CC BY
1
Анестезиология и реаниматология 2022, №6, с. 75-82
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202206175
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2022, No. 6, pp. 75-82 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202206175
Симптомы диссоциации и разобщения у пациентов с хроническим нарушением сознания
© Е.А. КОНДРАТЬЕВА1, 2 3, Л.Б. ЛИХТЕРМАН4, Н.Е. ЗАХАРОВА4, Н.Е. ИВАНОВА1, А.Н. КОНДРАТЬЕВ1
'Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; 2ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург, Россия; 3ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии» Минобрнауки России, Москва, Россия; 4ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Москва, Россия
В статье предложены методологические подходы к анализу неврологической симптоматики и нарушений регуляции различных функций у пациентов с хроническим нарушением сознания на основании комплексной оценки с выделением симптомов диссоциации и разобщения, что может повысить точность прогноза и улучшить результаты исходов. Показано, что к данной категории пациентов применима концепция аллостаза, клиническими проявлениями которого являются симпатическая гиперактивность, системная воспалительная реакция.
Ключевые слова: хроническое нарушение сознания, вегетативное состояние, синдром ареактивного бодрствования, состояние минимального сознания, аллостаз, когнитивно-моторная диссоциация, разобщение, симпатическая гиперактивность, циркадианные ритмы.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Кондратьева Е.А. — https://orcid.org/0000-0001-6362-6543
Лихтерман Л.Б. — https://orcid.org/0000-0002-9948-9816
Захарова Н.Е. — https://orcid.org/0000-0002-0516-3613
Иванова Н.Е. — https://orcid.org/0000-0003-2790-0191
Кондратьев А.Н. — https://orcid.org/0000-0002-7648-2208
Автор, ответственный за переписку: Кондратьева А.А. — e-mail: [email protected]
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Кондратьева Е.А., Лихтерман Л.Б., Захарова Н.Е., Иванова Н.Е., Кондратьев А.Н. Симптомы диссоциации и разобщения у пациентов с хроническим нарушением сознания. Анестезиология и реаниматология. 2022;6:75-82. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202206175
Symptoms of dissociation and disconnection in patients with disorders of consciousness
© E.A. KONDRATIEVA1' 2- 3, L.B. LIKHTERMAN4, N.E. ZAKHAROVA4, N.E. IVANOVA1, A.N. KONDRATIEV1
'Neurosurgery Research Institute named after Prof. A.L. Polenov - Branch of the Almazov National Medical Research Center; 2Military Medical Academy named after S.M. Kirov, Ministry of Defense of the Russian Federation; 3Federal Scientific and Clinical Center for Resuscitation and Rehabilitology;
4Federal State Autonomous Institution "National Medical Research Center for Neurosurgery named after ak. N.N. Burdenko» of the Ministry of Health of Russia, Moscow
The authors present methodological approaches to analysis of neurological symptoms and dysregulation of various functions in patients with chronic disorders of consciousness based on comprehensive assessment with allocation of symptoms of dissociation and disconnection. This can improve accuracy of prognosis and outcomes. Importantly, the concept of allostasis is applicable to these patients. Clinical manifestations of allostasis are paroxysmal sympathetic hyperactivity and systemic inflammatory reaction.
Keywords: chronic disorders of consciousness, vegetative state, unresponsive wakefulness syndrome, minimally conscious state, allostasis, cognitive-motor dissociation, dissociation, sympathetic hyperactivity, circadian rhythms.
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Kondratieva E.A. — https://orcid.org/0000-0001-6362-6543 Likhterman L.B. — https://orcid.org/0000-0002-9948-9816 Zakharova N.E. — https://orcid.org/0000-0002-0516-3613 Ivanova N.E. — https://orcid.org/0000-0003-2790-0191 Kondratiev A.N. — https://orcid.org/0000-0002-7648-2208 Corresponding author: Kondratieva E.A. — e-mail: [email protected]
РЕЗЮМЕ
ABSTRACT
TO CITE THIS ARTICLE:
Kondratieva EA, Likhterman LB, Zakharova NE, Ivanova NE, Kondratiev AN. Symptoms of dissociation and disconnection in patients with disorders of consciousness. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology = Anesteziologiya i Reanimatologiya. 2022;6:75-82. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202206175
«Не с нас началось, не нами кончится, а учесть все надо, чтобы правильнее оценить прошлое, с выводами для настоящего и правильной перспективой для будущего»
Проф. Л.Г. Беллярминов (Императорская медико-хирургическая академия)
Введение
В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в диагностике, формировании алгоритмов прогноза и лечении пациентов с тяжелым поражением головного мозга различного генеза [1—8]. У некоторых пациентов период комы завершается не восстановлением сознания, а выходом в одну из форм хронического нарушения сознания (ХНС) — в вегетативное состояние / синдром ареактивного бодрствования (ВС/САБ) или состояние минимального сознания (СМС) [3, 5, 6]. Если при ВС/САБ на фоне бодрствования у пациентов отсутствуют признаки осознания себя и окружающего, то при СМС возможны фиксация взора и слежение за предметами (СМС «минус»), а также выполнение простых заданий (СМС «плюс) [9]. Мы можем теперь точно знать динамику атрофических и пластических процессов в мозге, в том числе при диффузном аксональном поражении — основной причине ХНС после травматического поражения мозга [10, 11] (рис. 1—3 на цв. вклейке).
Для более детального изучения патофизиологических процессов, лежащих в основе ХНС, и разработки подходов к персонализированной терапии необходимо формирование рабочей гипотезы о взаимосвязи структурных и функциональных нарушений в центральной нервной системе (ЦНС) у этой категории пациентов. N. Schiff предложил концепцию формирования феномена когнитивно-моторной диссоциации (КМД), заключающегося в сочетании отсутствия признаков сознания при неврологическом осмотре с регистрацией отчетливых корковых и моторных ответов, свидетельствующих о наличии осознанных реакций на предлагаемые стимулы при применении нейрофизиологических и нейровизуализационных методик [12]. По данным различных авторов, примерно у 15% пациентов в ВС/САБ при обследовании с помощью нейрофизиологических и нейровизуализационных методик удавалось зарегистрировать признаки ответных реакций, свидетельствующих о наличии КМД, а следовательно, и так называемого скрытого сознания — функционального резерва для дальнейшего восстановления [13—15]. Можно предположить, что КМД не единственный вариант диссоциации функций у пациентов в ВС/САБ. Очевидно, что у пациентов с ХНС можно наблюдать различные варианты разобщения и диссоциации функций на уровне нарушения как регуляции корково-подкорково-стволовых взаимоотношений, так и нейрогуморальной регуляции.
Мы попытались провести анализ различных нарушений, выявляемых у пациентов с ХНС, с точки зрения оцен-
ки их патофизиологической значимости и отнесения к симптомам разобщения или диссоциации. Проведен анализ клинического материала 364 пациентов с ХНС, проходивших лечение в отделении реанимации РНХИ им. проф. А.Л. Поленова с 2007 по 2021 г.
Если разобщение является сложившейся устойчивой патологической системой, имеющей в своей основе грубые структурные нарушения, то к вариантам диссоциаций отнесены функциональные нарушения, не исключающие возможность их обратимости. В результате сложилась концепция о вариантах патологической организации функций у пациентов с ХНС — вариантах разобщения и диссоциации, формирующихся как на уровне кортикоспинальных трактов, так и на уровне систем регуляции — циркадианных ритмов, вегетативных функций, гормональных нарушений, мышечной системы. Возможно, данный подход позволит правильно выбрать цель и сформировать задачи лечебной тактики, а воздействия, направленные на подавление функционирования патологической системы будут способствовать более быстрому восстановлению интегративных функций мозга, формированию саногенетических процессов.
Симптомы разобщения и диссоциации в выявляемой неврологической симптоматике
К симптомам разобщения отнесены устойчивые генерализованные стартл-рефлексы, стереотипные эмоциональные реакции, формирование децеребрационного и де-кортикационного двигательного паттерна в ответ на боль. Стартл-рефлексы являются вариантом примитивной организации двигательной функции соматосенсорной системы ствола головного мозга. Для пациентов в ВС/САБ и СМС «минус» характерны стартл-рефлексы: в ответ на внезапный звук, вспышку света, прикосновение в отдельных случаях наблюдалась мгновенная кратковременная стереотипная генерализованная двигательная реакция — резкое вздрагивание, сопровождающееся морганием, иногда кратковременным переводом глаз и головы в сторону звукового раздражителя, сокращением мимических мышц с появлением гримасы, зажевыванием нижней губы («симптом жующего кролика»), сгибанием и отведением рук, сжиманием кистей в кулаки. У пациентов с последствием гипоксиче-ского поражения головного мозга возникало моргание или зажмуривание, повторяющее ритм хлопков исследователя.
На основании полученных данных сделаны предварительные выводы о том, что для пациентов в ВС/САБ с сум-
К статье Е.А. Кондратьевой и соавт. «Симптомы диссоциации и разобщения у пациентов с хроническим нарушением сознания»
Рис. 1. Диффузное аксональное повреждение. Оценка по шкале комы Глазго (ШКГ) — 5 баллов. На 3-и сутки после травмы. МРТ-исследование.
а, б — T2-FLAIR, в — карта фракционной анизотропии (ФА) (параметр диффузионно-тензорной МРТ, отражающий целостность трактов белого вещества) — определяются повреждения в области левой ножки мозга, заднего бедра внутренней капсулы, скорлупы и наружной капсулы слева, правом тала-мусе, валике мозолистого тела; г — 3D-реконструкция выявила только легкую асимметрию кортикоспинальных трактов. Через 2 мес после травмы: д — X2-FLAIR, атрофические изменения полушарий мозга; е — карта ФА, выраженное снижение показателей ФА в области левой ножки мозга; ж — трак-тография, атрофия левого кортикоспинального тракта. Исход — тяжелая инвалидизация, правосторонний глубокий гемипарез.
Fig. 1. Diffuse axonal injury. GCS score 5. MRI in 3 days after injury.
a, b — T2-FLAIR, c — fractional anisotropy map (diffusion-tensor MRI parameter reflecting integrity of white matter tracts) — lesions of the left cerebral peduncle, posterior genu of internal capsule, putamen and external capsule on the left, right thalamus and splenium of corpus callosum; d — 3D reconstruction revealed only mild asymmetry of corticospinal tracts. Two months after injury: e — T2-FLAIR, atrophic lesion of brain hemispheres; f — fractional anisotropy map, significant decrease of fractional anisotropy in the left cerebral peduncle; g — tractography, atrophy of the left corticospinal tract. Outcome — severe disability, right-sided severe hemiparesis.
К статье Е.А. Кондратьевой и соавт. «Симптомы диссоциации и разобщения у пациентов с хроническим нарушением сознания»
Рис. 2. МРТ-исследование пациентки 22 лет с диффузным аксональным повреждением и неблагоприятным исходом (тяжелая инва-лидизация, тетрапарез).
При 1-м исследовании (на 4-е сутки) после травмы определяются очаги повреждения на уровне мозолистого тела, моста и среднего мозга: а, в — в режиме Т2-FLAIR; б — SWAN. При 2-м МРТ-исследовании (на 33-и сутки) выявляются атрофические изменения больших полушарий, ствола и мозолистого тела: г, е — Т2-FLAIR; д — карта фракционной анизотропии (ФА) в сагиттальной проекции. При 3-м исследовании (через 4 мес): ж, и — T2-FLAIR; з — карта ФА.
Fig. 2. MRI in a 22-year-old patient with diffuse axonal injury and unfavorable outcome (severe disability, tetraparesis).
The 1st MRI study in 4 days after injury shows focal lesions of corpus callosum, pons and midbrain: a, c — T2-FLAIR; b — SWAN. The 2nd MRI in 33 days revealed atrophic lesions in cerebral hemispheres, brain stem and corpus callosum: d, f — T2-FLAIR; e — fractional anisotropy map in sagittal plane. The 3rd MRI in 4 months: g, i — T2-FLAIR; h — fractional anisotropy map.
Рис. 3. Динамика данных МР-трактографии у той же пациентки (см. рис. 2).
1-е исследование (на 4-е сутки): а, б — определяется частичное отсутствие визуализации волокон передней трети мозолистого тела, кортикоспинальные тракты (КСТ) относительно симметричны; 2-е исследование (на 33-и сутки): в, г — визуализируются лишь отдельные восходящие волокна в средней трети, а также в колене и валике мозолистого тела, асимметрия КСТ — истончение волокон слева; 3-е исследование (через 4 мес после травмы): д, е — определяются только отдельные волокна в области колена и валика мозолистого тела, а также грубое асимметричное истончение КСТ.
Fig. 3. MR tractography in the same patient (fig. 2).
The 1st MRI in 4 days : a, b — partial disappearance of the fibers of anterior third of corpus callosum; corticospinal tracts (CST) are relatively symmetrical. The 2nd MRI in 33 days: c, d — few ascending fibers in the middle third, genu and splenium of corpus callosum, CST asymmetry — thinning of fibers on the left. The 3rd study in 4 months after injury: e, f — only isolated fibers within the genu and splenium of corpus callosum, severe asymmetric thinning of CST.
марным значением по шкале восстановления после комы (Coma Recovery Scale-Revised — CRS-R) менее 6 баллов характерно наличие стартл-рефлексов (преимущественно слуховых), которые заключаются в генерализованной реакции на громкий звуковой раздражитель (например, хлопок в ладоши) — вздрагивании, моргании в такт с хлопками и т.д. Описанные варианты стартл-рефлексов, как правило, сочетались с неблагоприятным исходом ВС/САБ.
У пациентов в ВС/САБ часто наблюдали стереотипную реакцию в виде появления гримасы боли, недовольства, плача на любую внешнюю стимуляцию (прикосновение, вербальную команду); пациенты без трахеостомиче-ской канюли издавали громкие мычащие звуки, стоны, без отчетливой вербализации. Подобные устойчивые примитивные эмоциональные реакции, так называемые лимбиче-ские эмоциональные реакции, в виде гримасы, стона, протяжных звуков, наблюдаемые преимущественно у пациентов с последствием гипоксического поражения, сочетались с плохим прогнозом восстановления сознания, это позволило сделать предварительный вывод о том, что основой их патогенеза является корково-подкорковое разобщение.
Патогенез примитивных лимбических реакций у пациентов в ВС/САБ остается не вполне ясным. Возможно, в формировании стереотипного ответа в виде примитивной негативной реакции принимает участие мезенцефальная ретикулярная формация, которая является компонентом лимбической системы, а также центральное серое вещество, играющее большую роль в реализации эмоциональ-но-мотивационных реакций. Например, при электрической стимуляции центрального серого вещества у животных наблюдали изменение поведения в сторону агрессивно-оборонительного поведения с эмоционально-вегетативными проявлениями [16]. При различных вариантах потери коркового контроля данные реакции оставались единственным вариантом недифференцированных ответных реакций на любой внешний раздражитель.
Допустимо предположить, что у пациентов с устойчивыми примитивными эмоциональными реакциями были сохранены взаимосвязи мезенцефальной ретикулярной формации с гипоталамусом, что позволяло реализовать данную реакцию. Деафферентация таламусов и гипоталамуса на фоне обширного поражения окружающих участков мозга, согласно закону Кеннона—Розенблюта, приводила к формированию избыточной реакции, реализуемой мезен-цефальными отделами ретикулярной формации [17]. Поскольку лимбической системе отводят роль координатора в обеспечении эмоционального реагирования, мы назвали наблюдаемые примитивные реакции лимбическими.
В ряде исследований показано, что реакция на боль, обнаруживаемая с помощью шкалы Nociception Coma Scale-Revised (NCS-R), обладает высокой чувствительностью в выявлении признаков сознания [18, 19]. Шкала NCS-R оценивает моторный и вербальный ответы, а также выражение лица в ответ на болевой стимул, при суммарной оценке 5 баллов и более у пациентов наблюдали устойчивые признаки сознания [18]. У пациентов в ВС/САБ ответ на боль стереотипен, заключается в активации защитных реакций, координируемых ретикулярной формацией кау-дальных отделов ствола: происходит формирование деце-ребрационного и декортикационного двигательного паттерна [19]. Данный моторный паттерн ответа на боль у пациентов в ВС/САБ отражает то, что восприятие различной внешней информации ретикулярной формацией осуществляется на стволовом уровне, без участия таламических ре-
лейных ядер и коры, то есть является вариантом разобщения корковых и подкорковых структур с доминированием последних [20, 21].
К патологическим функциональным диссоциациям отнесены устойчивые клинические проявления, которые наблюдали как у пациентов в ВС/САБ, так и у пациентов в СМС «плюс», например гиперкинезы. Известно, что у пациентов с ХНС могут наблюдаться различные гиперкинезы: единичные или множественные миоклонии, дис-тонии, гемибаллизм. При постгипоксическом поражении чаще наблюдали неритмичные сокращения — генерализованные или сегментарные, как спонтанные, так и инициируемые движением или прикосновением. У пациентов с последствием черепно-мозговой травмы гиперкинез чаще наблюдали в одной группе мышц или сегменте, амплитуда и частота нарастали во время выполнения движения, гиперкинез имел ритмичный характер.
Предложена патофизиологическая концепция формирования гиперкинезов у пациентов с ХНС, основанная на работах Г.Н. Крыжановского и Н.П. Бехтеревой: основой патогенеза гиперкинезов у пациентов с ХНС является формирование генератора патологически усиленного возбуждения в различных структурах ЦНС: базальных ядрах, двигательных центрах ствола, мотонейронах спинального уровня [16, 17]. Гиперкинезы создают постоянную патологическую афферентацию, поддерживающую функционирование сложившейся патологической системы в ЦНС, препятствующую протеканию саногенетических процессов, а купирование гиперкинезов, как правило, сопровождается появлением и расширением признаков сознания у пациентов с ХНС [22—26].
При анализе неврологической симптоматики мы пришли к выводу, что такие патологические состояния, как спастичность и дисфагия, могут быть проявлением как сформировавшегося разобщения, так и функциональной диссоциации. До настоящего времени нет ответа на вопрос, совместима ли возможность кормления пациента через рот (перорально) с диагнозом ВС/САБ или же при сохранности или восстановлении полноценного кормления через рот необходимо рассмотреть изменение диагноза с ВС/САБ на СМС [27]. Е. МёкМе и соавт. провели ретроспективный анализ наличия дисфагии у 68 пациентов в ВС/САБ, только 2 пациента были на пероральном кормлении, остальные получали питание через гастросто-му. Считается, что оральная фаза глотания является самостоятельным клиническим признаком уровня сознания не ниже СМС «минус» [28].
Согласно результатам выполненного нами эндоскопического исследования с пробами глотания с жидкостью, нектаром и пудингом дисфагия различной степени выраженности выявлена не только у всех пациентов в ВС/САБ, но и большинства в СМС . На наш взгляд, дисфагия является одним из симптомов разобщения корково-стволовых функций у пациентов в ВС/САБ. У пациентов с устойчивыми признаками сознания — в СМС «плюс» наличие дисфагии может быть расценено как проявление дискоордина-ции акта глотания в результате поражения первичной сенсорной коры или островка, стволовых структур.
Поражение скелетных мышц у пациентов с ХНС обусловлено не только потерей коркового контроля — спа-стичностью [29], но и нарушением иннервации в результате развития полинейропатии критических состояний, нарушением обратных связей в результате длительного бездействия, саркопенией [30].
/ Проявления разобщения \ /Проявления диссоциации\
Стартл-рефлексы у Гиперкинезы \
Стереотипные эмоциональные Симпатическая гиперактивность \
реакции Нарушения регуляции
\ Декортикационный \ или децеребрационный \ паттерн в ответ . \ на болевой стимул / циркадианных ритмов \ Нарушения регуляции \ гонадотропной функции / \ у женщин в ВС/САБ /
Рис. 4. Признаки разобщения и диссоциации у пациентов с хроническим нарушением сознания.
Fig. 4. Signs of separation and dissociation in patients with chronic
impairment of consciousness.
Совместно с патоморфологами нами впервые проведено исследование структурных изменений скелетных мышц у пациентов с ХНС и обнаружены неспецифические деге-неративно-атрофические изменения в скелетных мышцах, которые более выражены на стороне пареза. Внутриклеточные и метаболические изменения указывали на то, что, несмотря на глубоко зашедший процесс, изменения, как правило, были обратимы и регенераторный потенциал мышечных волокон сохранен [31]. Наши результаты показали, что наличие спастичности и/или дисфагии не может быть критерием в прогнозировании исхода ВС/САБ, вместе с тем требует комплексного реабилитационного подхода для предотвращения вторичных структурных изменений, связанных с бездействием данных систем, — атрофии мышечного аппарата, развития дисфагии бездействия. Процесс реабилитации у этих пациентов уже в остром периоде должен заключаться в поддержании афферентации и эффе-рентации для предупреждения потери сигнальных связей.
На рис. 4 схематически изображены основные обнаруженные нами проявления диссоциации и разобщения у пациентов с ХНС.
Симптомы разобщения и диссоциации в нейрогуморальной регуляции
Важным направлением в изучении циркадианных ритмов у пациентов с ХНС является поиск причин нарушения их регуляции на структурном и нейрогуморальном уровнях [32—36]. Мы провели подробное обследование с определением уровня мелатонина в крови (6 раз в сутки — в 8 ч, 15 ч, 18 ч, 21 ч, 24 ч и 3 ч) и 6-сульфатоксимелатонина в моче (в дневные и ночные часы) и регистрацией полисомно-графии (ПСГ) в течение 48 ч. В результате анализа полученных данных выявлена диссоциация между сохранным уровнем секреции мелатонина и отсутствием формирования циклов сна у пациентов в ВС/САБ [37, 38]. В исследуемой нами выборке средние значения секреции мелатонина в сыворотке и мелатонина сульфата в моче как у пациентов в ВС/САБ, так и у пациентов в СМС «минус» и СМС «плюс» были в пределах референсных значений.
Следует отметить, что у пациентов в ВС/САБ наблюдали более высокий уровень секреции мелатонина, чем у пациентов в СМС. Однако по данным ПСГ у них регистрировали наименьшее общее время сна, редкие единич-
ные циклы сна, отсутствие К-комплексов и сонных веретен. Полученные нами данные не подтвердили предположения и результаты других авторов, показавших, что для пациентов в ВС/САБ характерно снижение уровня секреции мелатонина и потому целесообразно назначение мелатонина для восстановления регуляции циркадианного ритма [39 —41]. На наш взгляд, выявлена патологическая функциональная диссоциация нейрогуморальной регуляции циркадианных ритмов у пациентов в ВС/САБ. При достаточном синтезе мелатонина и сохранности по данным магнитно-резонансной томографии структур, участвующих в формировании сна (ствола, гипоталамуса, таламу-сов и т.д.), отсутствовало формирование физиологических циклов сна по данным ПСГ. Известно, что помимо основной функции «гормона темноты», регулирующего цирка-дианные ритмы, мелатонин выполняет множество других функций — является антиоксидантом, блокатором апоп-тоза, принимает участие в регуляции воспалительной реакции [42, 43]. Возможно, повышение секреции мелатонина у пациентов в ВС/САБ обусловлено другими факторами, которые требуют дальнейшего изучения. Необходимы дальнейшие исследования по изучению соотношения структурных изменений стволовых структур, изменения тала-мокортикальных связей с уровнем сознания и изменением структуры сна.
Гиперактивность симпатической системы в ответ на повреждение мозга является одним из проявлений стресс-реакции, которая, порой закрепляясь, становится перси-стирующим состоянием, теряет свои приспособительные качества и переходит в устойчивое патологическое состояние [44—46]. Это состояние не является постоянным по своим клиническим проявлениям, скорее его можно назвать универсальным способом реализации реакции организма на различные раздражители.
У обследованных нами пациентов с ХНС выявлена общая особенность: устойчивые проявления симпатической гиперактивности (увеличение частоты сердечных сокращений, повышение уровня артериального давления, гипергидроз, повышение мышечного тонуса) сочетались с признаками системной воспалительной реакции (СВР). Но и при отсутствии острых бактериальных осложнений температура и уровень маркеров воспалительной реакции были немного выше референсных значений, что объясняется, по-видимому, присутствием вялотекущих хронических воспалительных процессов в дыхательных и мочевыводящих путях, наличием трофических нарушений [47].
Развитие острых бактериальных осложнений, таких как инфекция мочевыводящих путей, пневмония или менингит, сопровождалось достоверным увеличением температуры, повышением скорости оседания эритроцитов и уровня С-реактивного белка (СРБ) и одновременным снижением уровня альбумина. Обращало на себя внимание то, что при развитии бактериальных осложнений увеличивалось содержание незрелых форм лейкоцитов, но не происходило достоверного увеличения количества лейкоцитов [47]. Важное практическое значение имеют полученные нами на этом этапе данные о том, что наиболее информативными провоспалительными маркерами в диагностике локальных инфекций у больных с ХНС являются СРБ и процент незрелых форм лейкоцитов. Нами было показано, что у пациентов с ХНС наблюдается количественное снижение субпопуляций лимфоцитов и преобладание процессов апоп-тоза на фоне снижения функциональной активности клеток крови, что также расценено как проявление аллостаза.
It
С Инфекционная СВР ПКТ положительный
И
Сепсис
Полиорганная недостаточность
Рис. 5. Схематически представлены взаимоотношения состояний инфекционной и асептической системной воспалительной реакции и сепсиса у пациентов с хроническим нарушением сознания. Fig. 5. Relationships between infectious and aseptic systemic inflammatory reactions and sepsis in patients with chronic impairment of consciousness.
Таким образом, для пациентов с ХНС характерны устойчивые воспалительные и симпатические реакции, которые являются проявлениями и компонентами хронической стресс-реакции. В настоящее время их обозначают термином «хроническое критическое состояние» [48]. Закрепление (хронизация) состояния симпатикотонии известно как аллостаз — состояние, характеризующееся многообразными патологическими изменениями как соматического статуса, так и когнитивных функций [49, 50].
Проявления инфекционной и асептической СВР имели характер персистирующих процессов, динамично сменявших и акцентирующих течение друг друга, а их сочетание затрудняло выявление воспалительных осложнений (рис. 5).
Полученные данные подтверждают формирование особого варианта клеточного и гуморального ответов у данной категории больных, представляющего собой сочетание как саногенетических адаптационных реакций, так и патологических процессов — состояние аллостаза, которое заключается в устойчивых проявлениях симпатикотонии, разобщенности реакций вегетативной и эндокринной систем, инверсии ритма секреции кортизола, устойчивых проявлениях СВР. Последствие длительного взаимодействия этих состояний должно быть специально изучено.
В определенной мере, на наш взгляд, аллостаз у данной категории больных можно рассматривать как вариант диссоциации между реальными возможностями и потребностями организма и организацией жизнедеятельности вегетативной нервной системы (дисбаланс между симпатическим и парасимпатическим отделами). На наш взгляд, частое выявление симпатотонических реакций нервной системы у больных с ХНС в известной степени обусловлено сенсибилизацией, повышенной реактивностью симпатической нервной системы к небольшим количествам симпатоми-метиков. Определенную роль играет и пермиссивный эффект. В условиях измененного гомеостаза действие гормонов, нейромедиаторов изменяется, расширяется, становятся «разрешенными» отсутствующие в норме эффекты. На наш
взгляд, важным моментом в лечении пациентов с ХНС является своевременная коррекция признаков симпатической гиперактивности (СГ) путем создания «лечебной доминанты» [45], а также купирования патологической афферента-ции боли с использованием анальгетиков и/или, если это возможно, устранения причины боли [20].
Мультидисциплинарный подход с привлечением врачей-акушеров-гинекологов позволил провести более подробный анализ нарушения гонадотропной функции у женщин с ХНС. Для пациенток в ВС/САБ специфичным было наличие олигоменореи и аменореи, а также проявления ги-погонадотропной и нормогонадотропной недостаточности [51]. Интересным является феномен восстановления менструаций при восстановлении сознания [52].
Данное направление исследований очень перспективно как для понимания механизмов, лежащих в основе ХНС, так и для формирования фундамента для решения проблем, которые могут возникнуть в будущем, наример персонифицированного подхода к дальнейшему планированию и ведению беременности у пациенток с хорошим исходом — восстановлением сознания, забору яйцеклетки у женщин с ХНС для возможности деторождения через суррогатное материнство (при возможности получения согласия пациентки). По-видимому, длительное отсутствие биологически целесообразно организованной деятельности эндокринной системы организма (гонадотропной функции) лежит в основе нарушения интегративной функции ЦНС у пациенток с ХНС, поддерживающего возникновение такого варианта гормональной диссоциации.
Заключение
В повседневной практической работе мы много лет основывали выбор клинической тактики у больных с хроническим нарушением сознания на поиске устойчивых патологических функциональных систем. Поскольку последствий любых эфферентных сигналов только два — движения (сокращение мышц) и секреция, то можно предположить, что диссоциация между активной деятельностью устойчивой патологической системы и результатами такой деятельности — мышечными сокращениями и секрецией многообразных информационных молекул является универсальным патологическим состоянием у больных с хроническим нарушением сознания.
Исходя из предложенного подхода к анализу наблюдаемой симптоматики, основанного на выявлении симптомов разобщения и диссоциации, складывается новая стратегия терапии пациентов с данной патологией. На наш взгляд, важным в разработке патогенетической терапии пациентов с хроническим нарушением сознания является выявление признаков патологической интеграции функций центральной нервной системы на структурном, функциональном и нейрогуморальном уровнях с последующей коррекцией нарушений, переводом аллостаза в гомеостаз, эрготропного статуса в трофотропный.
Проявления аллостаза у пациентов с хроническим нарушением сознания заключаются не только в персистиру-ющей симпатикотонии, но и в потере интегративного контроля с мышечной, частично эндокринной функциями, а также регуляцией циркадианных ритмов. По-видимому, отсутствие биологически целесообразно организованной деятельности различных морфофункциональных систем организма, в частности эндокринной и мышечной, при
тяжелом поражении головного мозга является основой нарушения интегративной функции ЦНС у пациентов с хроническим нарушением сознания. В связи с невостребованностью своей деятельности эти системы утрачивают свою изначальную морфофункциональную структуру. Данную тенденцию наблюдали в виде быстро развивающихся мышечных атрофий у пациентов с хроническим нарушением сознания, отражающих функциональную неактивность ней-ромышечной системы. С эндокринной системой это происходит, по-видимому, значительно позднее, чем с мышечной (атрофия мышечной ткани развивается достаточно быстро).
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Лихтерман Л.Б., Лихтерман Б.Л. Современная нейрохирургия и ней-роэтика. Нейрохирургия. 2017;3:3-10.
Likhterman LB, Likhterman BL. Modern neurosurgery and neuroethics. Nejrohirurgiya. 2017;3:3-10. (In Russ.).
2. Лихтерман Л.Б., Кравчук А.Д., Охлопков В.А. Черепно-мозговая травма: градации сознания и клинической тяжести состояния пострадавших. Человек и лекарство. 2019;120(9):106-111.
Likhterman LB, Kravchuk AD, Okhlopkov V.A. Traumatic brain injury: gradations of consciousness and clinical severity of the condition of the victims. Chelovek i lekarstvo. 2019;120(9):106-111. (In Russ.).
3. Пирадов М.А., Супонева Н.А., Вознюк И.А., Кондратьев А.Н., Ще-голев А.В., Белкин А.А., Зайцев О.С., Пряников И.В., Петрова М.В., Иванова Н.Е., Гнедовская Е.В., Рябинкина Ю.В., Сергеев Д.В., Язева Е.Г., Легостаева Л.А., Фуфаева Е.В., Петриков С.С. Хронические нарушения сознания: терминология и диагностические критерии. Результаты первого заседания Российской рабочей группы по проблемам хронических нарушений сознания. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2020;14(1):5-16.
Piradov MA, Suponeva NA, Voznyuk IA, Kondratiev AN, Shchegolev AV, Belkin AA, Zaitsev OS, Pryanikov IV, Petrova MV, Ivanova NE, Gnedovs-kaya EV, Ryabinkina YuV, Sergeev DV, Yazeva EG, Legostaeva LA, Fufae-va EV, Petrikov SS. Chronic disorders of consciousness: terminology and diagnostic criteria. Results of the first meeting of the Russian Working Group on the problems of chronic disorders of consciousness. Annaly klinicheskoj ieksperimental'nojnevrologii. 2020;14(1):5-16. (In Russ.). https://doi.org/10.25692/ACEN.2020.L1
4. Латышев Я.А., Кравчук А.Д., Лихтерман Л.Б., Захарова Н.Е., Зайцев О.С., Гаврилов А.Г., Охлопков В.А., Потапов А.А. Современная диагностика и лечение посттравматической гидроцефалии. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 2018;82(3):81-87.
Latyshev YaA, Kravchuk AD, Likhterman LB, Zakharova NE, Zaitsev OS, Gavrilov AG, Okhlopkov VA, Potapov AA. Modern diagnosis and treatment of post-traumatic hydrocephalus. Voprosy nejrokhirurgii im. N.N. Burdenko. 2018;82(3):81-87. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/neiro201882381
5. Kondziella D, Bender A, Diserens K, van Erp W, Estraneo A, Formisano R, Laureys S, Naccache L, Ozturk S, Rohaut B, Sitt JD, Stender J, Tiainen M, Rossetti AO, Gosseries O, Chatelle C; EAN Panel on Coma, Disorders of Consciousness. European Academy of Neurology guideline on the diagnosis of coma and other disorders of consciousness. European Journal of Neurology. 2020;27(5):741-756. https://doi.org/10.1111/ene.14151
6. Giacino JT, Katz DI, Schiff ND, Whyte J, Ashman EJ, Ashwal S, Barbano R, Hammond FM, Laureys S, Ling GSF, Nakase-Richardson R, Seel RT, Yablon S, Getchius TSD, Gronseth GS, Armstrong MJ. Practice guideline update recommendations summary: Disorders of consciousness: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology; the American Congress of Rehabilitation Medicine; and the National Institute on Disability, Independent Living, and Rehabilitation Research. Neurology. 2018;91(10):450-460. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000005926
7. Edlow BL, Sanz LRD, Polizzotto L, Pouratian N, Rolston JD, Snider SB, Thibaut A, Stevens RD, Gosseries O; Curing Coma Campaign and its contributing members. Therapies to Restore Consciousness in Patients with Severe Brain Injuries: A Gap Analysis and Future Directions. Neurocritical Care. 2021;35:68-85.
https://doi.org/10.1007/s12028-021-01227-y
Есть основания полагать, что наши исследования и их результаты будут способствовать развитию концептуального подхода и восстановительному лечению больных с хроническим нарушением сознания.
Работа поддержана грантом РФФИ №19-29-01066. The study was supported by the Russian Foundation for Basic Research under Scientific Project No. 19-29-01066.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflicts of interest.
8. Schnakers C, Laureys S. Coma and Disorders of Consciousness. Second Edition. Springer Link; 2017:118.
9. Giacino JT, Ashwal S, Childs N, Cranford R, Jennett B, Katz DI, Kelly JP, Rosenberg JH, Whyte J, Zafonte RD, Zasler ND. The minimally conscious state: definition and diagnostic criteria. Neurology. 2002;58(3):349-353. https://doi.org/10.1212/wnl.58.3.349
10. Захарова Н.Е., Корниенко В.Н., Потапов А.А. Пронин И.Н. Нейро-визуализация структурных и гемодинамических нарушений при травме мозга. М.: Медицина; 2013.
Zakharova NE, Kornienko VN, Potapov AA, Pronin IN. Nejrovizualizatsiya strukturnykh igemodinamicheskikh narushenijpri travme mozga. M.: Meditsi-na; 2013. (In Russ.).
11. Захарова Н.Е., Потапов А.А., Корниенко В.Н., Пронин И.Н., Зайцев О.С., Гаврилов А.Г., Фадеева Л.М., Ошоров А.В., Сычев А.А., Та-куш С.В. Динамическое исследование структуры мозолистого тела и кортикоспинальных трактов с помощью диффузно-тензорной магнитно-резонансной томографии при диффузном аксональном повреждении, Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 2010;3:3-10. Zakharova NE, Potapov AA, Kornienko VN, Pronin IN, Zaitsev OS, Gavrilov AG, Fadeeva LM, Oshorov AV, Sychev AA, Takush SV. Dynamic study of the structure of the corpus callosum and corticospinal tracts using diffuse tensor magneticresonance imaging for diffuse axonal injury. Voprosy nejrokhirurgii im. N.N. Burdenko. 2010;3:3-10. (In Russ.).
12. Schiff ND. Cognitive Motor Dissociation Following Severe Brain Injuries. JAMA Neurology. 2015;72(12):1413-1415. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2015.2899
13. Pincherle A, Rossi F, Johr J, Dunet V, Ryvlin P, Oddo M, Schiff N, Diserens K. Early discrimination of cognitive motor dissociation from disorders of consciousness: pitfalls and clues. Journal of Neurology. 2021;268(1):178-188. https://doi.org/10.1007/s00415-020-10125-w
14. Pozeg P, Johr J, Pincherle A, Marie G, Ryvlin P, Meuli R, Hagmann P, Diserens K, Dunet V. Discriminating cognitive motor dissociation from disorders of consciousness using structural MRI. Neuroimage: Clinical. 2021;30:102651.
https://doi.org/10.1016/j.nicl.2021.102651
15. Белкин В.А., Ильина К.А., Рябинкина Ю.В. Феномен когнитивно-моторного разобщения среди пациентов с хроническими нарушениями сознания: литературный обзор. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2021;15(3):54-61.
Belkin VA, Ilyina KA, Ryabinkina YuV. The phenomenon of cognitive-motor dissociation among patients with chronic disorders of consciousness: A literary review. Annaly klinicheskoj i eksperimental'noj nevrologii. 2021;15(3):54-61. (In Russ.). https://doi.org/10.54101/ACEN.2021.3.6
16. Бехтерева Н.П. Здоровый и больной мозг человека. Л.: Наука; 1988. Bekhtereva NP. Zdorovyj i bol'noj mozg cheloveka. L.: Nauka; 1988. (In Russ.).
17. Гусев Е.И. Дизрегуляционная патология нервной системы. М: Медицинское информационное агентство; 2009.
Gusev EI. Dizregulyatsionnayapatologiya nervnoj sistemy. M: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo; 2009. (In Russ.).
18. Lejeune N, Thibaut A, Martens G, Martial C, Wannez S, Laureys S, Chatelle C. Can the Nociception Coma Scale-Revised Be Used in Patients With a Tracheostomy? Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 2020;101(6):1064-1067 https://doi.org/10.1016/j.apmr.2019.09.020
19. Bonin EAC, Lejeune N, Thibaut A, Cassol H, Antonopoulos G, Wan-
nez S, Martial C, Schnakers C, Laureys S, Chatelle C. Nociception Coma Scale-Revised Allows to Identify Patients With Preserved Neural Basis for Pain Experience. Journal of Pain. 2020;21(5-6):742-750. https://doi.org/10.1016/j.jpain.2019.11.004
20. Schnakers C, Zasler N. Assessment and Management of Pain in Patients with Disorders of Consciousness. PM&R: journal of the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. 2015;7:270-277.
21. Кондратьева Е.А., Айбазова М.И., Лестева Н.А., Кондратьев С.А., Дрягина Н.В., Кондратьев А.Н. Оценка ноцицепции у пациентов с хроническим нарушением сознания с применением индекса аналь-гезии-ноцицепции. Анестезиология и реаниматология. 2021;5:41-46. Kondratieva EA, Aibazova MI, Lesteva NA, Kondratiev SA, Dryagina NV, Kondratiev AN. Assessment of nociception in patients with chronic impaired consciousness using the analgesia-nociception index. Anesteziologiya i Reani-matologiya. 2021;5:41-46. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202105134
22. Саввина И.А., Кондратьева Е.А., Грехов Е.В., Морозов К.А., Бикташе-ва Л.З., Гурская В.И., Степанова К.В., Новиков В.Ю., Ким А.В., Лебедев К.Э., Середа Е.О., Рыжков А.В., Ефимцев А.Ю., Труфанов Г.Е., Рыжкова Д.В., Первунина Т.М., Хачатрян В.А., Шляхто Е.В. Клиническое наблюдение восстановления сознания у ребенка с постгипок-сически-постишемическим поражением центральной нервной системы после хирургической коррекции врожденного порока сердца. Анестезиология и реаниматология. 2021;1:81-90.
Savvina IA, Kondratieva EA, Grekhov EV, Morozov KA, Biktasheva LZ, Gurskaya VI, Stepanova KV, Novikov VYu, Kim AV, Lebedev KE, Sere-da EO, Ryzhkov AV, Efimtsev AYu, Trufanov GE, Ryzhkova DV, Pervuni-na TM, Khachatryan VA, Shlyakhto EV. Clinical observation of the restoration of consciousness in a child with posthypoxic-postischemic lesion of the central nervous system after surgical correction of congenital heart disease. Anesteziologiya i Reanimatologiya. 2021;1:81-90. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202101181
23. Кондратьева Е.А., Иванова Н.Е., Кондратьев С.А., Коротков А.Д. Гиперкинетический синдром у пациентов с длительным нарушением сознания. Российский нейрохирургический журнал им. проф. А.Л. Поленова. 2014;6(2):33-37.
Kondratyeva EA, Ivanova NE, Kondratyev SA, Korotkov AD. Hyperkinetic syndrome in patients with prolonged unconsciousness. Rossijskij nejrokhi-rurgicheskijzhurnal im. prof. A.L. Polenova. 2014;6(2):33-37. (In Russ.).
24. Лестева Н.А., Кондратьева Е.А., Купатадзе Д.Д., Забродская Ю.М., Вильниц А.А., Назаров Р.В., Кондратьев А.Н. Клиническое наблюдение пациента с устойчивым гиперкинетическим синдромом после герпетического энцефалита. Нейрохирургия и неврология детского возраста. 2018;4(58):30-37.
Lesteva NA, Kondratyeva EA, Kupatadze DD, Zabrodskaya YuM, Vil-nits AA, Nazarov RV, Kondratyev AN. Steady hyperkinetic syndrome in child with herpesvirus meningoncephalitis: clinical case of successful treatment. Nejrokhirurgiya inevrologiya detskogo vozrasta. 2018;4(58):30-37. (In Russ.).
25. Кондратьева Е.А., Иванова Н.Е., Назинкина Ю.В., Кондратьев С.А., Димент С.В. Прогноз при постгипоксических длительных бессознательных состояниях — клинико-нейровизуализационные сопоставления. Российский нейрохирургический журнал им. проф. А.Л. Поленова. 2014;6(1):16-23.
Kondratyeva EA, Ivanova NE, Nazinkina YuV, Kondratyev SA, Diment SV. Prognosis in patients with prolonged unconsciousness after hypoxia — clin-ical-neuroimaging comparis. Rossijskij nejrokhirurgicheskij zhurnal im. prof. A.L. Polenova. 2014;6(1):16-23. (In Russ.).
26. Кондратьева Е.А., Авдюнина И.А., Кондратьев А.Н., Улитин А.Ю., Иванова Н.Е., Петрова М.В., Лугинина Е.В., Гречко А.В. Определение признаков сознания и прогнозирование исхода у пациентов в вегетативном состоянии. Вестник Российской академии медицинских наук. 2016;71(4):273-280.
Kondratyeva EA, Avdyunina IA, Kondratyev AN, Ulitin AYu, Ivanova NE, Petrova MV, Luginina EV, Grechko AV. Vegetative State: Difficulty in Identifying Consciousness and Predicting Outcome. Vestnik Rossijskoj akademii meditsinskikh nauk. 2016;71(4):273-280. (In Russ.). https://doi.org/10.15690/vramn728
27. Melotte E, Maudoux A, Delhalle S, Martial C, Antonopoulos G, Larroque SK, Wannez S, Faymonville ME, Kaux JF, Laureys S, Gosseries O, Vanhauden-huyse A. Is oral feeding compatible with an unresponsive wakefulness syndrome? Journal oof Neurology. 2018;265:954-961. https://doi.org/10.1007/s00415-018-8794-y
28. Melotte E, Maudoux A, Delhalle S, Lagier A, Thibaut A, Aubinet C, Kaux JF, Vanhaudenhuyse A, Ledoux D, Laureys S, Gosseries O. Swallowing in individuals with disorders of consciousness: A cohort study. Annals of Physical and Rehabilitation Medicine. 2021;64(4): 101403. https://doi.org/10.1016/j.rehab.2020.04.008
29. Thibaut FA, Chatelle C, Wannez S, Deltombe T, Stender J, Schnakers C, Laureys S, Gosseries O. Spasticity in disorders of consciousness: A behavioral study. European Journal of Physical and Rehabilitation Medicine. 2015;51(4):389-397.
30. Post-Intensive Care Syndrome Book published 2020 in Lessons from the ICU. Preiser J-C, Herridge M, Azoulay E, eds. Springer Link; 2020. https://doi.org/10.1007/978-3-030-24250-3
31. Кондратьев С.А., Скитева Е.Н., Забродская Ю.М., Рыжкова Д.В., Кондратьева Е.А., Кондратьев А.Н. Структурно-метаболические изменения скелетных мышц у пациентов с хроническим нарушением сознания — к вопросу о полинейромиопатиях критических состояний (ПЭТ-патоморфологическое исследование). Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2021;107(6-7):895-910. Kondratyev SA, Skiteva EN, Zabrodskaya YuM, Ryzhkova DV, Kondratyeva EA, Kondratyev AN. Structural and metabolic changes of skeletal muscles in patients with chronic impaired consciousness — on the issue of poly-neuromiopathies of critical states (PET-pathomorphological study). Rossijskij fiziologicheskij zhurnal im. I.M. Sechenova. 2021;107(6-7):895-910. (In Russ.).
https://doi.org/10.31857/S0869813921060169
32. Алексеева Е.В. Прогностическая оценка сна у пациентов в вегетативном состоянии. Анестезиология и реаниматология. 2010;4:38-42. Alekseeva EV. Prognostic assessment of sleep in patients in a vegetative state. Anesteziologiya i Reanimatologiya. 2010;4:38-42. (In Russ.).
33. Pavlov YG, Gais S, Müller F, Schönauer M, Schäpers B, Born J, Kotchoubey B. Night sleep in patients with vegetative state. Journal of Sleep Research. 2017;26(5):629-640.
https://doi.org/10.1111/jsr.12524
34. Cologan V, Drouot X, Parapatics S, Delorme A, Gruber G, Moonen G, Laureys S. Sleep in the unresponsive wakefulness syndrome and minimally conscious state. Journal of Neurotrauma, 2013;30(5):339-346. https://doi.org/10.1089/neu.2012.2654
35. De Biase S, Gigli GL, Lorenzut S, Bianconi C, Sfreddo P, Rossato G, Basaldella F, Fuccaro M, Corica A, Tonon D, Barbone F, Valente M. The importance of polysomnography in the evaluation of prolonged disorders of consciousness: sleep recordings more adequately correlate than stimulus-related evoked potentials with patients' clinical status. Sleep Medicine. 2014;15(4):393-400.
https://doi.org/10.1016/j.sleep.2013.09.026
36. Шпичко А.И., Шпичко Н.П., Зинченко Д.В., Петрова М.В. Полисом-нография и клиническая оценка хронических нарушений сознания. Трудный пациент. 2019;4:36-38.
Shpichko AI, Shpichko NP, Zinchenko DV, Petrova MV. Polysomnography and clinical evaluation of chronic disorders of consciousness. Trudnyy pacient. 2019;4:36-38. (In Russ.). https://doi.org/10.24411/2074-1995-2019-10028
37. Kondratyeva E, Aybazova M, Korostovtseva L, Ternovykh I, Dryagina N. Polysomnography (PSG), melatonin and hormones levels in disorders of consciousness patients. Journal of Neurological Science. 2019;405(Suppl): 92-93.
https://doi.org/10.1016/j.jns.2019.10.1737
38. Kondratieva E, Korostovtseva L, Ternovykh I, Bochkarev M, Kondratiev S, Frolova M, Alekseeva T, Sviryaev Y, Zybina N, Dryagina N, Kondratiev A. Sleep-wake cycle and melatonin levels in patients with disorders of consciousness. BMJ Open Respiratory Research. 2019;6(suppl 1):1-50.
39. Guaraldi P, Sancisi E, La Morgia C, Calandra-Buonaura G, Carelli V, Cameli O, Battistini A, Cortelli P, Piperno R. Nocturnal melatonin regulation in post-traumatic vegetative state: A possible role for melatonin supplementation? Chronobiology International. 2014;31(5):741-745. https://doi.org/10.3109/07420528.2014.901972
40. Белкин А.А., Алексеева Е.В., Алашеев А.М., Давыдова Н.С., Лейдер-ман И.Н., Ников П.Н., Пинчук Е.А., Сафонова Т.Ю., Семяннико-ва М.П., Федоров Е.Г., Белкин В.А Оценка циркадности для прогноза исхода вегетативного состояния. Consilium Medicum. 2017;19(2):19-23. Belkin AA, Alekseeva EV, Alasheev AM, Davydova NS, Leiderman IN, Nikov PN, Pinchuk EA, Safonova TYu, Semyannikova MP, Fedorov EG, Belkin VA. Assessment of circadian for predicting the outcome of a vegetative state. Consilium Medicum. 2017;19(2):19-23. (In Russ.).
41. Kanarskii M, Nekrasova J, Vitkovskaya S, Pradhan P, Peshkov S, Borisova E, Borisov I, Panasenkova O, Petrova MV, Pryanikov I. Effect of Retinohypo-thalamic Tract Dysfunction on Melatonin Level in Patients with Chronic Disorders of Consciousness. Brain Sciences. 2021;11(5):559. https://doi.org/10.3390/brainsci11050559
42. Hardeland R, Poeggeler B. Non-vertebrate melatonin. Journal of Pineal Research. 2003;34(4):233-241. https://doi.org/10.1034/j.1600-079x.2003.00040.x
43. Won E, Na K-S, Kim Y-K. Associations between Melatonin, Neuroinflammation, and Brain Alterations in Depression. Internationa! Journal of Molecular Sciences. 2022;23:305.
https:// doi.org/10.3390/ijms23010305
44. MeyfToidt G, Baguley IJ, Menon DK. Paroxysmal sympathetic hyperactivity: The storm after acute brain injury. Lancet Neurology. 2017;16(9):721-729. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(17)30259-4
45. Кондратьев А.Н., Ценципер Л.М., Кондратьева Е.А., Назаров Р.В. Нейровегетативная стабилизация как патогенетическая терапия повреждения головного мозга. Анестезиология и реаниматология. 2014;1:82-84.
Kondratiev AN, Tsentsiper LM, Kondratieva EA, Nazarov RV. Neurovegetative stabilization as pathogenetic therapy of brain damage. Anesteziologiya iReanimatologiya. 2014;1:82-84. (In Russ.).
46. Thomas A, Greenwald B.D. Paroxysmal Sympathetic Hyperactivity and Clinical Considerations for Patients with Acquired Brain Injuries: A Narrative Review. American Journal of Physical Medicine and Rehabilitation. 2019;98(1):65-72.
https://doi.org/10.1097/PHM.0000000000000990
47. Дрягина Н.В., Кондратьева Е.А., Кондратьев С.А., Марковкина И.А., Потемкина Е.Г., Кондратьев АН. Частота инфекционных осложнений и особенности системного воспалительного ответа у больных с длительным нарушением сознания. Журнал инфектологии. 2020;12(5):21-28. Dryagina NV, Kondratieva EA, Kondratiev SA, Morkovkina IA, Potemki-na EG, Kondratiev AN. Frequency of infectious complications and features of systemic inflammatory response in patients with prolonged impairment of consciousness. Zhurnal infektologii. 2020;12(5):21-28. (In Russ.). https://doi.org/10.22625/2072-6732-2020-12-5-21-28
48. Григорьев Е.В., Михайлова А.А., Шукевич Д.Л., Плотников Г.П., Ра-дивилко А.С., Матвеева В.Г. Восстановление критических пациентов — системный подход. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2019;8(2):116-124.
Grigoriev EV, Mikhailova AA, Shukevich DL, Plotnikov GP, Radivilko AS, Matveeva VG. Recovery of critical patients — a systematic approach. Kompleks-nyeproblemy serdechno-sosudistykh zabolevanij. 2019;8(2): 116-124. (In Russ.). https://doi.org/10.17802/2306-1278-2019-8-2-116-124
49. Куприянов Р.В., Жданов Р.И. Стресс и аллостаз: проблемы, перспективы и взаимосвязь. Журнал высшей нервной деятельности. 2014;64(1):21-31. Kupriyanov RV, Zhdanov RI. Stress and allostasis: problems, prospects and interrelation. Zhurnalvysshejnervnojdeyatel'nosti. 2014;64(1):21-31. (In Russ.). https://doi.org/10.7868/S0044467714010080
50. Зачиняев Г.В. Системные гомеостатические реакции и аллостатиче-ские изменения при периоперационном стрессе. Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2017;2(66):36-41.
Zachinyaev GV. Systemic homeostatic reactions and allosteric changes in perioperative stress. Zdorov'e. Meditsinskaya ekologiya. Nauka. 2017;2(66):36-41. (In Russ.).
https://doi.org/10.5281/zenodo.824431
51. Иванова АО., Ярмолинская М.И., Ткаченко Н.Н., Кондратьева Е.А. Значение нейротрансмиттеров в регуляции функций репродуктивной системы. Журнал акушерства и женских болезней. 2020;69(1):95-108. Ivanova AO, Yarmolinskaya MI, Tkachenko NN, Kondratieva EA. The importance of neurotransmitters in the regulation of reproductive system functions. Zhurnal akusherstva izhenskikh boleznej. 2020;69(1):95-108. (In Russ.). https://doi.org/10.17816/J0WD69195-108
52. Иванова А.О., Кондратьева Е.А., Ярмолинская М.И., Мишарина Е.В., Флорова М.С., Кондратьев А.Н. Случаи хронического нарушения сознания в акушерско-гинекологической практике. Журнал акушерства и женских болезней. 2020;69(6):31-42.
Ivanova AO, Kondratieva EA, Yarmolinskaya MI, Misharina EV, Frolo-va MS, Kondratiev AN. Cases of chronic disorders of consciousness in obstetric and gynecological practice. Zhurnal akusherstva i zhenskikh boleznej. 2020;69(6):31-42. (In Russ.). https://doi.org/10.17816/JOWD69631-42
Поступила 07.06.2022 Received 07.06.2022 Принята к печати 04.08.2022 Accepted 04.08.2022
