CC BY
30
CV
со
ев
и ш u
х ш
и
Секретируемый белок YB-1 и его прогностическая значимость
А.А. Ставровская1, Н.И. Моисеева1, Г.П. Генс2, Е.Ю. Рыбалкина1
1НИИ канцерогенеза ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24; ФГБОУ ВО «Московский медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России;
Россия, 127473 Москва, ул. Делегатская, 20, стр 1
Контакты: Наталья Ивановна Моисеева [email protected]
Многофункциональный белок YB-1 (Ybox-binding protein 1) в клетках прокариот и эукариот участвует в различных процессах, среди других выполняя функции регулятора транскрипции и трансляции многих генов. Внутриклеточная локализация и экспрессия YB-1 является признанным прогностическим маркером для некоторых злокачественных новообразований. Однако относительно недавно стало понятно, что YB-1 может выделятся из клеток и присутствует в жидкостях организма, в том числе находясь внутри везикул. В обзоре собраны данные относительно содержания секретируемого YB-1 (сYB-1) в сыворотке крови у больных с воспалительными заболеваниями и различными опухолями. Изучается влияние сYB-1 на нормальные и опухолевые клетки. Рассматриваются данные, показывающие, что внутриклеточный YB-1 и сYB-1 по-разному влияют на клетки. Обсуждается прогностическая значимость сYB-1 и его формы YB-1/р18 при злокачественных новообразованиях.
Ключевые слова: секретируемый YB-1, YB-1/р18, биологический маркер опухоли, SASP
DOI: 10.17650/2313-805X-2017-4-3-50-56
Secreted protein YB-1 and its prognostic significance
A.A. Stavrovskaya1, N.I. Moiseeva1, G.P. Guens2, E.Yu. Rybalkina1
Research Institute of Carcinogenesis, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia;
24 Kashirskoye Shosse, Moscow 115478, Russia;
2A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia; Build. 1, 20Delegatskaya St., Moscow 127473, Russia
The multifunctional protein YB-1 in prokaryotes and eukaryotes participates in various processes, among others performing the functions of a regulator of transcription and translation of many genes. Intracellular localization and expression of YB-1 is an acknowledged prognostic marker for certain malignant tumors. However, it has recently become clear that YB-1 can be released from cells and present in body fluids, including inside vesicles. The review collected data on the secretion YB-1 (sYB-1) content in blood serum from patients with inflammatory diseases and various tumors. There is analyzed the influence of sYB-1 on normal and tumor cells. Data are presented that show that intracellular YB-1 and sYB-1 affect cells differently. The prognostic significance of sYB-1 and its form YB-1/p18 in malignant neoplasms is discussed.
Key words: secreted YB-1, YB-1/p18, biological tumor marker, SASP
Введение
Данный обзор посвящен секретируемому белку YB-1 (secreted Y box-binding protein 1, сУБ-1). Однако основные сведения относительно участия этого белка в процессах канцерогенеза и опухолевой прогрессии получены при изучении внутриклеточного белка YB-1, поэтому сначала остановимся на его значении для жизнедеятельности клетки, связанном с его цитоплазмен-ной и ядерной локализацией. YB-1 — многофункциональный белок, принадлежащий к суперсемейству белков, обладающих эволюционно консервативным доменом холодового шока (CSD), взаимодействующих с ДНК и РНК клетки [1, 2].
Интерес к УВ-1 и его внутриклеточной локализации начался с работы Я.С. Ва^ои и соавт. в 1997 г., в которой было показано, что УВ-1 является транскрипционным фактором для гена MDR1, кодирующего белок Р-гликопротеин, основного АВС-транспортера, ответственного за множественную лекарственную устойчивость [3]. С этого момента количество работ, посвященных УВ-1 как в связи с множественной лекарственной устойчивостью [4, 5], так и с другими аспектами опухолевой прогрессии постоянно возрастало. Показано, что УВ-1 участвует в регуляции многих клеточных процессов, включая пролиферацию, дифференцировку и ответ на стрессовые воздействия [6, 7].
Взаимодействуя с ДНК и РНК, YB-1 функционирует как в цитоплазме, так и в клеточном ядре. Связываясь с ДНК в ядре клетки, YB-1 выполняет функции фактора транскрипции и осуществляет положительную и отрицательную модуляцию транскрипции широкого ряда генов, а также модификацию хроматина [6, 7]. YB-1 проявляет свойства шаперона нуклеиновых кислот и взаимодействует с большим количеством других белков. Взаимодействуя с нуклеиновыми кислотами, YB-1 принимает участие практически во всех процессах, зависимых от ДНК и матричной РНК (мРНК), включая репликацию и репарацию ДНК, транскрипцию, сплайсинг и трансляцию мРНК [8—10]. Он упаковывает и стабилизирует мРНК и осуществляет глобальную и специфическую регуляцию экспрессии генов на различных уровнях [7, 11].
Содержание этого белка значительно возрастает в клетках злокачественных опухолей различного гистогенеза (по сравнению с соответствующими нормальными тканями). Показано, что внутриклеточный YB-1 принимает участие в регуляции практически всех основных процессов малигнизации, включая активацию инвазии и метастазирования, нарушения регуляции размножения клеток, снижения способности к апоп-тозу [6, 7]. Таким образом, очевидно, что внутриклеточный YB-1 — важный участник канцерогенеза и опухолевой прогрессии.
Следует подчеркнуть, что в исследованиях прогностической значимости внутриклеточного YB-1 при онкологических заболеваниях показано, что уровень экспрессии гена YB-1 в опухолевых клетках является четким и независимым от молекулярно-биологических подтипов опухолей фактором прогноза рака молочной железы (РМЖ). Высокая экспрессия этого гена ассоциирована с ухудшением показателя безрецидивной выживаемости больных РМЖ [12], а также больных с другими новообразованиями [13, 14]. Кроме того, белок YB-1 является потенциальной мишенью для тар-гетной терапии [15]. Однако существует не только внутриклеточный YB-1, но и белок сYB-1, который может циркулировать в крови.
Секретируемый YB-1 и его роль в организме
Белок cYB-1 при воспалении. Впервые в работе B.C. Frye и соавт. было показано, что YB-1 выделяется из клеток, в частности из мезангиальных, и моноцитов (находясь внутри микровезикул), в ответ на добавление индуктора воспаления — липополисахарида [16]. Белок сYB-1 связывался с рецептором Notch-3 на поверхности клеток-мишеней [17] и активировал сигнальный путь, контролируемый рецептором Notch-3, в результате чего Notch-3 перемещался в ядра клеток-мишеней, где происходила активация генов, контролируемых Notch-3, а экспрессия гена Notch-3 возрастала [17, 18]. Авторы этих работ выдвинули гипотезу, постулирующую: 1) ауторегуляцию количества YB-1: вслед за активацией экспрессии YB-1 такими стимуляторами,
как PDGF-ß, тромбин или интерферон-у, YB-1 начинает регулировать свою собственную транскрипцию; 2) функционирование YB-1 в качестве компонента мРНП (мессенджерного рибонуклеинового комплекса), определяющего синтез интерлейкина 2 при активации Т-клеток; 3) участие YB-1 в осуществлении фе-нотипических эффектов TGF-ß; 4) влияние YB-1 на передачу сигнала через рецептор Notch-3.
Повышение транскрипционной активности внутриклеточного YB-1 в результате воздействия сYB-1 может привести к усилению воспалительных реакций. Показано, что внутриклеточный YB-1 регулирует экспрессию многих белков, участвующих в воспалительных реакциях. К ним относятся факторы роста PDGF-ß, VEGF1, интерлейкин 2, GM—CSF, TGF-ß, некоторые из их рецепторов, а также белки, имеющие отношение к клеточному матриксу (MMP-2, коллаген 1-го и 2-го типов, некоторые антигенпрезентирующие или участвующие в адгезии клеток молекулы). YB-1 участвует в регуляции экспрессии CCL5 (RANTES) — важного хемокина, секретируемого нормальными Т-клетками и являющегося существенным звеном процессов воспаления [19, 20].
Белок cYB-1 при канцерогенезе и опухолевой прогрессии. Воспаление, процессы канцерогенеза и опухолевой прогрессии тесно связаны. Молекулы, регулируемые YB-1, вовлечены в регуляцию воспаления в тканях опухолей. К числу этих молекул принадлежат EGFR, ERBB2, STAT3, mTOR, MMP-2, CCL5 и CD44 [7]. Все эти молекулы также могут принимать участие в процессах эволюции опухолевых клонов. В этой взаимосвязи важная роль принадлежит и YB-1 [7].
Влияние cYB-1 на размножение клеток. Показано, что cYB-1 стимулирует размножение клеток-мишеней. На линии клеток почки человека (HK-2) и крысиных моноцитах было обнаружено увеличение уровня синтеза ДНК при добавлении рекомбинантного YB-1 по сравнению с «голодающими» клетками на 90 и 40 % соответственно, в то время как в положительном контроле (10 % fcs) этот уровень составил 35 и 60 % соответственно [16]. Мы исследовали влияние cYB-1, полученного рекомбинантным методом, на пролиферацию 3 линий клеток РМЖ человека (MCF-7, BT-474 и HBL-100) [21]. При добавлении сYB-1 к клеткам РМЖ уровень их пролиферации достоверно увеличивался на 10—40 %, но степень увеличения и сроки, в которые наблюдалось влияние сYB-1 на пролиферацию, были разными для различных линий опухолевых клеток. Под действием сYB-1 в клетках линии MCF-7 наблюдалось перемещение Notch-3 с мембраны в пери-ядерное пространство. Таким образом, пролифератив-ный эффект сYB-1 существует, но зависит от контекста клеток-мишеней.
Аналогичная работа проведена другим коллективом авторов, которые показали, что добавление в среду сYB-1 приводит к усилению пролиферации, инвазии
CV
CS
и ш U
ж ш
и
CV
со
es
и ш u
X ш
и
и метастазирования клеток Ыер02, и он также связывается с Ко1еИ-3 [22].
Влияние сYB-1 на подвижность и устойчивость клеток. Продемонстрировано влияние сУВ-1 на подвижность мезангиальных клеток (клеток почечных клубочков). Авторы наблюдали стимуляцию заживления «раны», нанесенной на монослой, под влиянием сУВ-1 [16]. В клеточной линии РМЖ человека ЫВЬ-100 нами также обнаружена тенденция к более быстрому закрытию «раны» при добавлении сУВ-1. Однако в клеточной линии МСЬ-7 того же гистогенеза этого не наблюдалось. Таким образом, и данный эффект сУВ-1 существует, но зависит от контекста клеток-мишеней (если речь идет об опухолевых клетках).
Одна из важных функций внутриклеточного белка УВ-1 в клетке — участие в регуляции ответа на стрессовые воздействия окружающей среды (цитотоксиче-ские препараты, облучение и др.) и увеличение экспрессии генов семейства АВС-транспортеров, обусловливающих множественную лекарственную устойчивость [4, 23]. Вопрос заключается в том, участвует ли сУВ-1 в развитии устойчивости к химиопре-паратам. Выживаемость клеток 3 исследуемых линий (МСЬ-7, ЫВЬ-100 и ВТ-474) оценивали при воздействии нескольких препаратов, относящихся к разным группам по механизму их действия [21]. Наши опыты показывают, что сУВ-1 не повышает устойчивость клеток к большинству химиопрепаратов, используемых при лечении РМЖ, существует даже некоторая тенденция к небольшому снижению устойчивости (на 5—8 % по сравнению с контролем). Таким образом, по крайней мере в этом состоит отличие эффектов внутриклеточного УВ-1 и сУВ-1.
Паттерны экспрессии под действием сYB-1. Группа авторов, изучавших активность сУВ-1 при болезнях почек, выдвинула гипотезу о том, что сУВ-1 при нефритах принимает участие в ауторегуляторном цикле этого белка, способствуя переходу внутриклеточного УВ-1 в ядра клеток, что повышает его транскрипционную активность, которая приводит к активации генов, кодирующих РБОЬ-р и интерферон-у [17]. Авторы считают, что УВ-1 является важным регулятором процессов воспаления, влияющим на экспрессию цито-кинов и их рецепторов, белков клеточного матрикса и другие белки клеточной адгезии.
По нашим данным, влияния сУВ-1 и внутриклеточного УВ-1 на активность генов опухолевых клеток существенно различаются [21]. Чтобы оценить воздействие сУВ-1 на профиль экспрессии генов в клетках культуры МСЬ-7, мы использовали биочипы. При высоком уровне достоверности (р = 0,01) через 6 ч после добавления сУВ-1 изменений в генной активности не наблюдалось. Через 24 ч экспрессия 39 генов снизилась на 65—85 % от исходного уровня. При разделении на функциональные группы можно отметить, что изменилась экспрессия 4 генов, ответственных за апоптоз (EBAG9, GLO1, PDCD6, РТШ2), 5 генов,
ответственных за адгезию клеток и организацию цито-скелета (GPR56, PTPRF, RPSA, SCARB2, KIAA1598). Также снижение экспрессии наблюдалось для генов, участвующих в регуляции пролиферации (DNAJA2) и продвижении по клеточному циклу (GMNN, PSMB1, TFDP1), и 6 генов, ответственных за транскрипцию. Таким образом, cYB-1 снизил число мРНК генов, вовлеченных в контроль важнейших клеточных процессов. Он тормозил активность различных генов в клетках MCF-7. В результате трансфекции комплементарной ДНК гена YB-1 в эти клетки активность разных групп генов, наоборот, возрастала. Таким образом, складывается мнение о том, что влияние cYB-1 на нормальные клетки почек и клетки опухолей человека различно. Однако для окончательного вывода требуются дальнейшие исследования.
Секретируемый YB-1 как прогностический маркер при различных заболеваниях
Определение фрагмента YB-1/p18 в сыворотке крови. Через 2 года после открытия активной роли сYB-1 появилась первая работа по оценке клинической значимости белка сYB-1 и его фрагментов в сыворотке крови пациентов с воспалительными и онкологическими заболеваниями. Авторы обнаружили фрагмент сYB-1 с молекулярной массой 18 кДа, который появлялся у больных раком легкого, но не у здоровых доноров. Этот фрагмент был назван YB-1/p18, и было показано, что он является частью домена холодового шока YB-1 [24]. Далее авторы определяли YB-1/p18 в сыворотке крови у больных с опухолями различного гистогенеза (легкого, РМЖ, гемобластозы и др.) и воспалительными заболеваниями и обнаружили его у 87 % (32/37) пациентов с опухолями легких, у 70 % (7/10) больных РМЖ, у 68 % (42/62) пациентов с гемобла-стозами. При этом YB-1/p18 не выявлялся в сыворотке крови 33 здоровых лиц, хотя и был найден у 10 (17 %) из 60 пациентов группы неонкологических заболеваний.
На этой же выборке больных авторы сравнили диагностическую ценность YB-1/p18 с 13 известными маркерами онкологических заболеваний, такими как СА 15—3, 19—9, 72—4 и 125; канцероэмбиональный антиген; альфа-фетопротеин и т. д. YB-1/p18 оказался наиболее чувствительным общим показателем для опухолей, но не был хорошим прогностическим фактором [25].
В последней работе этой же группы ученых с помощью иммуноферментного анализа была определена концентрация YB-1/p18 в крови здоровых доноров (n = 132) и больных раком яичников (n = 206, из них 91 % с III—IV стадией по FIGO) [26]. Результаты исследования показали, что у больных раком яичников концентрация YB-1/p18 в крови значительно ниже, чем у здоровых добровольцев (p <0,0001). Авторы полагают, что происходит маскирование эпитопов фрагментом YB-1/p18 в мультибелковом комплексе и это приводит к снижению сигнала, детектируемом
с помощью БОБА. Тем не менее определение УБ-1/р18 позволяет диагностировать рак яичников на ранних стадиях [26].
Таким образом, сывороточный УБ-1/р18 с высокой частотой обнаруживался в сыворотке крови пациентов с различными онкологическими нозологиями и может рассматриваться как маркер неоплазий.
Определение полноразмерного сУБ-1 в сыворотке. Кроме фрагмента УБ-1/р 18 в некоторых исследовани -ях определяют количество полноразмерного белка сУБ-1 в сыворотке. Так, было проведено небольшое исследование по сравнению уровня сУБ-1 у здоровых доноров (п = 10) и пациентов с эндометриозом (п = 12). Уровень сУБ-1 оказался значительно выше у пациентов с эндометриозом (р = 0,004), а чувствительность и специфичность теста на основании сУБ-1 составили 83,3 и 70,0 % соответственно [27].
Недавно разработан хемилюминисцентрый иммунный тест на сУБ-1, используемый для диагностики гепатоцеллюлярной карциномы. Авторы показали, что комбинация сУБ-1 + альфа-фетопротеин значительно повышает чувствительность теста: 74 % для сУБ-1, 45 % для альфа-фетопротеина и 90 % для их комбинации [28].
Показано, что у больных РМЖ с метастазами в кости сУБ-1 ассоциирован с более быстрым появлением внекостных отдаленных метастазов (р = 0,04), а также с быстрым прогрессированием костных мета-
стазов (р = 0,03). Кроме того, высокая экспрессия сYB-1 положительно коррелирует с экспрессией ин-терлейкина 6 [29].
Определение антител к сYB-1 в сыворотке. В сыворотке крови больных с первичным аутоиммунным циррозом печени были найдены аутоантитела к сYB-1 [30]. Опубликована диссертация, посвященная внеклеточному YB-1 при нейробластомах [31]. В этом исследовании в сыворотке крови больных с нейробластома-ми обнаружено повышенное количество аутоантител к сYB-1 и показано, что оно нарастает с прогрессиро-ванием заболевания.
Таким образом, сYB-1 или аутоантитела к нему обнаруживаются в сыворотке крови лиц с различными заболеваниями, с наиболее высокой частотой при злокачественных новообразованиях. Результаты ряда исследований сYB-1 у онкологических больных представлены в таблице.
YB-1 и секреторный фенотип клеточных популяций
Выделение сYB-1 из клеток может быть связано с секреторным фенотипом клеточных популяций. Термин «секреторный фенотип клеток, ассоциированный со старением» (senescence associated secretory phenotype, SASP), появился при изучении клеточного старения (КС). КС определяют как остановку клеточного деления, изменения морфологии клеток, изменения экспрессии генов и функций кодируемых ими белков [32].
CV
ев
и ш u
Клинические исследования, посвященные определению сYB-1
сYB-1 Метод Нозология Результат Год Ссылка
Фрагмент YB-1/p18 Иммуноблоттинг Воспалительные и онкологические заболевания В сыворотке больных появляется фрагмент УБ-1/р18 — потенциальный маркер для диагностики 2011 [24]
Фрагмент YB-1/p18 Иммуноблоттинг Онкологические заболевания УБ-1/р18 обладает высокой специфичностью и может быть использован для скрининга онкологических заболеваний 2014 [25]
Фрагмент YB-1/p18 Иммуноферментный анализ (ELISA) Рак яичника УБ-1/р18 — маркер раннего рака яичников 2016 [26]
Полноразмерный сУБ-1 Хемилюминисцентный иммунный тест (CLIA) Гепатоцеллюлярная карцинома В комбинации с альфа-фетопротеином — диагностика 2013 [28]
Полноразмерный сYB-1 Иммуноблоттинг Эндометриоз сУБ-1 — биомаркер наличия эндометриоза 2015 [27]
Полноразмерный сYB-1 Иммуноферментный анализ (ELISA) Рак молочной железы сУБ-1 ассоциирован с низкой безрецидивной выживаемостью 2017 [29]
Аутоантитела к сYB-1 Иммуноферментный анализ (ELISA) Нейробластома Количество аутоантител к сУБ-1 коррелирует со стадией заболевания 2012 [31]
Ж ш
и
CV
со
ев
и ш u
ж ш
и
Остановка деления клеток при КС связана с выраженными изменениями набора (паттерна) экспрессируе-мых генов (более 40), она сопровождается секрецией клетками многих цитокинов, факторов роста, протеаз, что и представляет собой SASP [33]. КС и ассоциированный с ним SASP рассматривали как ингибиторы опухолевого роста, поскольку стареющие опухолевые клетки перестают размножаться. Однако в последние годы получены данные, свидетельствующие о том, что стареющие опухолевые клетки выделяют факторы, которые могут стимулировать канцерогенез и опухолевую прогрессию [32, 33]. Необходимо подчеркнуть, что SASP характерен как для человека, так и для мыши, он присущ клеткам разного гистогенеза (фиброблас-там, эпителию, эндотелию, астроцитам и др.), т. е. SASP широко распространен [32, 34].
Постановка диагноза SASP важна, так как составляющие экссудата могут послужить промоторами усиления пролиферации и злокачественного перерождения эпителия. Секретируемые факторы могут стимулировать ангиогенез, запускать эпителиально-мезенхималь-ный переход, усиливать инвазию опухолевых клеток [32, 33]. Естественно, что появляются работы по диагностике SASP. Их цель — внедрение методов диагностики SASP в клиническую практику [35].
Может ли сУБ-1 входить в экссудат, выделяемый клетками при КС, т. е. быть составной частью SASP? Показано, что количество аутоантител к сУБ-1 повышено в сыворотке крови пациентов с нейробластома-ми, и наибольшее их количество находят у больных, имеющих IV стадию заболевания, т. е. у леченых больных. Также обнаружено, что сУБ-1 определяется в кондиционированной среде, при культивации культур клеток нейробластом [31]. Это свидетельствует о том, что клетки нейробластом in vivo и in vitro секретируют белок YB-1. Вполне вероятно, что этот феномен связан с КС, поскольку известно, что химиотерапия может индуцировать КС [35—37].
Влияет ли YB-1 на КС, а соответственно на SASP? На культурах фибробластов мышиных эмбрионов с генотипом YB-1—/— (нокаут по гену YB-1) показано, что эти клетки уже через 12 ч культивирования переставали размножаться, их морфология изменялась (в характерную для стареющих клеток сторону), и они начинали экспрессировать маркер КС р-галактозидазу [36]. Это впервые свидетельствовало в пользу того, что YB-1 может влиять на КС: при снижении экспрессии YB-1 клетки стареют. Это позволяет предположить, что YB-1 подавляет КС. В дальнейшем было обнаружено, что количество белка YB-1 снижается в ходе пассирования мышиных эмбриональных фи-бробластов в культуре, и это снижение коррелирует
с повышенной экспрессией гена — супрессора злокачественного роста р161Ж4Л. Повышенная экспрессия УБ-1 приводила к усилению пролиферации мышиных клеток [38].
Некоторые данные свидетельствуют о том, что способность опухолевых клеток к секреции может быть связана с повышенным количеством внутриклеточного УБ-1. Показано, что клетки почки собаки линии МБСК, экспрессирующие УБ-1, более онкогенны по ряду признаков по сравнению с клетками, не экс-прессирующими УБ-1 [39]. Анализ секретома этих клеток и сравнение его с секретомом родительских (не экспрессирующих УБ-1 клеток) показали, что клетки УБ-1+ секретируют факторы, усиливающие ангиогенез [40]. Однако в данных работах использованы лишь единичные линии клеток. Неясно, насколько часто наблюдается связь повышенного количества внутриклеточного УБ-1 с повышенной секреторной функции клеток.
Продемонстрировано, что УБ-1 регулирует синтез целого ряда цитокинов/хемокинов и таким образом может влиять на состав экссудата при БАБР [19, 41, 42].
Хотелось бы привлечь внимание к опубликованному в июле 2017 г. обзору Р.К. Маигуа и соавт. [43], в котором обсуждаются возможности использования УБ-1 в качестве биологического маркера и терапевтической мишени при различных онкологических заболеваниях. Однако, на наш взгляд, секретируемой форме этого белка внимания уделено недостаточно.
Заключение
Анализ имеющихся данных показывает, что белок сУБ-1, который определяют в сыворотке крови пациентов и других внеклеточных жидкостях, с повышенной частотой встречается у больных со злокачественными новообразованиями. Таким образом, обнаружение в сыворотке крови пациентов сУБ-1 может служить поводом для назначения обследования на наличие злокачественного новообразования и (или) воспаления. Это позволяет рассматривать сУБ -1 как секреторный онко-маркер.
сУБ-1 влияет на соседние клетки, увеличивая их пролиферацию и ускоряя клеточное движение, т. е. наблюдается четкий биологический эффект сУБ-1. Эти данные свидетельствуют о том, что сУБ-1 является активным компонентом опухолевой прогрессии. Можно полагать, что сУБ-1 — важная составляющая секреторного фенотипа клеточных популяций (БАБР). Следовательно, имеет смысл искать пути воздействия на сУБ-1. Поскольку исследований сУБ-1 в крови пациентов немного, необходимо продолжить эту работу, используя иные антитела и другие группы пациентов.
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант 16-34-01 351 Мол_а).
Financing. The study was supported by the Russian Foundation for Basic Research (grant No. 16-34-01 351 Мол_а).
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Wolffe A.P. Structural and functional properties of the evolutionarily ancient Y-box family of nucleic acid binding proteins. Bio Essays 1994;16(4):245-51.
2. Familari M., Almouzni G., Wolffe A.P. Isolation of a potentially functional Y-box protein (MSY-1) processed pseudogene from mouse: evolutionary relationships within the EF1A/dbpB/YB-1 gene family. Gene 1994;141(2):255-9.
3. Bargou R.C., Jürchott K., Wagener C. et al. Nuclear localization and increased levels of transcription factor YB-1 in primary human breast cancers are associated with intrinsic MDR1 gene expression. Nat Med 1997;3(4):447-50.
4. Kuwano M., Uchiumi T., Hayakawa H. et al. The basic and clinical implications of ABC transporters, Y-box-binding pro-tein-1 (YB-1) and angiogenesis-related factors in human malignancies. Cancer Sci 2003;94(1):9-14.
5. Ставровская А. А., Генс Г. П. Новое
в изучении множественной лекарственной устойчивости клеток рака молочной железы. Успехи молекулярной онкологии 2015;(1):39—51. [Stavrov-skaya A.A., Guens G.P. News in the studies of multidrug resistance of breast cancer cells. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2015;(1):39-51. (In Russ.)].
6. Елисеева И.А., Ким Е.Р., Гурьянов С.Г., Овчинников Л.П. Y-бокс-связываю-щий белок 1 (YB-1) и его функции. Успехи биологической химии 2011; (51):65—132. [Eliseeva I.A., Kim E.R., Gur'yanov S.G., Ovchinnikov L.P. Y-box-binding protein 1 (YB-1) and its functions. Uspekhi biologicheskoy khimii = Advances in Biochemistry 2011;(51):65-132. (In Russ.)].
7. Lasham A., Print C.G., Woolley A.G.
et al. YB-1: oncoprotein, prognostic marker and therapeutic target? Biochem J 2013;449(1):11-23.
8. Kretov D.A., Curmi P.A., Hamon L. et al. mRNA and DNA selection via protein multimerization: YB-1 as a case study. Nucleic Acids Res 2015;43(19):9457-73.
9. Kim E.R., Selyutina A.A., Buldakov I.A. et al. The proteolytic YB-1 fragment interacts with DNA repair machinery and enhances survival during DNA damaging stress. Cell Cycle 2013;12(24):3791-803.
10. Kljashtorny V., Nikonov S., Ovchinnikov L. et al. The cold shock domain of YB-1 segregates RNA from DNA by non-bonded interactions. PLoS One 2015;10(7): e0130318.
11. Lyabin D.N., Eliseeva I.A., Ovchinnikov L.P. YB-1 protein: functions
and regulation. Wiley Interdiscip Rev RNA 2014;5(1):95-110.
12. Wang X., Guo X.B., Shen X.C. et al. Prognostic role of YB-1 expression in breast
cancer: a meta-analysis. Int J Clin Exp Med 2015;8(2):1780-91.
13. Jiang L., Yuan G.L., Liang Q.L. et al. Positive expression of Y-box binding protein 1 and prognosis in non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Oncotarget 2017;10.
14. Shinkai K., Nakano K., Cui L. et al. Nuclear expression of Y-box binding pro-tein-1 is associated with poor prognosis in patients with pancreatic cancer and its knockdown inhibits tumor growth and metastasis in mice tumor models.
Int J Сancer 2016;139(2):433-45.
15. Kosnopfel C., Sinnberg T., Schittek B. Y-box binding protein 1 — a prognostic marker and target in tumour therapy. Eur J Cell Biol 2014;93:61-70.
16. Frye B.C., Halfter S., Djudjaj S. et al. Y-box protein-1 is actively secreted through a non-classical pathway and acts as an extracellular mitogen. EMBO Rep 2009;10(7):783-9.
17. Rauen T., Raffetseder U., Frye B.C. et al. YB-1 acts as a ligand for Notch-3 receptors and modulates receptor activation.
J Biol Chem 2009;284(39):26928-40.
18. van Roeyen C.R., Scurt F.G., Brandt S. et al. Cold shock Y-box protein-1 prote-olysis autoregulates its transcriptional activities. Cell Commun Signal 2013;11:63.
19. Raffetseder U., Rauen T., Djudjaj S. et al. Differential regulation of chemokine CCL5 expression in monocytes/macrophages and renal cells by Y-box protein-1. Kidney Int 2009;75(2):185-96.
20. Kang S., Lee T.A., Ra E.A. et al. Differential control of interleukin-6 mRNA levels by cellular distribution of YB-1. PLoS One 2014;9(11):e112754.
21. Moiseeva N.I., Stromskaya T.P., Rybalki-na E.Y. et al. Effects of extracellular YB-1 protein on cultured cells of human breast cancer. Biochem Suppl Ser A Membr Cell Biol 2013;7:21-8.
22. Shi J., Li P., Zou L. et al. Extracellular Y-box binding protein-1 promotes proliferation and metastasis of HepG2 cells through Notch3 receptor. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi 2016;24:202-6.
23. Gordillo G.M., Biswas A., Khanna S. et al. Multidrug Resistance-associated Protein-1 (MRP-1)-dependent Glutathi-one Disulfide (GSSG) efflux as a critical survival factor for oxidant-enriched tu-morigenic endothelial cells. J Biol Chem 2016;291:10089-103.
24. Tacke F., Kanig N., En-Nia A. et al. Y-box protein-1/p18 fragment identifies malignancies in patients with chronic liver disease. BMC Cancer 2011;11:185.
25. Tacke F., Galm O., Kanig N. et al. High prevalence of Y-box protein-1/p18 fragment in plasma of patients with malignancies of different origin. BMC Cancer 2014;14:33.
26. Rohr I., Braicu E.I., En-Nia A. et al. Y-box protein-1/p18 as novel serum marker for ovarian cancer diagnosis: a study by the Tumor Bank Ovarian Cancer (TOC). Cytokine 2016;85:157-64.
27. Ahrens T., Silveira C.G., Banz-Jansen C. et al. Evaluation of YB-1 levels in patients with endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2015;191:68-71.
28. Pu L., Jing S., Bianqin G. et al. Development of a Chemiluminescence immunoassay for serum YB-1 and its clinical application as a potential diagnostic marker for hepatocellular carcinoma. Hepat Mon 2013;13:e8918.
29. Ferreira A.R., Bettencourt M., Alho I.
et al. Serum YB-1 (Y-box binding protein 1) as a biomarker of bone disease progression in patients with breast cancer and bone metastases. J Bone Oncol 2017;6: 16-21.
30. Yang W.H., Bloch D.B. Probing
the mRNA processing body using protein macroarrays and "autoantigenomics". RNA 2007;13(5):704-12.
31. Degen S.C. YB-1: Functional analysis
of a potential serum marker for neuroblastoma. Duisburg-Essen 2012;1-99.
32. Campisi J., Andersen J.K., Kapahi P., Melov S. Cellular senescence: a link between cancer and age-related degenerative disease? Semin Cancer Biol 2011;21(6):354-9.
33. Davalos A.R., Coppe J.P., Campisi J., Desprez P.Y. Senescent cells as a source of inflammatory factors for tumor progression. Cancer Metastasis Rev 2010;29(2):273-83.
34. Byun H.O., Lee Y.K., Kim J.M., Yoon G. From cell senescence to age-related diseases: differential mechanisms of action of senescence-associated secretory pheno-types. BMB Rep 2015;48:549-58.
35. Malaquin N., Martinez A., Rodier F. Keeping the senescence secretome under control: molecular reins on the senescence-associated secretory phenotype. Exp Gerontol 2016;82:39-49.
36. Lu Z.H., Books J.T., Ley T.J. YB-1 Is Important for late-stage embryonic development, optimal cellular stress responses, and the prevention of premature senescence. Mol Cell Biol 2005;25(11):4625-37.
37. Rodier F., Coppé J.P., Patil C.K. et al. Persistent DNA damage signalling triggers senescence-associated inflammatory cyto-kine secretion. Nat Cell Biol 2009;11(8):973-9.
38. Kotake Y., Ozawa Y., Harada M. et al. YB1 binds to and represses the p16 tumor suppressor gene. Genes Cells 2013;18(11):999-1006.
39. Tauro B.J., Mathias R.A., Greening D.W. et al. Oncogenic H-ras reprograms Madin-Darby canine kidney (MDCK) cell-de-
cv
CS
и ш u
X ш
и
rived exosomal proteins following e epithelial-mesenchymal transition.
OJ Mol Cell Proteomics 2013;12(8):
2148-59.
CO 40. Gopal S.K., Greening D.W., Mathias R.A. ¡_ et al. YBX1/YB-1 induces partial EMT
and tumourigenicity through secretion -J of angiogenic factors into the extracellular
microenvironment. Oncotarget 2015;6(15):13718-30.
41. Castellana B., Aasen T., Moreno-Bueno G. et al. Interplay between YB-1 and IL-6 promotes the metastatic phenotype
in breast cancer cells. Oncotarget 2015;6(35):38239—56.
42. Raffetseder U., Liehn E.A., Weber C.,
Mertens P.R. Role of cold shock Y-box protein-1 in inflammation, atherosclerosis and organ transplant rejection. Eur J Cell Biol 2012;91(6-7):567-75.
43. Maurya P.K., Mishra A., Yadav B.S. et al. Role of Y Box Protein-1 in cancer: as potential biomarkerand novel therapeutic target. J Cancer 2017;8(10):1900-7.
и
Ш
u
X ш
и
