Мутации в гене arx: клинические, электроэнцефалографические и нейровизуализационные особенности у 3 пациентов Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

NEUROLOGY том 12 / vol. 12

3

к

с

CS

Мутации в гене ARX: клинические, электроэнцефалографические и нейровизуализационные особенности у 3 пациентов

И.В. Иванова1, К.Ю. Мухин1, 2, О.А. Пылаева1, 2, М.Ю. Бобылова1, 2, Н.Е. Кваскова1, А.С. Петрухин2

1ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки»; Россия, 108840 Москва, Троицк, ул. Нагорная, 5; 2ООО «Институт детской и взрослой неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки»; Россия, 119579 Москва, ул. Академика Анохина, 9

Контакты: Ирина Викторовна Иванова [email protected]

Ген АКХ (Aristaless-related НотвоЬох) относится к семейству гомеобоксных генов парного типа и играет важную роль в эмбриональном развитии, особенно в развитии головного мозга. Мутации в гене АКХдемонстрируют значительную внутри- и межсемейную плейотропию в сочетании с генетической гетерогенностью и вызывают широкий спектр заболеваний. Они проявляются 4 основными клиническими признаками: различными аномалиями развития головного мозга и половых органов, эпилепсией и умственной отсталостью. Авторы представляют 3 собственных клинических наблюдения: девочки с дупликацией на коротком плече Х-хромосомы (Xp11.22-p22.33), включающей гены АКХ и СБКЬ5; девочки и мальчика с не описанной ранее миссенс-мутацией в гене АКХ (екгХ:25031522С>А), приводящей к замене аминокислоты в 197-й позиции белка (р. 01у197Уа1, NN 139058.2). Во всех случаях наблюдались тяжелая рефрактерная к терапии эпилепсия и задержка психомоторного развития разной степени тяжести. У пациентов с миссенс-мутацией были выявлены двигательные нарушения в виде стереотипных движений (у девочки), хорео-атетоза и дистонических атак (у мальчика). У всех пациентов отмечены изменения на электроэнцефалограмме, значимые изменения при нейровизуализации отсутствовали. Описанные случаи расширяют клинический спектр проявлений мутаций в гене АКХ.

Ключевые слова: ген АКХ, дупликация, миссенс-мутация, эпилепсия, умственная отсталость, двигательные нарушения

DOI: 10.17650/2073-8803-2017-12-3-58-67

MUTATIONS IN THE ARX GENE: CLINICAL, ELECTROENCEPHALOGRAPHIC AND NEUROIMAGING

FEATURES IN 3 PATIENTS

I.V. Ivanova1, K.Yu. Mukhin1, O.A. Pylaeva1, M.Yu. Bobylova2, N.E. Kvaskova1, A.S. Petrukhin2

ISvt. Luka's Institute of Child Neurology and Epilepsy; 5 Nagornaya St., Troitsk, Moscow 108840, Russia;

2Svt. Luka's Institute of Child and Adult Neurology and Epilepsy; 9 Akademika Anokhina St., Moscow 119579, Russia

The Aristaless-related homeobox (ARX) gene is a member of the paired-type homeodomain transcription factor family with critical roles in embryonic development, particularly in the developing brain. Mutations in ARX gene demonstrate striking intra- and interfamilialpleio-tropy together with genetic heterogeneity and lead to a broad spectrum of diseases. They give rise to 4 key phenotypic features: a different types of brain malformation, abnormal genitalia, epilepsy and intellectual disability. Authors present 3 clinical cases: a girl with duplication on the short arm of X-chromosome (Xp11.22-p22.33), which include genes ARX and CDKL5; a girl and a boy with a missense mutation in ARX gene that have not been previously described (chrX:25031522C>A), causes the substitution of an amino acid in the 197 protein position (p.Gly197Val, NM 139058.2). All patients suffer from severe epilepsy, that is refractory to antiepileptic drugs, and all of them have different degrees of psychomotor delay. The patients with missense mutation also have movement disorders: stereotypic movements in the girl and choreoathetosis and dystonia in the boy. Electroencephalographic abnormalities have been identified in all patients, and there were not significant abnormalities on magnetic resonance imaging in all cases. The described cases broaden the clinical spectrum of mutations in ARX gene.

Key words: ARX gene, duplication, missense-mutation, epilepsy, intellectual disability, movement disorders

09

Введение

X-сцепленный ген ARX (Aristaless-related homeobox) (код в базе GenBank — NM_139 058.2, код в базе данных OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) — 300 382) был впервые выявлен и описан у рыб

М

вида Данио-рерио (лат. Danio rerio) и мышей и получил свое название благодаря структурному сходству

с гомеобоксным геном А1 дрозофилы, кодирующим одноименный белок [17]. Человеческий ортолог был описан в 2002 г. Р. Б^отте и соавт. [25]. Ген картирован на коротком плече Х-хромосомы в положении 21.3 и занимает геномную область размером примерно 12,5 Кб, его геномные координаты (ОКСИ38) — Х:25,003,693—25,015,947 [10, 23].

NEUROLOGY

том 12 / vol.

3

12 \.j

к

<N

Ген ARX состоит из 5 кодирующих экзонов и относится к семейству гомеобоксных генов парного типа, которые проявляют свою активность во время раннего эмбрионального развития, управляя образованием многих структур тела. В частности, белок ARX, как полагают исследователи, участвует в развитии поджелудочной железы, семенников, мозга, мышц. В поджелудочной железе, яичках и скелетных мышцах белок ARX участвует в регуляции процесса дифференциации клеток, а в развивающемся мозге — в контроле миграции нейронов (OMIM 300 382) [4, 25].

Белок ARX является фактором транскрипции. Он состоит из 562 аминокислот и имеет несколько важных функциональных доменов: ДНК-связывающий гомеодомен (aa 328—387), домен Aristaless (aa 527—542), октапептид (aa 27—34), домен с высоким содержанием остатков кислых аминокислот (aa 224—255), 4 поли-аланиновых тракта (Alai, aa 100—115; Ala2, aa 144—155; Ala3 aa 275—281; Ala4, aa 432—440) и 3 последовательности, необходимые для попадания фактора транскрипции в ядро (NLS1, aa 82—89; NLS2, aa 325—332; NLS3, aa 379—386). Их функции известны лишь частично. Так, гомеодомен является ДНК-связывающим и выполняет роль супрессора, а домен Aristaless — роль активатора транскрипции. Полная биохимическая характеристика нормального и мутантного белка ARX требует дальнейшего изучения [10, 17].

Исследования на экспериментальных моделях показали, что белок ARX участвует в развитии вставочных нейронов, происходящих из субкортикальной пролиферативной зоны, в том числе ГАМКергичес-ких вставочных нейронов, которые играют важную роль в обработке информации. Показано, что фактор транскрипции Dlx1/2 регулирует экспрессию ARX, а Lhx6 также регулирует транскрипцию генов ARX и СХСК7. Ген ARX действует и как супрессор, и как активатор транскрипции. Он регулирует транскрипцию нескольких генов, включая другие факторы транскрипции, такие как Lgx7, Gbx1, Ebf3, Lmo1/3/4 и Shox2, каждый из которых играет определенную роль в пролиферации, миграции и дифференциров-ке вставочных нейронов. Другие мишени ARX, такие как Cxcr4, кодируют рецепторы хемокинов, которые непосредственно участвуют в миграции вставочных нейронов во время эмбрионального и раннего пост-натального развития. Создание экспериментальных моделей позволяет в перспективе исследовать и внедрять технологии для тестирования дифференцировки вставочных нейронов и разработки генной терапии [5, 9, 19, 28].

Мутации в гене ARX проявляются у пациентов 4 основными клиническими признаками: различными аномалиями развития головного мозга и половых органов, эпилепсией и умственной отсталостью [7, 12, 27]. Установлено, что мутации в гене ARX

демонстрируют значительную внутри- и межсемейную плейотропию и вызывают широкий спектр заболеваний [1, 6, 7, 10, 12-14, 22-25, 27], таких как:

♦ Х-сцепленная лиссэнцефалия с агенезией мозолистого тела и наружными половыми органами промежуточного типа (ОМ1М 300 215);

♦ гидроцефалия с аномальным строением половых органов (ОМ1М 300 215);

♦ синдром Отахара, или ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия с супрессивно-взрывным паттерном на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) (ОМ1М 308 350);

♦ синдром Веста (Х-сцепленные инфантильные спазмы с умственной отсталостью);

♦ Х-сцепленная миоклоническая эпилепсия со спастичностью и умственной отсталостью;

♦ синдром Партингтона (умственная отсталость, атаксия и дистония) (ОМ1М 309 510);

♦ синдром Прауда (вторичная микроцефалия, умственная отсталость, агенезия мозолистого тела и характерный лицевой дисморфизм) (ОМ1М 300 004);

♦ обсессивно-компульсивное расстройство [30];

♦ Х-сцепленная умственная отсталость и аутизм [12, 13];

♦ кинетическая (динамическая) апраксия [6].

Также в эксперименте на мышах доказана роль му -

тации в гене ЛЯХ в возникновении гипоталамической дисфункции [26].

Характерной чертой мутаций в гене ЛЯХ является значительная внутри- и межсемейная плейотропия в сочетании с генетической гетерогенностью [23]. Со времени открытия гена ЛЯХ появились описания более 100 семей и изолированных случаев носитель-ства около 59 различных его мутаций, большинство из которых являются экспансиями полиаланиновых трактов [10, 23], а другие варианты включают мутации, нарушающие сплайсинг, нонсенс- и миссенс-мутации: делеции, вставки и дупликации.

Принципиально важно разделение мутаций в гене ЛЯХ на 2 основные группы в зависимости от наличия или отсутствия порока развития головного мозга (лиссэнцефалия, гидроцефалия, агенезия мозолистого тела, микроцефалия, гипоплазия мозжечка, асимметричная полимикрогирия и перивентрикулярная узловая гетеротопия) [13, 14, 18]. Также прослеживается четкая корреляция между генотипом и фенотипом [13]: легкие формы заболевания, включая несиндромальную умственную отсталость, обычно возникают при экспансиях в I и II полиаланиновых трактах и миссенс-мутациях, а тяжелые формы с пороками развития головного мозга — при мутациях, полностью нарушающих функцию белка ЛИХ, та-

П

ких как нарушающие сплайсинг, нонсенс-мутации, вставки и делеции [13, 14, 23]. Кроме того, некоторые

NEUROLOGY

CS

нуклеотидные замены, вызывающие определенные неконсервативные миссенс-мутации в гомеодомене и участке, предшествующем домену Aristaless, приводят к тяжелой клинической картине заболевания, что наводит на мысль о критической важности данных аминокислотных остатков для функционирования белка [13, 16, 23].

Несмотря на большую вариабельность заболеваний, сцепленных с мутациями в гене ARX, чаще других встречаются эпилептические синдромы Веста и Ота-хара. Показано, что аберрации в гене ARX составляют 5,2 % всех генетических причин ранних эпилептических энцефалопатий и Х-сцепленных инфантильных спазмов с умственной отсталостью у мальчиков [13]. A.K. Kwong и соавт. предложили обязательное включение мутации гена ARX наравне с мутациями CDKL5, KCNQ2, PCDH19, SCN1A, SCN2A и STXBP1 в рекомендуемую скрининговую панель при эпилептических эн-цефалопатиях неясной этиологии [15].

Представляем клинические данные, а также результаты электроэнцефалографического и нейрови-зуализационного исследований 3 пациентов с мутациями в гене ARX.

Материалы и методы

В исследование включены 3 пациента с верифицированными мутациями в гене ARX, наблюдавшиеся в Институте детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки. Всем пациентам проводились неврологическое и нейропсихологическое обследование, ви-део-ЭЭГ-мониторинг с записью бодрствования и сна на электроэнцефалографе-анализаторе ЭЭГА-21/26 «ЭНЦЕФАЛАН-131-03» 11-й модификации («Медиком МТД», Россия), а также магнитно-резонансная томография (МРТ) с использованием МР-сис-тем Signa Infinity и Discovery MR 450 (GE Healthcare, США) с напряжением магнитного поля 1,5 Т для выявления структурных аномалий головного мозга. Мо-лекулярно-генетическое исследование было выполнено на базе лаборатории «Геномед» (Москва, Россия) и включало кариотипирование методом сравнительной геномной гибридизации, хромосомный микроматричный анализ и генетическую панель «Наследственные эпилепсии».

Результаты

Результаты обследования 3 пациентов с мутациями в гене ARX суммированы в таблице.

Клинический случай 1

Пациентка Э.М., 2 года 9 мес, наблюдается с диагнозом «генетическая фокальная эпилепсия, задержка психомоторного развития». Ребенок от 1-й беремен-

з

ности, протекавшей без особенностей, срочных самостоятельных родов, масса тела при рождении — 2790 г,

оценка по шкале Апгар — 8/9 баллов. Раннее развитие с задержкой, которая стала заметной с 4 мес. Ребенок ходит самостоятельно с 2 лет.

Дебют эпилепсии в возрасте 11 мес, на фоне лихорадки. Приступы версивные, гемиклонические (преимущественно слева, но 1 раз справа) и билатеральные то-нико-клонические (с преобладанием слева), в ряде случаев сопровождаются тошнотой, рвотой. Только 3 приступа были фебрильными, остальные возникали при нормальной температуре. Фебрильные гемиклонические приступы продолжались до 40 мин и купировались после введения диазепама. Частота приступов — от 4раз в день до 1 раза в 1—2 мес. Всего зарегистрировано 9 приступов.

Пациентка получала препараты вальпроевой кислоты в монотерапии без эффекта и в комбинации с леве-тирацетамом с положительным эффектом (ремиссия в течение 6мес). Рецидив в возрасте 1,5 года. В неврологическом статусе: мышечная гипотония, выраженная атаксия. Контакту доступна, некоторые инструкции выполняет. На момент осмотра речь лепетная, говорит несколько слов. Видео-ЭЭГ-мониторинг с включением сна (в возрасте 1,5 года): возрастная норма. Эпилепти-формная активность отсутствует, патологических форм активности не зарегистрировано. Видео-ЭЭГ-мо-ниторинг в динамике (в возрасте 2 года 9 мес): основная активность фона соответствует возрастной норме; во сне выявляются эпизоды периодического регионального замедления тета-диапазона в правой лобно-височ-ной области, зарегистрирована региональная эпилепти-формная активность в правой височно-лобной и левой лобно-центральной областях (рис. 1). МРТ: без значимых изменений структуры головного мозга.

При кариотипировании методом сравнительной геномной гибридизации выявлена дупликация на коротком плече Х-хромосомы (Xp11.22-p22.33). Данный регион включает гены ЛЯХ и СБКЬ5.

Клинический случай 2

Пациентка Е.О., 7лет. Наблюдается с диагнозом «генетическая фокальная эпилепсия с длительными билатеральными тонико-клоническими приступами, задержка психомоторного развития». Ребенок от 2-й беременности, протекавшей с хронической внутриутробной гипоксией, 2-х родов (1-е роды — мальчик, здоров) путем планового кесарева сечения (рубец на матке) на 38-й неделе, масса тела при рождении — 2750 г. Закричала сразу, однако затем произошла остановка дыхания, и проводилась искусственная вентиляция легких в течение 12 ч. Раннее развитие до 3 мес было нормальным. После дебюта эпилепсии стала развиваться с задержкой: переворачивается с 6 мес, сидит с 1 года, ходит с 2 лет 2 мес. При осмотре выявляется синдактилия на руках и ногах (такая же синдактилия наблюдается у брата и прабабушки пробанда). Частые стереотипные движения в виде взмахов и хлопков руками и ногами,

NEUROLOGY

<N

Рис. 1. Пациентка Э.М., 2 года 9 мес. Фрагменты электроэнцефалограммы, полученной при видео-ЭЭГ-мониторинге сна: эпилептиформная активность в структуре периодического регионального замедления в правой лобно-височной области

Fig. 1. Patient E.M., 2 years and 9 months. Fragments of the electroencephalogram obtained during video-EEG monitoring during sleep: epileptiform activity within a regional periodic deceleration in the right frontotemporal area

немотивированный смех. В неврологическом статусе:

Дебют эпилепсии в возрасте 3 мес. Приступы диа-

без очаговой симптоматики. Выраженная задержка лептические, симметричные аксиальные тонические психоречевого развития. Аутистические черты в пове- и билатеральные тонико-клонические. Частое воз-

дении.

никновение эпилептического статуса билатеральных

NEUROLOGY

<N

Рис. 2. Пациентка Е.О. Диагноз: генетическая фокальная эпилепсия с длительными билатеральными тонико-клоническими приступами, задержка психомоторного развития. Электроэнцефалограмма сна, выполненная в 4 года (а) и 6 лет (б): регистрируется эпилептиформная активность в правых и левых лобно-центральных отведениях, по морфологии соответствующая доброкачественным эпилептиформным паттернам детства Fig. 2. Patient E.O. Diagnosis: hereditary focal epilepsy with long-lasting bilateral tonic-clonic seizures, delay ofpsycho-speech development. Electroencephalogram during sleep at the age of 4 (a) and 6 (b) years: epileptiform activity (with morphologic features of benign epileptiform discharges of childhood) is registered in the right and left frontocentral leads

с

<N

NH2 -—

— COOH

p.Gly197Val

Рис. 3. Схематичное изображение миссенс-мутации в гене ARXу пациентов Е.О. и А.Б. Fig. 3. Scheme of missense mutation in the ARX gene in patients E.O. and A.B.

тонико-клонических приступов. Первоначально частота приступов составляла от 1 до 4 раз в день, но на фоне терапии уменьшилась до 1 раза в 1—2 мес.

Получала препараты вальпроевой кислоты с временным положительным эффектом (ремиссия более года). В возрасте 2 года 2 мес — рецидив. Также принимала окскарбазепин, леветирацетам, вигабатрин, топира-мат, руфинамид — без существенного эффекта. Видео-ЭЭГ-мониторинг в возрасте 3 и 4 года: основная активность соответствует возрасту, с эпизодами умеренного тета-замедления. Регистрируется эпилептиформная активность по типу доброкачественных эпилепти-формных паттернов детства (ДЭПД) по правым и левым лобно-центральным отведениям независимо, с нарастанием во сне, но без диффузного распространения (рис. 2а). Видео-ЭЭГ-мониторинг в возрасте 6 лет: отрицательная динамика в виде умеренного замедления основной активности фона, появления периодического регионального замедления дельта- и тета-диапазона в правой и левой лобно-центрально-височных областях независимо, а также бифронтально. Регистрируется эпилептиформная активность во сне, в левой лобно-центрально-височной, правой лобно-центральной, левой и правой затылочной областях независимо, а также в виде бифронто-центрально-темпоральных разрядов (рис. 2б). МРТ: норма.

При секвенировании («неврологическая панель») выявлена ранее не описанная гетерозиготная мутация во 2-м экзоне гена ЛЯХ (екгХ:25031522С>Л), приводящая к замене аминокислоты в 197-й позиции белка (р. 01у197Уа1, ЫМ 139058.2) (рис. 3). Мутация не зарегистрирована в контрольных выборках «1000 геномов», ЕБР6500 и ЕхЛС. Также у пациентки выявлена мутация в гене СБ96. Мутации в данном гене описаны у пациентов с С-синдромом (тригоноцефалия Опица), наиболее постоянным признаком которого является тригоноцефалия, возникающая у всех больных. Поскольку у пациентки нет тригоноцефалии, данная мутация, по всей вероятности, не имеет клинической значимости.

Клинический случай 3

Пациент А.Б., 1 год 9 мес. Диагноз: генетическая фокальная эпилепсия, задержка психомоторного развития. Ребенок от 1-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания в I триместре, 1-х родов, осложнившихся гипоксией плода и экстренным кесаревым сечением. В течение 1-го месяца жизни сохранялся синдром угнетения (сонливость, вялость, парентеральное питание). Раннее развитие с выраженной задержкой двигательного и психического развития с рождения.

Дебют эпилепсии в возрасте 2,5мес. Приступы вер-сивные, аутомоторные с ороалиментарными автоматизмами и гипермоторным компонентом, длительностью до 3 мин. Частота приступов — от 3 до 7раз в месяц.

При неврологическом обследовании в настоящее время: взгляд не фиксирует, альтернирующее сходящееся косоглазие, нистагм, диффузная мышечная гипотония, хореоатетоз, дистонические атаки. Голову не держит, не переворачивается. Повышенная чувствительность при прикосновении к голове, рукам: возникает плач, экстензорная ригидность. Также страдает гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Видео-ЭЭГ-мониторинг: основной ритм соответствует возрастной норме, регистрируется периодическое региональное тета- и дельта-замедление в правой и левой височно-темен-но-затылочной и правой лобно-центрально-теменной областях. Выявляется эпилептиформная активность во сне, в структуре замедления, низким индексом в виде низкоамплитудных острых волн, комплексов пик—волна, острая-медленная волна в левой височно-затылочной области. Зарегистрирован фокальный аутомоторный приступ (с оро-алиментарными автоматизмами и гипермоторным компонентом) с переходом в правосторонний версивный приступ, исходящий, вероятнее всего, из правой височно-затылочно-те-менной области. МРТ: значимых структурных нарушений в головном мозге не выявлено.

При хромосомном микроматричном анализе выявлена не описанная ранее гемизиготная мутация во 2-м экзоне гена ЛЯХ (екгХ:25031522С>Л). Та же мутация выявлена у матери пробанда.

О Гч|

Результаты обследования 3 пациентов с верифицированными мутациями в гене ARX Results of examination in 3patients with verified mutations in the ARX gene

Пациент

Э. М.

Е. О. А. Б.

A. B.

Возраст на момент исследования Age upon examination 2 года 9 мес 2 years and 9 months 7 лет 7 years 1 год 9 мес 1 year and 9 months

Пол Gender Женский Female Женский Female Мужской Male

Мутация Mutation Дупликация на коротком плече Х-хромосомы (Xp11.22-p22.33), включающая гены ARX и CDKL5 Duplication of the short arm of the X chromosome (Xp11.22-p22.33), involving the ARX and CDKL5 genes Гетерозиготная миссенс-мутация во 2-м экзоне гена ARX (chrX:25 031 522С>А) Heterozygous missense mutation in exon 2 of the ARXgene (chrX:25 031 522С>А) Гемизиготная миссенс-мутация во 2-м экзоне гена ARX (chrX:25 031 522C>A) Hemizygous missense mutation in exon 2 of the ARX gene (chrX:25 031 522C>A)

Перинатальный анамнез Perinatal anamnesis Не отягощен Within the norm Гипоксически-ишемическая энцефалопатия, искусственная вентиляция легких в течение 12 ч Hypoxic-ischemic encephalopathy, artificial pulmonary ventilation during 12 hours Гипоксически-ишемическая энцефалопатия, синдром угнетения Hypoxic-ischemic encephalopathy, suppression syndrome

Раннее развитие Early development До 4 мес по возрасту, затем с задержкой Within the norm up to the age of 4 months, then with a delay До 3 мес по возрасту, затем с задержкой Within the norm up to the age of 3 months, then with a delay Выраженная задержка психомоторного развития с рождения Significant delay of psychomotor development since birth

Фенотипические особенности Phenotypic features Без особенностей None Синдактилия на руках и ногах Syndactyly of hands and feet Без особенностей None

Неврологический статус на момент осмотра Neurological status upon examination Выраженная атаксия, диффузная мышечная гипотония Pronounced ataxia, diffuse muscular hypotonia Без очаговой симптоматики Without focal symptoms Взгляд не фиксирует, альтернирующее сходящееся косоглазие, нистагм, диффузная мышечная гипотония, хореоатетоз, дистони-ческие атаки. Голову не держит, не переворачивается. Нарушение тазовых функций по центральному типу The patient does not fix his eyes, has alternating convergent strabismus, nystagmus, diffuse muscular hypotonia, choreoathetosis, dystonic attacks. He does not hold up the head, does not turn over. Impaired pelvic functions (central type)

Другие симптомы Other symptoms Выраженная задержка психоречевого развития Significant delay of psychospeech development Тяжелая задержка психоречевого развития. Стереотипные движения в виде взмахов и хлопков руками и ногами, немотивированный смех. Элементы аутистиче-ского поведения Severe delay of psycho-speech development. Stereotyped movements (hands and feet waving, clapping), unmotivated laughter. Elements of autistic-like behavior Тяжелая задержка психоречевого развития. Повышенная чувствительность при прикосновении к голове, рукам: возникает плач, экстензорная ригидность Severe delay of psycho-speech development. Increased tactile sensitivity when touching the head or hands: crying, extensor rigidity

Возраст дебюта эпилепсии Age of epilepsy onset 11 мес 11 months 3 мес 3 months 2,5 мес 2.5 months

том 12 / vol.

с

(N

Окончание таблицы End of the table

Пациент

Э. М

Тип приступов Type of seizures

Частота приступов в дебюте

Frequency of seizures at the disease onset

Антиэпилептические препараты, эффективность терапии

Antiepileptic drugs and treatment efficacy

Частота приступов на момент исследования

Frequency of seizures upon examination

Электроэнцефалография

Electroencephalo-graphy

Магнитно-резонансная томография

Magnetic resonance imaging

Е. О. А. Б.

E. О. A. B.

Версивные, гемиклониче-ские, билатеральные тонико-клонические Versive, hemiclonic, bilateral tonic-clonic

До 4 в день Up to 4 seizures a day

Препараты вальпроевой кислоты + леветираце-там — ремиссия 6 мес, затем рецидив Valproic acid + levetiracetam — remission during 6 months, then a relapse

В среднем 1 в 40 дней On average, 1 seizure in 40 days

В 1,5 года: ОА — возрастная норма, без патологической медленноволновой активности и ЭА. В 2 года 9 мес: ОА — возрастная норма, во сне — ПРЗ в правой лобно-ви-

сочной области, ЭА в правой височно-лобной и левой лобно-централь-ной областях At the age of 1.5 years: BA within the age norm, no pathological slow-wave

activity, no EA. At the age of 2 years and 9 months: BA within the norm, PRS in the right frontotemporal area and EA in the right temporofrontal and left frontocentral areas are registered during sleep

Без значимых изменений No significant changes

Диалептические, симметричные аксиальные тонические, билатеральные тонико-клонические Dialeptic, symmetric tonic axial, bilateral tonic-clonic

От 1—4 в день, часто статусное течение

From 1—4 seizures a day, frequent periods of status epilepticus

Препараты вальпроевой кислоты — ремиссия более года, затем рецидив; окскарбазепин, леветирацетам, вигабатрин, топирамат, руфина-мид — без существенного эффекта Valproic acid — remission during more than a year, then a relapse; oxcarbazepine, levetiracetam, vigabatrin, topiramate, rufinamide — no significant effect

Один в 1—2 мес One seizure in 1—2 months

В 3 и 4 года: ОА — возрастная норма, ЭА — доброкачественные эпилепти-формные паттерны детства по правым и левым лобно-центральным

отведениям независимо. В 6 лет: тета-замедление ОА, ПРЗ в правой и левой лобно-централь-но-височных областях независимо, а также бифронтально, ЭА во сне в левой лобно-центрально-

височной, правой лобно-цент-ральной, левой и правой затылочной областях независимо At the age of 3 and 4 years: BA within the age norm; EA — benign epileptiform discharges of childhood are registered in the right and left frontocentral leads

independently. At the age of 6 years: theta deceleration of the BA; PRS is registered in the right and left frontocentrotemporal areas independently and in bifrontal leads; EA is registered during sleep in the left frontocentrotemporal, right frontocentral, left and right temporal areas independently

Без значимых изменений No significant changes

Версивные, фокальные аутомо-торные с ороалиментарными автоматизмами и гипермоторным компонентом Versive, focal automotor seizures with oroalimentary automatisms and a hypermotor component

От 3 до 7 в месяц From 3 to 7 seizures per month

Леветирацетам — без существенного эффекта Levetiracetam — no significant effect

Три в месяц Three seizures per months

ОА — возрастная норма, ПРЗ в правой и левой височно-темен-но-затылочной и правой лобно-центрально-теменной областях, ЭА в левой височно-затылочной области. Фокальный аутомотор-ный приступ (с ороалиментарны-ми автоматизмами и гипермоторным компонентом) с переходом в правосторонний версивный приступ, исходящий из правой височно-затылочно-теменной области BA within the age norm; PRS is registered in the right and left temporoparietooccipital and right frontocentroparietal areas. EA is registered in the left temporooccipital area. A focal automotor seizure (with oroalimentary

automatisms and a hypermotor component) turning into a right-sided versive seizure originating from the right temporooccipitoparietal area

Без значимых изменений No significant changes

Примечание. ОА — основная активность фона, ПРЗ — периодическое региональное замедление, ЭА — эпилептиформная активность. Note. BA — background activity, PRS—periodic regional slowing, EA — epileptiform activity.

NEUROLOGY

<N

Выводы

Общими чертами ранних младенческих энцефало-патий являются резистентные к терапии эпилептические приступы, выраженная задержка психомоторного развития и, в большинстве случаев, неблагоприятный неврологический прогноз. В основе эпилептических энцефалопатий могут лежать пороки развития головного мозга, наследственные нарушения обмена веществ и другие генетические аномалии. Однако во многих случаях причину выявить не удается [2, 3].

В настоящей статье представлено описание историй болезни пациентки Э. М. с дупликацией на коротком плече Х-хромосомы (Xp11.22-p22.33), включающей гены ЛЯХи СБКЬ5, и пациентов Е. О. и А. Б. с миссенс-мута-цией в гене ЛЯХ (еЪгХ:25 031 522С>А), приводящей к замене аминокислоты в 197-й позиции белка (р. 01у197Ш, КМ_139 058.2). Данная мутация не зарегистрирована в контрольных выборках «1000 геномов», ЕБР6500 и ЕхАС. Кроме того, та же мутация была выявлена у матери пациента А. Б. Все пациенты страдают тяжелой рефрактерной к лечению эпилепсией с фокальными и билатеральными тонико-клоническими приступами; у всех пациентов наблюдается задержка психомоторного развития разной степени тяжести. При видео-ЭЭГ-мониторинге у 2 пациентов выявлена возрастная норма, у 1 пациента — замедление основной активности фона, региональная и мультирегиональная эпилептиформная активность. Важно отметить, что у 1 пациентки констатирована эпилепти-формная активность, по морфологии соответствующая ДЭПД. ЭЭГ-паттерн ДЭПД нередко отмечается при генетических формах эпилепсии и может свидетельствовать о врожденном нарушении процессов созревания мозга [2]. При нейровизуализации во всех случаях отсутствуют значимые структурные изменения в мозге.

Мутации в генах СБКЬ5 и ЛЯХ — известная причина эпилепсии с ранним дебютом и тяжелой умственной отсталостью у детей обоих полов. При этом в литературе большинство случаев мутации ЛЯХ, ассоциированной с различными фенотипами, описаны у мальчиков, а большинство случаев мутации в гене СБКЬ5 — у девочек [16, 23]. Клинические проявления обоих мутаций характеризуются развитием эпилепсии с ранним дебютом, тяжелой задержкой психомоторного развития, отсутствием речи, стереотипными движениями в руках [16]. Следовательно, теоретически, мутации в этих генах могут быть ответственны за развитие эпилепсии и задержку психомоторного развития у 1-й пациентки. Однако клиническая картина у данной пациентки с наличием фебрильно-провоцируемых длительных гемиклонических приступов, первоначально нормальные результаты ЭЭГ-исследования и пол пациентки

в большей степени свидетельствуют в пользу мутации СБКЬ5 как основного этиологического фактора.

Согласно данным литературы, для возникновения фенотипических изменений, в отличие от генов МЕСР2 и ГМЯ1, недостаточно изолированной мутации гена ЛЯХ (дупликации). Так, С. Ророу1с1 и соавт. (2014) представили описание 4 мужчин с дупликацией в гене ЛЯХ, причем 2 из них обладали сохранным интеллектом. Авторы пришли к выводу о том, что, вероятно, для фенотипиче-ского проявления заболевания необходимо наличие мутации в гене ЛЯХ совместно с другой, еще не идентифицированной хромосомной или генной аномалией [21].

Клиническая картина у пациентов Е. О. и А. Б. четко отражает описанный в литературе половой диморфизм [29] с более тяжелым течением заболевания у пациентов мужского пола. Эпилепсия у обоих пациентов протекает тяжело, однако у пациента А. Б. значительно более выражена задержка психомоторного развития, наблюдается диффузное нарушение тонуса по типу гипотонии, тяжелее выражены двигательные нарушения. У пациентки Е. О. наблюдаются только стереотипные движения в руках и ногах, а у пациента А. Б. — хореоатетоз и дистонические атаки.

Двигательные нарушения описаны при нескольких мутациях в гене ЛЯХ — например, дистония в руках при синдроме Партингтона, обусловленном экспансией II полиаланинового тракта, дистонический статус у 3 из 6 мальчиков с синдромом инфантильных спазмов и экспансиями в I полиаланиновом тракте [11] и легкая дисто-ния в семейных случаях с синдромной и несиндромной Х-сцепленной умственной отсталостью, вызванной частой мутацией 24-Ьр во II полиаланиновом тракте [13, 20, 25]. О.М. Mirzaa и соавт. (2013) описали 4 пациентов с двигательными нарушениями вследствие экспансии I полиа-ланинового тракта гена ЛЯХ: 2 пациентов с хореоатетозом и дискинезиями, 1 пациента со спонтанными движениями в руках и 1 пациента с впервые описанной при мутации в данном гене пароксизмальной вегетативной нестабильностью и дистонией (РАТО-синдромом) [16].

Также обращает на себя внимание наличие описанной в статье миссенс-мутации у матери пациента А. Б., которая не страдает эпилепсией и имеет нормальный интеллект. В то же время девочка с такой же мутацией в гетерозиготном состоянии страдает эпилепсией и задержкой психомоторного развития. Данные результаты подтверждают описанную в литературе значительную внутри- и межсемейную плейотропию мутаций в гене ЛЯХ [23]. Это также может быть связано с тем, что, как полагают ученые, инактивация Х-хромосомы у млекопитающих имеет случайный характер [8].

Таким образом, описанные случаи расширяют клинический спектр проявлений мутаций в гене ЛЯХ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. Authors declare no conflict of interest.

ЖУУСРСНКГ ДЕТСКОЙ ROURnAALof CHILD Q^

НЕВРОЛОГИИ NEUROLOGY том 12 / vol. 12 3°

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Белоусова Е.Д. Генетика эпилепсии: зачем и как обследовать детей с эпилепсией. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2014;(спецвыпуск 1):4—8. [Belousova E.D. Genetics of epilepsy: why and how to examine children with epilepsy. Neurology, neuropsychiatry, psychosomat-ics 2014;(special issue 1):4-8. (In Russ.)].

2. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Петру-хин А.С. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. 3-е изд. М.: ООО «Системные решения», 2014.

С. 353-364. [Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Petrukhin A.S. Epileptic syndromes. Diagnostics and therapy. 3rd edn. Moscow: Systemnye Resheniya LLC, 2014. Pp. 353-364. (In Russ.)].

3. Холин А.А., Мухин К.Ю. Ранняя (нео-натальная) миоклоническая энцефалопатия. В кн.: Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервис ЛТД, 2011. 680 с. [Kho-lin A.A., Mukhin K.Yu. Early (neonatal) myoclonic encephalopathy. In: Epileptic encephalopathies and similar syndromes of children. Moscow: ArtService LTD, 2011. 680 p. (In Russ.)].

4. Bienvenu T., Poirier K., Friocourt G. et al. ARX, a novel Prd-class-homeobox gene highly expressed in the telencephalon,

is mutated in X-linked mental retardation. Hum Mol Genet 2002;11(8):981-91. PMID: 11971879.

5. Colasante G., Sessa A., Crispi S. et al. ARX acts as a regional key selector gene

in the ventral telencephalon mainly through its transcriptional repression activity. Dev Biol 2009;334(1):59-71. DOI: 10.1016/j.ydbio.2009.07.014.

6. Curie A., Nazir T., Brun A. et al. The c.429_452 duplication of the ARXgene: a unique developmental-model of limb kinetic apraxia. Orphanet J Rare Dis 2014;9:25. DOI: 10.1186/1750-1172-9-25.

7. Ek^ioglu Y.Z., Pong A.W., Takeoka M.

A novel mutation in the aristaless domain of the ARX gene leads to Ohtahara syndrome, global developmental delay and ambiguous genitalia in males and neuro-psychiatric disorders in females. Epilepsia 2011;52(5):984-92. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2011.02980.x.

8. Escamilla-Del-Arenal M., da Rocha S.T., Heard E. Evolutionary diversity and developmental regulation of X-chromosome inacti-vation. Hum Genet 2011;130(2):307-27. DOI: 10.1007/s00439-011-1029-2.

9. Fulp C.T., Cho G., Marsh E.D. et al. Identification of ARX transcriptional tar-

gets in the developing basal forebrain. Hum Mol Genet 2008;17(23):3740-60. DOI: 10.1093/hmg/ddn271.

10. Gecz J., Cloosterman D., Partington M. ARX: a gene for all seasons. Curr Opin Genet Dev 2006;16(3):308-16.

DOI: 10.1016/j.gde.2006.04.003.

11. Guerrini R., Moro F., Kato M. et al. Expansion of the first PolyA tract of ARX causes infantile spasms and status dystonicus. Neurology 2007;69(5):427-33.

DOI: 10.1212/01.wnl.0000266594.16202.c1.

12. Hartmann H., Uyanik G., Gross C. et al. Agenesis of the corpus callosum, abnormal genitalia and intractable epilepsy due

to a novel familial mutation in the Arista-less-related homeobox gene. Neuropediat-rics 2004;35(3):157-60. DOI: 10.1055/s-2004-817919.

13. Kato M., Das S., Petras K. et al. Mutations of ARX are associated with striking pleiotropy and consistent genotype-phe-notype correlation. Hum Mutat 2004;23(2):147-59. DOI: 10.1002/ humu.10310.

14. Kitamura K., Yanazawa M., Sugiyama N. et al. Mutation of ARX causes abnormal development of forebrain and testes in mice and X-linked lissencephaly with abnormal genitalia in humans. Nat Genet 2002;32(3):359-69.

DOI: 10.1038/ng1009.

15. Kwong A.K., Ho A.C., Fung C.W., Wong V.C. Analysis of mutations in 7 genes associated with neuronal excitability and synaptic transmission in a cohort of children with non-syndromic infantile epileptic encephalopathy. PLoS One 2015;10(5):e0126446.

DOI: 10.1371/journal.pone.0126446.

16. Mirzaa G.M., Paciorkowski A.R., Marsh E.D. et al. CDKL5 and ARX mutations in males with early-onset epilepsy. Pediatr Neurol 2013;48(5):367-77. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2012.12.030.

17. Miura H., Yanazawa M., Kato K., Kitamura K. Expression of a novel Aristaless-related homeobox gene ARX in the vertebrate telencephalon, diencephalon and floor plate. Mech Dev 1997;65(1-2):99-109. PMID: 9256348.

18. Oegema R., Maat-Kievit A., Lequin M.H. et al. Asymmetric polymicrogyria and periventricular nodular heterotopia due

to mutation in ARX. Am J Med Genet A 2012;158A(6):1472-6. DOI: 10.1002/ajmg.a.35365.

19. Olivetti P.R., Noebels J.L. Interneuron, interrupted: molecular pathogenesis

of ARXmutations and X-linked infantile spasms. Curr Opin Neurobiol 2012;22(5):859—65. DOI: 10.1016/j.conb.2012.04.006.

20. Partington M.W., Turner G., Boyle J., Gécz J. Three new families with X-linked mental retardation caused by the 428-451dup(24bp) mutation in ARX. Clin Genet 2004;66(1):39-45.

DOI: 10.1111/j.0009-9163.2004.00268.x.

21. Popovici C., Busa T., Boute O. et al. Whole ARX gene duplication is compatible with normal intellectual development. Am J Med Genet A 2014;164A(9):2324-7. DOI: 10.1002/ajmg.a.36564.

22. Sherr E.H. The ARX story (epilepsy, mental retardation, autism and cerebral malformations): one gene leads to many phe-notypes. Curr Opin Pediatr 2003;15(6):567-71. PMID: 14631200.

23. Shoubridge C., Fullston T., Gécz J. ARX spectrum disorders: making inroads into the molecular pathology. Hum Mutat 2010;31(8):889-900.

DOI: 10.1002/humu.21288.

24. Stremme P., Mangelsdorf M.E., Scheffer I.E., Gécz J. Infantile spasms, dystonia, and other X-linked phenotypes caused by mutations in Aristaless-related homeobox gene, ARX. Brain Dev 2002;24(5):266-8. PMID: 12142061.

25. Stremme P., Mangelsdorf M.E., Shaw M.A. et al. Mutations in the human ortholog

of Aristaless cause X-linked mental retardation and epilepsy. Nat Genet 2002;30(4):441-5. DOI: 10.1038/ng862.

26. Sunnen C.N., Simonet J.C., Marsh E.D., Golden J.A. ARX is required for specification of the zonaincerta and reticular nucleus of the thalamus. J Neuropathol Exp Neurol 2014;73(3):253-61.

DOI: 10.1097/NEN.0000000000000048.

27. Uyanik G., Aigner L., Martin P. et al. ARX mutations in X-linked lissencephaly with abnormal genitalia. Neurology 2003;61(2):232-5. PMID: 12874405.

28. Vogt D., Hunt R.F., Mandal S. et al. Lhx6 directly regulates ARX and CXCR7 to determine cortical interneuron fate and laminar position. Neuron 2014;82(2):350-64. DOI: 10.1016/j.neuron.2014.02.030.

29. Wallerstein R., Sugalski R., Cohn L. et al. Expansion of the ARX spectrum. Clin Neurol Neurosurg 2008;110(6):631-4. DOI: 10.1016/j.clineuro.2008.03.007.

30. Yue W., Cheng W., Liu Z. et al. Genome-wide DNA methylation analysis in obsessive-compulsive disorder patients. Sci Rep 2016;6:31333. DOI: 10.1038/srep31333.

Статья поступила: 30.04.2017. Принята в печать: 5.09.2017 Article received: 30.04.2017. Accepted for publication: 5.09.2017