КОС до еды: pH — 7,288, Lac — 4,6, ABE — (-6,9) (компенсированный метаболический ацидоз, гиперлактатемия). КОС после еды: pH — 7,395, Lac — 2,6, ABE — 1,7 (КОС компенсирован, гиперлактатемия при нагрузке не нарастает).
• Иммунограмма: IgA — 0,12 г/л (норма, референтные значения — 0,08-0,91); IgM — 0,28 г/л (норма, референсные значения — 0,17-1,43);
Рис. 5. Мальчик М. с синдромом кабуки 1-го типа. Малоугловая эзотропия в среднем положении ^штшштшшшшн Fig. 5. The boy M. Kabuki Syndrome type 1. Small angle esotropia in the middle position
63
Рис. 6. ЭЭГ мальчика М. в возрасте 8 мес. Диффузное замедление фонового ритма, более выраженное в задних отделах. Региональная эпилептиформная активность в левой височно-теменно-затылочной области чшшшштшшттшшштшмшшшшшштшштш
Fig. 6. A patient M., 8 months. EEG. Diffuse slowing of the background rhythm, more pronounced in the posterior parts. Regional epileptiform activity in the left temporal-parietal-occipital region
64
Рис. 7. МРТ мальчика М. с синдромом кабуки 1-го типа в возрасте 1 мес. (a, c, e, f) и 8 мес. (b, d, f, h). Атрофи-ческие изменения в лобно-височных отделах полушарий мозга и замедление миелинизации области ствола, заднего бедра внутренней капсулы
шмштшшшшшшшшшмшштшштшштшшмшж
Fig. 7. MRI of the boy M. with 1 type Kabuki syndrome at the age of 1 month (a, c, e, f) and 8 months (b, d,f, h). Atro-phic changes in the frontal-temporal hemispheres of the brain and slowing myelination of the trunk, posterior limb of the inner capsule
Volume 11 ♦ Issue 2 ♦ 2019
Рис. 8. ЭЭГ мальчика М. с синдромом кабуки 1-го типа: a — возраст 9 мес. Паттерн модифицированной гипс-аритмии с региональным акцентом в левой височной области; b — возраст 10 мес. Диффузное замедление фонового ритма, периодическое региональное замедление и эпилептиформная активность в левой височной области; c — возраст 12 мес. Диффузное замедление фонового ритма, эпилептиформная активность не регистрируется
Fig. 8. EEG, the boy M. with molecular-positive 1 type Kabuki syndrome: a — at the age of 9 months — is a pattern of modified hypsarrhythmia with a regional accent in the left temporal region; b — EEG at the age of 10 months. Diffuse slowing of background rhythm with periodic regional slowing and epileptiform activity in the left temporal region; c — EEG at the age of 12 months. Diffuse slowing of the background rhythm, epileptiform activity is not recorded
65
Том 11 ♦ № 2 ♦ 2019
Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечников
— 6,48 г/л (норма, референтные значения — 2,05-9,48).
Цереброспинальная жидкость: цитоз — 1/3, белок — 0,14 г/л, лактат — 1,5 ммоль/л, глюкоза — 2,9 ммоль/л (все показатели в норме). Посев — нет роста. ПЦР ликвора к ЦМВ, ВЭБ, ВПГ — отрицательно. Зрительные вызванные потенциалы на вспы-шечный стимул: умеренное замедление проводимости по зрительным нервам и трактам с двух сторон. Признаки выраженного снижения функциональной активности нейронов корковых проекционных зон зрительного анализатора слева, умеренного справа. УЗИ щитовидной железы (9 мес.): нельзя исключить УЗ-признаки гиперплазии пара-
щитовидных желез. Гормоны щитовидной железы: в пределах нормы. ЭЭГ (22.06.18 в возрасте 8 мес.): пик-волновая активность в левой височно-теменно-заты-лочной области (рис. 6). УЗИ органов брюшной полости (8, 9, 10, 12 мес.): дополнительная долька селезенки, незначительная гепатомегалия, стабильное течение.
УЗИ почек (8, 9, 10, 12 мес.) — признаки пиелоэктазии слева, стабильное течение. МРТ головного мозга (8 мес.): атрофические изменения в лобно-височных отделах полушарий мозга (рис. 7, b, d, f); замедление ми-елинизации области ствола, заднего бедра внутренней капсулы (рис. 7, h). Проводили
a
Рис. 9. Мальчик М. с синдромом кабуки 1-го типа в возрасте 12 мес. ЭЭГ (сон + бодрствование). Состояние на фоне кетогенной диеты. Интериктальная эпилептиформная активность (комплексы «острая - медленная волна») амплитудой 105 мкВ в левых височных отведениях (a) с косой ориентацией диполя, с реверсией отрицательной фазы Т5 (b). Исследование проведено в г. Тольятти
Fig. 9. The boy M. with 1 type Kabuki syndrome at the age of 12 months. EEG (sleep + wakefulness) — after a ketogenic diet. Interictal epileptiform activity (complexes "sharp-slow wave") with an amplitude of 105 mV in the left temporal areas (a), with an oblique orientation of the dipole, with a negative phase reversal T5 (b). The study was conducted in 66 Toliatti
сравнение с ранними снимками МРТ (в возрасте 1 мес.). Выявлены атрофия лобно-ви-сочных отделов (рис. 7, a, c, e) и замедление миелинизации области ствола, заднего бедра внутренней капсулы (рис. 7, g).
• Проведено полное секвенирование экзо-ма (NGS) в лаборатории генетического центра Хадасса (Иерусалим). Выявлен вариант с.8228А>С в гене KMT2D (49433219) в гетерозиготном состоянии. Обследование ребенка и родителей по Сэнгеру — выявлена мутация chr 12:49433219 А>С в гетерозиготном состоянии у ребенка и отца. У матери мутация не обнаружена. Данная мутация не зарегистрирована в базе данных OMIM. Вместе с тем, с учетом характерных клинических симптомов, была расценена как патогенная с аутосомно-доминантным типом передачи.
В дальнейшем проводили подбор антиэпилептической терапии. В этой связи осуществляли нейрофизиологический контроль (рис. 8).
• ЭЭГ (9 мес.): паттерн модифицированной гипсаритмии с региональным акцентом в левой височной области (рис. 8, a).
• ЭЭГ (10 мес.): диффузное замедление фонового ритма, периодическое региональное замедление и эпилептиформная активность в левой височной области (рис. 8, b).
• ЭЭГ (12 мес.): диффузное замедление фонового ритма, эпилептиформная активность не регистрируется (рис. 8, c). Соматическое состояние резко ухудшилось
после введения стероидов: приступы затяжного беспокойства, отказ от еды, лихорадка, рвота, многократный жидкий стул. В связи с развившей острой энтеропатией стероиды были отменены. По результатам повторной иммуно-граммы IgA — 0,04 г/л (снижение, референтные значения — 0,08-0,91).
В возрасте 11 мес. в терапию добавлен зо-негран. На этом фоне ЭП сохранялись по типу инфантильных спазмов сериями по 2-3 мин, с частотой несколько раз в день. Попытки отмены вигабатрина (трижды) были неэффективны, что проявлялось учащением ЭП. Затем зо-негран был заменен на трилептал — приступы сократились до 1 раза в сутки, преимущественно возникали на фоне дремоты и засыпания. Ребенок был проконсультирован генетиком, выставлен основной диагноз: «Синдром кабуки 1-го типа (молекулярно позитивный, мутация в гене KMT2D). Симптоматическая мультифо-кальная эпилепсия, резистентная к терапии».
Сопутствующий диагноз: «Синдром гиперрегенераторной анемии. Синдром холестаза. Пиелоэктазия, стабильное течение».
В связи с сохраняющимися эпилептическими приступами в возрасте 14 мес. ребенку введена кетогенная диета. Проведена ЭЭГ (сон 70 мин + пробуждение): на фоне дезорганизации фоновой ритмики зарегистрирована интериктальная эпилептиформная активность (комплексы «острая - медленная волна») амплитудой 105 мкВ в левых височных отведениях, с косой ориентацией диполя, с реверсией отрицательной фазы Т5. Физиологические паттерны сна сформированы по возрасту. Во сне регистрируется вышеописанная интерик-тальная эпилептиформная активность с низким индексом. Эпилептические приступы отсутствуют (рис. 9).
Законные представители пациента дали согласи на обработку и публикацию персональных данных и иллюстративных материалов.
Обсуждение
В литературе описаны патогенные и непатогенные мутации в генах KMT2D и KDM6A. У больных с фенотипическими признаками СК патогенные мутации выявляют в 55,8-80,0 % случаев [34]. Патогенные мутации не описаны у фенотипически здоровых людей. При СК встречаются мутации-негатив-ные и мутации-позитивные пациенты [28, 34]. Как причина развития заболевания описаны малые делеции или инсерции, нонсенс- и мис-сенс-мутации, нарушения рамки считывания, часть из них являются патогенными, некоторые — с неизвестным клиническим значением (рис. 10).
Патогенные мутации в гене KMT2D могут быть выявлены в мозаичной форме, а носитель может передать эту мутацию потомству [34]. У 20-45 % пациентов с СК генетическая основа остается неизвестной, что свидетельствует о генетической гетерогенности заболевания [4-6, 8, 33, 34].
Наиболее характерные фенотипические проявления СК представлены лицевым диз-морфизмом (94 %), нарушением вскармливания в раннем возрасте (100 %), мышечной гипотонией (100 %). К дополнительным признакам СК относят брахидактилию, гиперрастяжимость суставов, дисплазию ногтей (80 %) [3, 7]. К другим аномалиям при СК относят гипертрихоз, левые пороки сердца, скелетные,
67
г о^
iV
ш
SJ jfj 4/ V» .0
IIIIIIIIM1III ни Ii Hill
Mil—III III II
b
Нонсенс-мутации / Nonsense Миссенс-мутации / Missense Нарушения рамки считывания / Frameshift
Миссенс-мутации
Missense (56,18 %)
Нарушения рамки считывания Frameshift
(146,47 %)
Нонсенс-мутации Nonsense (105,34 %)
Рис. 10. Спектр мутаций гена KMT2D: a — схематическое изображение гена KMT2D. Каждый тип мутации иллюстрируется точкой с определенным сочетанием цвета и формы. Каждая вертикальная точка представляет генетическую мутацию, описанную в литературе. Красным цветом обозначена патогенная мутация; b — схематическое изображение мутаций в гене KMT2D (Liu S. et al, 2015)
Fig. 10. The spectrum of KTM2D gene mutations: a — schematic representation of the KMT2D gene. Each type of mutation is illustrated by a dot with a specific combination of color and shape. Each vertical point represents a genetic mutation described in the literature. Red color denotes pathogenic mutation; b — schematic representation of mutations in the KMT2D gene. Published by Liu S. et al., 2015
a
урогенитальные и аноректальные врожденные аномалии [7, 8, 33]. Фенотипические признаки заболевания у мутации-негативных и му-тации-позитивных пациентов не различаются [3].
У мальчика М. наблюдается картина дизон-тогенетической ранней энцефалопатии с признаками дисморфии. В этой связи был заподозрен генетический синдром. При проведении полного секвенирования экзома выявлена мутация сЬг 12:49433219 А>С в гене KMT2D в гетерозиготном состоянии, расположенном на хромосоме 12q13.12. Данный вид СК обусловлен нарушением функции лизинспецифи-ческой метилтрансферазы 2Б (¡уэте-эресШс те1Ьукгап8£ега8е 2Б) и обусловлен наследованием от отца (фенотипически здоров). Из дополнительных признаков заболевания у ребенка выявлены: гемолитическая кумбс-негативная анемия, дисфункция гепатобилиарного тракта (гепатомегалия, повышение альфа-ФП, циано-кобаламина крови, щелочной фосфатазы), дис-гаммаглобулинемия, пиелоэктазия. К возрасту 12 мес. у мальчика развилась резистентная к терапии эпилепсия, проявляющаяся полиморфными парциальными эпилептическими приступами и инфантильными спазмами.
По данным литературы, у детей с синдромом 68 кабуки в лечении синдрома Веста эффективен
зонисамид [15]. В нашем случае зонисамид оказался неэффективен, но наблюдалась высокая чувствительность ЭП к вигабатрину. Несмотря на снижение индекса эпилептиформной активности на интериктальной ЭЭГ сна, у ребенка сохраняются сложно-парциальные ЭП во время дремоты и пробуждения, редкие инфантильные спазмы. У мальчика отмечается выраженная задержка психомоторного развития.
Выводы
Данный клинический случай демонстрирует молекулярно-позитивный синдром кабуки 1-го типа. Большинство зарегистрированных мутаций KMT2D являются de novo и обнаруживаются в спорадических случаях. Анализ варианта chr 12:49433219 А>С в гене KMT2D по базам данных не зарегистрирован. Таким образом, в нашем случае у мальчика выявлена редкая мутация, унаследованная от отца, имеющего нормальный фенотип и интеллектуальное развитие. Не исключена передача мутации в мозаичной форме. Особенность данного случая заключается в развитии у мальчика резистентной младенческой эпилепсии, чувствительной к вигабатрину и кумбс-отрицательной гемолитической терапии. Ранняя диагностика СК
имеет решающее значение для семейного и генетического консультирования, что определяет вид и сроки терапевтических вмешательств. Специалисты должны быть осведомлены, что синдром кабуки имеет клинико-молекулярный полиморфизм, а база биологических и медицинских знаний будет ежегодно обновляться.
Литература
1. Niikawa N, Matsuura N, Fukushima Y. Kabuki make-up syndrome: A syndrome of mental retardation, unusual facies, large and protruding ears, and postnatal growth deficiency. J Pediatrics. 1981 ;99(4):565-569. https://doi. org/10.1016/S0022-3476(81)80255-7.
2. Kuroki Y, Suzuki Y, Chyo H. A new malformation syndrome of long palpebral fissures, large ears, depressed nasal tip, and skeletal anomalies associated with postnatal dwarfism and mental retardation. J Pediatrics. 1981;99(4):570-573. https://doi.org/10.1016/s0022-3476(81)80256-9.
3. Bokinni Y. Kabuki syndrome revisited. J Hum Genet. 2012;57(4):223-227. https://doi.org/10.1038/jhg.2012.28.
4. Ng SB, Bigham AW, Buckingham KJ, et al. Exome sequencing identifies MLL2 mutations as a cause of Kabuki syndrome. Nat Genet. 2010;42(9):791-793. https://doi. org/ 10.1038/ng.646.
5. Lederer D, Grisart B, Digilio MC, et al. Deletion of KDM6A, a histone demethylase interacting with MLL2, in three patients with Kabuki syndrome. AJHG. 2012;90(1 ):119-124. https://doi.org/ 10.1016/j. ajhg.2011.11.021.
6. Miyake N, Mizuno S, Okamoto N, et al. KDM6A point mutations cause Kabuki syndrome. Hum Mutat. 2013;34(1):108-110. https://doi.org/ 10.1002/humu.22229.
7. Banka S, Lederer D, Benoit V, et al. Novel KDM6A (UTX) mutations and a clinical and molecular review of the X-linked Kabuki syndrome (KS2). Clin Genet. 2014;87(3):252-258. https://doi.org/ 10.1111/cge.12363.
8. Kawame H, Hannibal MC, Hudgins L, et al. Phenotypic spectrum and management issues in Kabuki syndrome. J Pediatr. 1999;134(4):480-485. https://doi.org/ 10.1016/ s0022-3476(99)70207-6.
9. Adam MP, Hudgins L. Kabuki syndrome: A review. Clin Genet. 2004;67(3):209-219. https://doi.org/ 10.1111/j.1399-0004.2004.00348.x.
10. McVeigh TP, Banka S, Reardon W. Kabuki syndrome: expanding the phenotype to include microphthalmia and anophthalmia. Clin Dysmorphol. 2015;24(4):135-139. https://doi.org/ 10.1097/mcd.0000000000000092.
11. Kim NG, Kim HJ, Hwang JM. Strabismus and poor stereoacuity associated with Kabuki syndrome. Korean J Ophthalmol. 2011 ;25(2):136-137. https://doi.org/ 10.3341/kjo.2011.25.2.136.
12. Grunseich C, Fishbein TM, Berkowitz F, et al. Tremor and deep brain nuclei hyperintensities in Kabuki syndrome.
Pediatr Neurol. 2010;43(2):148-150. https://doi.org/ 10.1016/j.pediatrneurol.2010.03.019.
13. Kurahashi N, Miyake N, Mizuno S, et al. Characteristics of epilepsy in patients with Kabuki syndrome with KMT2D mutations. Brain Dev. 2017;39(8):672-677. https://doi. org/ 10.1016/j.braindev.2017.03.025.
14. Lodi M, Chifari R, Parazzini C, et al. Seizures and EEG pattern in Kabuki syndrome. A Brain Dev. 2010;32(10):829-834. https://doi.org/ 10.1016/j.braindev.2009.12.006.
15. Ito H, Mori K, Inoue N. A case of Kabuki syndrome presenting West syndrome. Brain Dev. 2007;29(6):380-382. https:// doi.org/10.1016/j.braindev.2006.11.005.
16. Matsumoto N, Niikawa N. Kabuki Make-up Syndrome: A Review. J Med Genet. 2003;117(1):57-65. https://doi. org/ 10.1002/ajmg.c.10020.
17. Parisi L, Di Filippo T, Roccella M. Autism spectrum disorder in Kabuki syndrome: clinical, diagnostic and rehabilitative aspects assessed through the presentation of three cases. Pediatr. 2015;67(4):369-375.
18. Morgan AT, Mei C, Da Costa A, et al. Speech and language in a genotyped cohort of individuals with Kabuki syndrome. J Med Genet. 2015;167(7):1483-1492. https:// doi.org/ 10.1002/ajmg.a.37026.
19. Caciolo C, Alfieri P, Piccini G, et al. Neurobehavioral features in individuals with Kabuki syndrome. Molecular Genetics & Genomic Medicine. 2018;6(3):322-331. https://doi.org/ 10.1002/mgg3.348.
20. Verrotti A, Agostinelli S, Cirillo C, et al. Long-term outcome of epilepsy in Kabuki syndrome. Seizure. 2011;20(8):650-654. https://doi.org/ 10.1016/j.seizure.2011.06.005.
21. Liu S, Hong X, Shen C, Shi Q, et al. Kabuki syndrome: a Chinese case series and systematic review of the spectrum of mutations. BMC Med Genet. 2015;16(1):26. https://doi.org/ 10.1186/s12881-015-0171-4.
22. Dentici ML, Di Pede A, Lepri FR, et al. Kabuki syndrome: clinical and molecular diagnosis in the first year of life. Archives of Disease in Childhood. 2015;100(2):158-64. https://doi.org/10.1136/archdischild-2013-305858.
23. Topcu Y, Bayram E, Karaoglu P, et al. Kabuki syndrome and perisylvian cortical dysplasia in a Turkish girl. J Pediatr Neurosci. 2013;8(3):259-260. https://doi.org/ 10.4103/1817-1745.123710.
24. Yoshioka S, Takano T, Matsuwake K, et al. Japanese patient with Kabuki syndrome and unilateral perisylvian cortical dysplasia. Brain Dev. 2011;33(2):174-176. https:// doi.org/ 10.1016/j.braindev.2010.04.001.
25. Kasuya H, Shimizu T, Nakamura S. Kabuki make-up syndrome and report of a case with hydrocephalus. Childs Nerv Syst. 1998;14(6):230-235. https://doi.org/ 10.1007/ s003810050218.
26. Yuan SM. Congenital heart defects in Kabuki syndrome. Cardiol J. 2013;20(2):121 -124. https://doi.org/ 10.5603/ cj.2013.0023.
27. Shah M, Bogucki B, Mavers M. Cardiac conduction abnormalities and congenital immunodeficiency in a child
69
with Kabuki syndrome: case report. BMC Med Genet. 2005;6(1 ):28. https://doi.org/ 10.1186/1471-2350-6-28.
28. Lin JL, Lee WI, Huang JL, et al. Immunologic assessment and KMT2D mutation detection in Kabuki syndrome. Clin Genet. 2015;88(3):255-60. https://doi.org/10.1111/ cge.12484.
29. Stagi S, GulinoAV, Lapi E, et al. Epigenetic control of the immune system: A lesson from Kabuki syndrome. Immunol Res. 2015;64(2):345-359. https://doi. org/10.1007/s12026-015-8707-4.
30. Lindsley AW, Saal HM, Burrow TA, et al. Defects of B-cell terminal differentiation in patients with type-1 Kabuki syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(1):179-187. https://doi.org/ 10.1016/j.jaci.2015.06.002.
31. Кондратенко И.В., Суспицын Е.Н., Вахлярская С.С., и др. Синдром Кабуки // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2017. -
T. 16. - № 4. - C. 75-83. [Kondratenko IV, Suspitsyn EN, Vakhlyarskaya SS, et al. Sindrom Kabuki. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2017;16 (4):75-83. (In Russ.)]
32. Oto J, Mano A, Nakataki E, et al. An adult patient with Kabuki syndrome presenting with Henoch-Schonlein purpura complicated with pulmonary hemorrhage. J Anesth. 2008;22(4):460-463. https://doi.org/ 10.1007/ s00540-008-0656-9.
33. Atalay Y, Kaya C, Ustun Y, et al. Anesthesia management in a patient with Kabuki syndrome. Med Arch. 2014;68(5):359-360. https://doi.org/ 10.5455/ medarh.2014.68.359-360.
34. Cheon C, Sohn Y, Ko J, et al. Identification of KMT2D and KDM6A mutations by exome sequencing in Korean patients with Kabuki syndrome. J Hum Genet. 2014;59(6):321-325. https://doi.org/10.1038/jhg.2014.25.
♦ Адрес автора для переписки (Information about the author)
Оксана Васильевна Потешкина / Oksana Poteshkina Тел. / Tel.: +7(921)3352637 E-mail: [email protected] SPIN-код: 9407-5169
