CC BY
86
ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ
Гелена Петровна Генс1, Алла Александровна Ставровская2 БЕЛОК YB-1 КАК ФАКТОР ПРОГНОЗА ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
‘К. м. н., доцент, кафедра онкологии и лучевой терапии Московского городского медикостоматологического университета (‘27473, РФ, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/‘)
2Д. м. .н., профессор, лаборатория генетики опухолевых клеток НИИ канцерогенеза РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (‘‘5478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
Адрес для переписки: 115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, лаборатория генетики опухолевых клеток НИИ канцерогенеза РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН,
Ставровская Алла Александровна; e-mail: [email protected]
Белок клеток млекопитающих УБ-1 может быть локализован как в ядре, так и в цитоплазме опухолевых клеток. Он является членом семейства ДНК/РНК-связывающих белков с эволюционно консервативным доменом холодового шока. Связываясь с ДНК в клеточном ядре, УБ-1 регулирует экспрессию многих генов, в том числе генов множественной лекарственной устойчивости MDR1 и LRP и генов, продукты которых участвуют в контроле размножения и подвижности клеток. В цитоплазме клеток УБ-1 регулирует ряд процессов, определяющих активность многих белков. Эти особенности белка УБ-1 определяют его выбор в качестве прогностического фактора эволюции опухолей, в частности рака молочной железы. В данном обзоре разбираются данные литературы и результаты собственных работ, свидетельствующие о том, что количество мРНК УБ-1 в тканях РМЖ и характер его локализации в клетках опухолей (ядерная или цитоплазматическая локализация) могут прогнозировать появление отдаленных метастазов и чувствительность рака молочной железы к лекарственной терапии.
Ключевые слова: рак молочной железы, маркеры, метастазирование, лекарственная устойчивость, белок УБ-1.
ВВЕДЕНИЕ Маркеры РМЖ. Общие сведения
Заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) в последнее время неуклонно растет. Так, с 2001 по 2006 г. прирост абсолютного числа вновь выявленных больных РМЖ в России составил 11,1%. С 2001 по 2006 г. в России отмечен рост смертности женского населения от РМЖ на 4—8% [1]. Несмотря на то что в последние годы достигнут значительный успех в лечении этой патологии, РМЖ продолжает сохранять печальное первенство по заболеваемости и смертности у женщин, страдающих онкологическими заболеваниями, как в России, так и во многих странах мира. Это делает особенно актуальными поиски биологических маркеров, которые могли бы служить факторами прогноза этой болезни.
РМЖ — весьма гетерогенное заболевание. Гетерогенность выражается в клинических проявлениях болезни и в морфологии опухолей. В основе гетерогенности
© Генс Г. П., Ставровская А. А., 2010 УДК 618.19-006.6-076.5:576.385.5:577.112
РМЖ лежат следующие различные биологические механизмы [2]:
а) различное происхождение малигнизированных клеток. Опухоль может произойти из разных клеток — либо из стволовых, либо из клеток-предшественников, вступивших на путь дифференцировки;
б) различные генетические изменения, лежащие в осно-
ве малигнизации;
в) различная степень генетической нестабильности популяций опухолевых клеток (некоторые новообразования характеризуются высокой генетической нестабильностью, тогда как существуют формы РМЖ, характеризующиеся нормальным кариотипом);
г) различия в генах, определяющих предрасположенность к возникновению РМЖ.
С высокой гетерогенностью РМЖ связаны основные трудности на пути получения общих результатов с помощью применения прогностических маркеров и то, что проблема поиска новых маркеров остается актуальной.
В данном обзоре мы разберем вопросы использования белка УБ-1 в качестве биологического маркера, про-
гнозирующего агрессивность течения этой болезни, а также лекарственную устойчивость опухоли. Маркерам РМЖ посвящены многочисленные обзорные статьи [3— 5]. Мы лишь кратко остановимся на некоторых проблемах биологических маркеров (БМ).
БМ делят на прогностические маркеры течения заболевания и прогностические маркеры ответа опухоли на лечение [4]. Прогностические маркеры течения заболевания — показатели, которые коррелируют с общей и безрецидивной выживаемостью больных РМЖ, т. е. позволяют судить о прогнозе течения заболевания и выявлять группы риска, требующие дополнительного лечения или более тщательного наблюдения, среди больных РМЖ ранних стадий, не подлежащих адъювантной терапии по клиническим и лабораторным показаниям [3, 4, 6]. Прогностические маркеры ответа опухоли на лечение — показатели, выраженность которых коррелирует с ответом больных на лечение независимо от прогноза. Они используются для оценки чувствительности больных к определенным видам терапии и /или индивидуализации схем лечения [3; 4; 6].
В области поиска новых БМ злокачественных новообразований в последние десятилетия наблюдается значительный прогресс. Это связано с достижениями в исследованиях молекулярных механизмов канцерогенеза и опухолевой прогрессии, с получением новых специфических антител (АТ), позволяющих выявлять маркерные белки, с внедрением в исследовательскую практику новейших технологий, обладающих высокой разрешающей способностью, позволяющих обследовать большие группы пациентов и изучать большие группы генов и белков. К таким технологиям прежде всего относятся методики, использующие микрочипы различных типов [7; 8], а также другие методы (дифференциальный дисплей) [9], различные подходы протеомики (т. е. исследования белков [10]) и др. Однако, несмотря на интенсивные исследования, проводимые с использованием новых технологий, иммуногистохимические методики не только сохраняют свое значение, но и продолжают совершенствоваться и применяться для прогнозирования течения раковых заболеваний [5].
Выявление БМ с помощью иммуногистохимического исследования препаратов РМЖ
Иммуногистохимические исследования заключаются в окраске гистологических препаратов АТ, специфически узнающими тот или иной белок клетки, и в микроскопическом изучении препаратов. Хотя количество клеток, которые может проанализировать исследователь, используя микроскоп, ограничено, этот метод обладает своими преимуществами (по сравнению с методиками микрочипов). К таковым относятся прежде всего возможность понять, в каких клетках экспрессирован исследуемый белок, как часто он экспрессируется, в каком компартменте клетки локализован, а также возможность исследования и сравнения одновременно нескольких маркеров (применение нескольких разных антител для окраски препаратов).
Белки, которые в настоящее время широко используются в качестве БМ РМЖ, — рецепторы эстрогенов и прогестерона, рецепторная тирозинкиназа Нег-2/№и,
белок p53, маркеры размножающихся клеток (такие, как Ki-67, циклин D1, PCNA) [3; 5; 11; 12]. Значимость каждого из этих маркеров была обоснована результатами серии исследований культивируемых клеток РМЖ и анализами опухолей, взятых от больных. Прогресс, связанный с методическими достижениями молекулярной биологии, прежде всего с анализом геномов человека и мыши и с клонированием генов, позволил значительно расширить число БМ различных новообразований, в том числе РМЖ, выявляемых с помощью иммуногистохимических методик. Однако, несмотря на многочисленные работы, посвященные исследованиям маркеров РМЖ, почти нет новых маркерных белков, выявляемых иммуногистохи-мическими методами, которые вошли бы в клиническую практику [13; 14].
Методы, использующие микрочипы, и их роль в поиске молекулярных прогностических маркеров эволюции РМЖ
Одно из активно разрабатываемых направлений с применением технологии микрочипов — исследование транскрипционных профилей (наборов вырабатываемых в клетке мРНК) злокачественных новообразований. На примере этого подхода мы кратко остановимся на успехах, достигнутых в разбираемой области с помощью этих технологий.
Хотя все клетки организма обладают одной и той же геномной ДНК, в разных клетках экспрессируются различные гены, производящие различные наборы мРНК в соответствии с тканевой принадлежностью клеток, со степенью их дифференцировки, с активностью пролиферации популяции и др. Технология микрочипов позволяет одновременно отслеживать экспрессию тысяч генов, создавая «молекулярный портрет» (или «молекулярный автограф») клеточной популяции. Применение экспрес-сионных микрочипов позволило разделить РМЖ на 5 молекулярных подгрупп [15]. Сюда входят опухоли, представленные 1) клетками базального/миоэпителиального типа (basal-like); 2) клетками долькового и протокового эпителия, типы A и В (luminal A, luminal B); 3) клетками, экспрессирующими рецептор HER-2 (HER-2 + ); 4) опухолями, чей «молекулярный автограф» сходен с нормой (normal-like), и 5) неклассифицируемыми образцами (unclassified). Такое разделение оказалось очень полезным и было подтверждено в ряде последовавших работ.
Однако немало вопросов пока остается без ответа. Неясно, имеют ли отношение выделяемые подтипы РМЖ к тем клеткам, из которых произошла опухоль; остаются неклассифицированными 10—15% новообразований (по некоторым данным, 6—36%); неясно, насколько гомогенна каждая подгруппа, и пр. [2; 4]. Этот подход пока не вошел в широкую клиническую практику и остается предметом изучения и обсуждения [16].
Исследования «молекулярного портрета» различных типов РМЖ интенсивно проводились в последние годы. «Амстердамская» группа исследователей нашла, что набор, включающий мРНК 70 различных генов, является фактором прогноза раннего появления отдаленных метастазов [17; 18]. Часть из этих генов имеет отношение к регуляции пролиферации, продвижению клеток по клеточному циклу, к экспрессии рецепторов гормонов и
др., однако физиологическая роль многих генов данной группы остается неясной.
Дальнейшие исследования также показали, что факторами прогноза РМЖ являются большие группы генов [19]. Таким образом, важно, очевидно, попытаться уменьшить число генов-предикторов, прежде всего путем поиска маркеров, роль которых заключается в регуляции активности многих белков. В последнее время появились работы такого типа. Так, в недавно опубликованной работе А. Тий и соавт. начальный список из 197 генов, составленный на основании нескольких работ, с помощью математического анализа был уменьшен сначала до 37, а затем до 14 генов [20]. Из этих 14 генов 9 вовлечены в пролиферацию клеток и 10 связаны с сигнальным путем ТР53 [20; 21]. Было показано, что данный «портрет», или «автограф», из 14 генов позволяет с высокой вероятностью прогнозировать появление отдаленных метастазов РМЖ [20].
Наши данные свидетельствуют в пользу того, что круг маркеров РМЖ, предикторов метастазирования опухолей, может состоять и из отдельных белков. К таким белкам принадлежит многофункциональный белок УБ-1.
КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БЕЛКА YB-1
Белок УБ-1 клеток млекопитающих является членом семейства белков, обладающих эволюционно консервативным доменом холодового шока и связывающихся с нуклеиновыми кислотами (ДНК/РНК). Белки этого семейства имеются у всех живых организмов, кроме Sacharomyces сеге^1ае. Связываясь с ДНК в ядре клетки, УБ-1 выполняет функции фактора транскрипции и осуществляет позитивную и негативную модуляцию транскрипции широкого ряда генов (см. рисунок), а также модификацию хроматина. В ряде работ продемонстрирована способность УБ-1 усиливать или подавлять транскрипцию различных генов не только самостоятельно, но и через взаимодействие с другими транскрипционными факторами, например с УУ-1, АР-2, NF-kБ/RelAl DbpA, №-У, р53, SnaШ [22; 23].
УБ-1 находится в цитоплазме клеток в комплексе с различными мРНК и функционирует там как регулятор трансляции, но может участвовать также в сплайсинге мРНК (см. рисунок) [24; 25]. Находясь в цитоплазме, УБ-1,
Мембрана клетки
Цитоплазма
Регуляция трансляции
YB-1
Стабилизация мРНК
Мембрана ядра клетки
Ядро
Регуляция транскрипции Сплайсинг мРНК Репарация ДНК Репликация ДНК
Рисунок. Функциональная активность белка YB-1 в клетке в зависимости от внутриклеточной локализации (схема).
связанный с мРНК, входит в состав рибонуклеопротеи-новых частиц. Его участие в регуляции трансляции зависит от его концентрации в клетке: показано, что низкая концентрация УБ-1 стимулирует, а высокая подавляет трансляцию [26].
Используя свои различные активности, УБ-1 регулирует синтез многих клеточных белков, например белков клеточной защиты, определяющих лекарственную устойчивость опухолей (АБСБ1, он же Р-гликопротеин); MVP/LRP [27; 28] — белков, участвующих в процессах клеточной пролиферации (циклины А и В1); ДНК-полимеразы альфа [29; 30], рецепторов факторов роста (EGFR, HER2) [31; 32], элементов внеклеточного матрикса ММР-13 и коллагена [33; 34] и др., таких, как, ростовой фактор (цитокин) С^5 (RANTES), продуцируемый Т-лимфоцитами и макрофагами при воспалении почек [35], или транспортер серотонина в клетках головного мозга [36].
Эти данные свидетельствуют о том, что УБ-1 участвует в регуляции многих жизненно важных процессов клеток различных типов дифференцировки и является хорошим кандидатом для исследования в качестве прогностического маркера течения различных опухолей.
ЭКСПРЕССИЯ БЕЛКА YB-1 В ОПУХОЛЯХ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Было показано, что УБ-1 гиперэкспрессирован в опухолевых клетках, тогда как в нормальных тканях молочной железы (МЖ) его экспрессия не выявлялась [37—39]. В этих тщательно выполненных исследованиях степень экспрессии УБ-1 оценивалась визуально на срезах опухолей, окрашенных АТ к УБ-1. Однако молекулярные методики, обладающие более высокой разрешающей способностью, например полимеразная цепная реакция, совмещенная с обратной транскрипцией (ОТ—ПЦР), и ОТ—ПЦР в реальном времени, позволяют выявить некоторую степень экспрессии мРНК УБ-1 и в нормальных тканях МЖ [40; 41]. Тем не менее количество мРНК УБ-1 в опухолях было неизменно выше, чем в нормальных тканях [40; 41]. Экспрессия УБ-1 в нормальных тканях МЖ может быть связана с тем, что УБ-1 экспрессируют не собственно клетки МЖ, а другие компоненты ткани. Так, мы наблюдали, что в нормальных тканях АТ к УБ-1 окрашивали сосуды, клетки крови и выстилающий эпителий протоков МЖ. В опухолях наблюдалась более интенсивная окраска железистого эпителия и окраска клеток опухоли [41]. Необходимо подчеркнуть, что экспрессия УБ-1 на уровне как мРНК, так и белка значительно различалась у разных больных. Таким образом, повышенная экспрессия УБ-1 (белка и мРНК) характерна для РМЖ, и определение различной степени экспрессии этого белка позволяет разделить больных на группы, которые можно сравнивать между собой.
Как показывает окраска срезов нелеченных РМЖ (опухолей, взятых во время операции) АТ к УБ-1, белок обнаруживается как в цитоплазме, так и в ядрах опухолевых клеток. При этом УБ-1 выявляется не во всех опухолях. Например, его не удалось выявить в 11 из 55 опухолей [38], в другой работе — в 26% исследованных опухолей (п = 27) [42], еще в одной — в 11 из 99 случаев [43], в наших исследованиях — в 11 из 41 (26,8%) [44].
Окраска цитоплазмы АТ к YB-1 выявляется в 70—75% опухолей [38; 42], тогда как ядерная локализация обнаруживается гораздо реже — в 11—13% опухолей [38; 42]. Количество клеток с YB-1 в ядре значительно различается от опухоли к опухоли. Таким образом, очевидно, что по характеру окраски срезов нелеченных опухолей АТ к YB-1 эти новообразования можно разделить на несколько разных групп и провести сопоставление с дальнейшим течением заболевания и чувствительностью больных к терапии.
При опухолях других локализаций также наблюдается повышенная экспрессия УБ-1. Частота выявления клеток с ядерной локализацией УБ-1 при РМЖ ниже, чем при других новообразованиях, например при немелкоклеточном раке легкого (45%) [45], остеосаркомах (46%) [46] или синовиальных саркомах (более 30%) [47].
БЕЛОК YB-1: СОПОСТАВЛЕНИЕ С КЛИНИЧЕСКИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ И ТЕЧЕНИЕМ РМЖ Белок YB-1 и множественная лекарственная устойчивость опухолевых клеток
В первой же работе, посвященной исследованию УБ-1 при РМЖ, группой немецких ученых было обнаружено, что в 9 из 27 исследованных случаев РМЖ экспрессия УБ-1 выявляется в ядрах клеток и УБ-1 располагается в ядрах клеток, в которых сильно экспрессирован белок множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) Р-гликопротеин (АВСВ1 или Рдр) [37]. В образцах, характеризовавшихся высоким уровнем экспрессии УБ-1 в цитоплазме, АВСВ1 выявлен не был. Таким образом, обнаружена значительная позитивная корреляция между ядерной локализацией УБ-1 и повышенным уровнем экспрессии АВСВ1, который определяет резистентность опухолевых клеток к химиотерапии [37]. В последующих работах корреляции между ядерной локализацией УБ-1 и/или повышенной экспрессией этого белка в РМЖ и экспрессией АВСВ1 (Рдр) были подтверждены [38; 39;
42]. Однако оказалось, что случаев обнаружения в ядрах клеток УБ-1 в некоторых выборках было немного, поэтому не всегда можно было достоверно оценить искомые корреляции. Показано, что экспрессия АВСВ1 коррелирует не только с ядерной локализацией УБ-1, но и с повышенным содержанием белка УБ-1 в опухоли [38]. Больные РМЖ с повышенной экспрессией УБ-1 и АВСВ1 (Рдр) были резистентны к химиотерапии [38; 42; 43]. В то же время в одном исследовании не выявлена значимость ядерной локализации УБ-1 в сочетании с экспрессией Рдр в качестве прогностического маркера ответа РМЖ на лечение [39]. Тем не менее авторы, активно исследующие УБ-1 при различных видах злокачественных новообразований [45—47], считают, что ядерная экспрессия УБ-1 может служить предиктором чувствительности больных к лечению препаратами разных групп, и предложили рассматривать УБ-1 как «глобальный» маркер МЛУ опухолей [48—51]. Таким образом, становится ясно, что необходимы дальнейшие исследования по определению роли УБ-1 как прогностического маркера ответа РМЖ и других опухолей на лечение.
Клинические исследования по оценке роли локализации УБ-1 в опухолевых клетках в развитии МЛУ основаны на экспериментальном изучении участия УБ-1 в
регуляции экспрессии генов, кодирующих белки МЛУ. Белок YB-1 активируется стрессовыми воздействиями, включая ультрафиолетовое облучение, противораковые препараты, гипертермию, вирусную инфекцию [52; 53]. Часто при этих воздействиях наблюдается транслокация белка из цитоплазмы, где он ассоциирован с мРНК, в ядро, где этот белок играет роль фактора транскрипции. Промоторная область гена MDR1 содержит инвертированный бокс CCAAT, с которым YB-1 может взаимодействовать. Было показано, что конструкция, содержащая промотор MDR1, активируется YB-1 [52; 53]. Например, регулируемая гиперэкспрессия YB-1, встроенного в плазмиду, в культивируемых клетках диплоидного эпителия МЖ приводила к появлению белка YB-1 в ядрах, тогда как в контроле YB-1 определялся только в цитоплазме [37]. Гиперэкспрессия MDR1 в этих клетках сопровождалась повышением экспрессии гена/белка MDR‘/Pgp и возникновением лекарственной устойчивости к доксо-рубицину и эпирубицину.
Эти и некоторые другие факты дали основания полагать, что перемещение YB-1 в ядра клеток приводит к активации транскрипции MDR1/Pgp и некоторых других транспортеров семейства АВС [48]. К транспортерам семейства АВС, транскрипция которых в опухолях разного гистогенеза может регулироваться с участием YB-1, принадлежат MRP1 (ABCC1) и MRP2 (ABCC2) [53; 54]. В число генов, кодирующих белки клеточной защиты, транскрипция которых может регулироваться YB-1, входят и другие — LRP [28], топоизомераза II alpha [47]. Таким образом, полученные данные свидетельствуют в пользу того, что YB-1 может быть маркером МЛУ, обусловленной различными молекулярными механизмами.
Белок YB-1 и агрессивность течения РМЖ: метастазирование
Работы, выполненные в последние годы, показали, что статус YB-1 в опухоли может коррелировать не только с МЛУ, но с и другими параметрами, характеризующими прогрессию опухоли. Результаты двух исследований с участием больных РМЖ свидетельствуют о корреляции высокого содержания белка YB-1, оцененного по интенсивности окраски гистологических препаратов АТ к YB-1, с более агрессивным течением РМЖ [38;
43]. Было показано, что у больных, не получавших адъювантную терапию, рецидивы опухоли чаще наблюдались у пациенток, в тканях опухолей которых было повышено количество YB-1 [38; 43]. В одной из этих работ была найдена корреляция между повышенным содержанием YB-1 и метастазами в регионарные лимфатические узлы [43]. Этого не наблюдала другая группа исследователей [38]. По данным еще одной группы, локализация YB-1 в ядрах клеток не свидетельствовала о более частом рецидивиро-вании РМЖ [39].
Сходные противоречия можно обнаружить и в результатах исследований по оценке прогностического значения YB-1 при других новообразованиях. Так, исследование с участием больных немелкоклеточным раком легкого показало, что ядерная локализация YB-1 может коррелировать с более частым метастазированием опухоли в регионарные лимфатические узлы [45]. Однако в другой работе при исследовании той же формы рака та-
кой корреляции не обнаружено [55]. Несмотря на иногда противоречивые данные, обобщение результатов исследований разных новообразований показывает, что YB-1 может рассматриваться как прогностический маркер течения разных опухолей [50]. Для понимания причин, определяющих противоречия получаемых данных, несомненно, необходимы дальнейший анализ статуса YB-1 в опухолях и усовершенствование методов исследования.
С целью усовершенствования методик, используемых при изучении прогностической значимости YB-1 при РМЖ, мы исследовали как внутриклеточную локализацию YB-1, так и относительное количество мРНК YB-1 в опухолях МЖ [41; 44]. Оказалось, что наличие в ткани РМЖ клеток, в которых YB-1 локализован в ядре, является неблагоприятным прогностическим признаком, коррелирующим с более крупными размерами опухолей (5 см и более). Высокое содержание мРНК YB-1 в опухолях МЖ коррелировало с метастазированием новообразований малых размеров (Т1—Т2). Таким образом, больные РМЖ с высоким содержанием мРНК YB-1 в опухолевой ткани могут быть отнесены к группе риска раннего метастазирования опухолей. Результаты, полученные нами, свидетельствовали, что сочетанное определение внутриклеточной локализации YB-1 и количества мРНК YB-1 может обеспечить более надежный прогноз течения РМЖ.
Наши результаты позволяют утверждать, что YB-1 может иметь отношение к метастазированию РМЖ в отдаленные органы. В настоящее время получены экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что YB-1 вовлечен в сложный процесс метастазирования опухолевых клеток [56—65]. YB-1 влияет на процессы инвазии и метастазирования путем участия на разных этапах, при этом используются разные активности YB-1 — транскрипционная активность, влияние на сплайсинг мРНК и др. Очевидно, разные варианты клеток с разными типами измененной активности YB-1 могут обладать повышенным метастатическим потенциалом. YB-1 может способствовать опухолевой прогрессии, т. е. накоплению измененных вариантов малигнизированных клеток: обнаружено, что YB-1 индуцирует нестабильность генома, вызывая нарушения митоза и амплификацию центросом [66].
Для влияния YB-1 на процесс метастазирования могут иметь значение взаимоотношения YB-1 и другого фактора транскрипции — Twist. Данные, полученные в последние годы, показывают, что фактор транскрипции Twist вовлечен в процесс метастазирования опухолевых клеток. Twist способствует диссеминации опухолевых клеток, индуцируя их эпителиомезенхимальный переход (EMT) [67]. Недавно появились сообщения группы исследователей, результаты которых свидетельствуют о том, что Twist регулирует YB-1 и, возможно, в каких-то ситуациях именно через YB-1 влияет на размножение клеток [68]. Кроме того, р53, взаимодействуя с Twist, может подавлять активность YB-1 и его влияние на пролиферацию клеток [69].
Совсем недавно появились данные, свидетельствующие в пользу того, что YB-1 регулирует трансляцию не одного, а целого комплекса факторов транскрипции (включая Snail1, Twist, Zeb2, и др.), которые участву-
ют в процессе метастазирования и рецидивирования РМЖ [23]. Выдвинута гипотеза, согласно которой YB-1 координирует совместную работу группы факторов, индукторов EMT [23]. Это первые данные, которые нуждаются в подтверждении и расширении. Тем не менее они свидетельствуют о том, что YB-1 участвует в ключевых процессах передачи сигналов на размножение и метастатическую активность опухолевых клеток.
Белок YB-1 и агрессивность течения РМЖ: пролиферация опухолевых клеток
Имеются данные о том, что YB-1 регулирует ряд генов и белков, участвующих в контроле размножения клеток. Повышенная экспрессия белка YB-1 коррелирует с экспрессией ДНК-топоизомеразы II и ядерного антигена пролиферирующих клеток (proliferating cell nuclear antigen — PCNA) при опухолях легкого, раке толстой кишки [69; 70]. Другие исследователи связывали повышенную экспрессию PCNA и повышенную пролиферативную активность клеток синовиальных сарком с ядерной локализацией YB-1 [47]. Перемещение YB-1 в ядра культивируемых клеток HeLa активировало транскрипцию генов, кодирующих циклины А и В1 [29]. Очевидно, YB-1 регулирует также активность многих белков, имеющих отношение к пролиферации клеток, на уровне трансляции [25]. Некоторые авторы рассматривают YB-1 как один из центральных регуляторов клеточного размножения [67]. Существует точка зрения, согласно которой под влиянием YB-1 при ЕМТ тормозится пролиферация клеток [23].
Нужно подчеркнуть, что активность YB-1 регулируется киназой Akt — важнейшим компонентом сигнального пути, контролируемого фосфоинозитол-3-киназой (PI3K) [18].
Перемещение YB-1 из цитоплазмы в ядра клеток происходит в определенной стадии клеточного цикла [25]. Таким образом, YB-1 вовлечен в контроль размножения клеток, однако эта его функция нуждается в дальнейших исследованиях.
Белок YB-1 и основные маркеры РМЖ
Влияние YB-1 на такие признаки опухолевых клеток, как их размножение и метастазирование, заставляет предполагать, что с активностью YB-1 может быть связана экспрессия некоторых маркеров РМЖ, исследование которых уже вошло в клиническую практику. Действительно, результаты нескольких исследований подтверждают это предположение. Было показано, что обнаружение в опухолях МЖ клеток, в которых YB-1 локализован в ядре, положительно коррелирует с экспрессией HER-2 [32]. Хотя другие исследователи не выявили корреляцию между YB-1 и HER-2 [38], она, очевидно, существует, поскольку подтверждена еще одной группой авторов на большом материале [71]. На клеточных культурах было показано, что мутации в гене YB-1, препятствующие связыванию этого белка с ДНК, приводили к подавлению синтеза HER-2 и торможению размножения клеток [72; 73]. Можно полагать, что YB-1 участвует в регуляции транскрипции HER-2, а также в передаче сигнала, возникающего в результате активации HER-2.
При сравнении экспрессии YB-1 с экспрессией рецепторов стероидных гормонов опухолей в одном из исследо-
ваний была найдена обратная корреляция между степе-ньюиммуногистохимической окраски срезов опухолей АТ к YB-1 и экспрессией рецепторов прогестерона [38]. Другая группа ученых обнаружила статистически значимую корреляцию между ядерной локализацией YB-1 и экспрессией рецепторов прогестерона [39]. Авторы выдвинули предположение, что локализация YB-1 в ядрах клеток опухоли способствует усилению экспрессии гена, кодирующего рецептор прогестерона [39]. В самое последнее время в той же лаборатории выполнена работа, показывающая, что локализация YB-1 в ядрах клеток обратно коррелирует с экспрессией рецептора эстрогена альфа (ER alpha). Подавление YB-1 с помощью siRNA угнетало экспрессию ER alpha в ER alpha-положительных клетках [32]. Таким образом, нередко статус YB-1 в тканях опухолей МЖ коррелирует с экспрессией широко исследуемых БМ РМЖ. Противоречия в результатах разных работ могут быть объяснены разными причинами, в первую очередь высокой гетерогенностью РМЖ. Несомненно, необходимо дальнейшее изучение связи экспрессии и внутриклеточной локализации YB-1 и основных маркеров РМЖ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Исследования, выполненные в последние годы, показали, что прогностическими маркерами течения РМЖ и его ответа на лечение являются достаточно большие группы генов. С целью упрощения тестов, позволяющих прогнозировать характер течения РМЖ, важно попытаться уменьшить число генов-предикторов, прежде всего путем поиска маркеров, роль которых заключается в регуляции активности многих белков. Наши данные и результаты других исследований свидетельствуют в пользу того, что маркерами РМЖ, прогностическими маркерами метастазирования опухолей и лекарственной устойчивости новообразований могут быть и отдельные белки. К таким белкам принадлежит многофункциональный белок YB-1.
Доводами в пользу этого является следующее:
• YB-1 регулирует транскрипцию и трансляцию широкого ряда генов и белков, может участвовать также в сплайсинге мРНК, т. е. может влиять на функции различных белков клетки, контролируемых разными путями сигнальной трансдукции;
• YB-1 принимает участие в регуляции многофакторной МЛУ;
• YB-1 участвует в контроле пролиферации опухолевых клеток;
• YB-1 участвует в контроле метастазирования опухолевых клеток.
В целях использования YB-1 в качестве белка — предиктора характера течения РМЖ нами предложен комплексный тест, который позволяет оценивать разные активности YB-1. В настоящее время проводится апробация этого теста.
ЛИТЕРАТУРА
1. Давыдов М. И., Аксель Е. М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2006 г. // Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина. — 2008. — Т. 19, № 2. — C. 52—90.
2. Bertucci F., Birnbaum D. Reasons for breast cancer heterogeneity // J. Biol. — 2008. — Vol. 7, N 2. — P. 6.
3. Герштейн Е. С., Кушлинский Н. Е. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы // Практ. онкол. — 2002. — Т. 3, № 1 — P. ЗВ—44.
4. L0nning P. E. Breast cancer prognostication and prediction: are we making progress? // Ann. Oncol. — 2007. — Vol. В. — P. 3—7.
5. Predictive markers in breast cancer — the present / Payne S. J., Bowen R. L., Jones J. L., Wells C. A. // Histopathology. — 200В. — Vol. 1. — P. В2—90.
6. Reporting recommendations for tumor markerer prognostic studies (remark) / McShane L. M., Altman D. G., Sauerbrei W., Taube S. E., Gion M., Clark G. M. // Exp. Oncol. — 2006. — Vol. 2В. — P. 99—105.
7. Brown P. O., Botstein D. Exploring the new world of the genome with DNA microarrays // Nat. Genet. — 1999. — Vol. 21. — P. 33—37.
В. Биочипы для медицинской диагностики / Чечеткин В. Р., Прокопенко Д. В., Макаров А. А., Заседателев А. С. // Рос. нанотех-нол. — 2006. — Т. 1, № 1—2. — С. 13—27.
9. Liang P., Pardee A. B. Differential display of eukaryotic messenger RNA by means of the polymerase chain reaction // Science. — 1992. — Vol. 257. — P. 967—971.
10. Geisow M. J. Proteomics: one small step for a digital computer, one giant leap for humankind // Nat. Biotechnol. — 199В. — Vol. 16. — P. 206.
11. Ince T. A., Weinberg R. A. Functional genomics and the breast cancer problem // Cancer Cell. — 2002. — Vol. 1. — P. 15—17.
12. Common markers of proliferation / Whitfield M. L., George L. K., Grant G. D., Perou C. M. // Nat. Rev. Cancer. — 2006. — Vol. 2. — Р. 99—106.
13. Natkunam Y., Mason D. Y. Prognostic immunohistologic markers in human tumors: why are so few used in clinical practice? // Lab. Invest. — 2006. — Vol. В6. — P. 742—747.
14. Chin L., Gray J. W. Translating insights from the cancer genome into clinical practice // Nature. — 200В. — Vol. 452, N 71В7. — P. 553—563.
15. Molecular portraits of human breast tumours / Perou C. M., Sor-lie T., Eisen M. B., van de Rijn M., Jeffrey S. S., Rees C. A., Pollack J. R., Ross D. T., Johnsen H., Akslen L. A., Fluge O., Pergamenschikov A., Williams C., Zhu S. X., Lonning P. E., Borresen-Dale A. L., Brown P. O., Botstein D. // Nature. — 2000. — Vol. 406. — P. 747—752.
16. Sotiriou C., Pusztai L. Gene-expression signatures in breast cancer // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 360, N В. — P. 790—В00.
17. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer / Van't Veer L. J., Dai H., van de Vijver M. J., He Y. D., Hart A. A., Mao M., Peterse H. L., van der Kooy K., Marton M. J., Witteveen A. T., Schreiber G. J., Kerkhoven R. M., Roberts C., Linsley P. S., Bernards R., Friend S. H. // Nature. — 2002. — Vol. 415, N 6В71. — P. 530—536.
1В. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer / Van de Vijver M. J., He Y. D., van't Veer L. J., Dai H., Hart A. A., Voskuil D. W., Schreiber G. J., Peterse J. L., Roberts C., Marton M. J., Parrish M., Atsma D., Witteveen A., Glas A., Delahaye L., van der Velde T., Bartelink H., Rodenhuis S., Rutgers E. T., Friend S. H., Bernards R. // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 347, N 25. — P. 1999—2009.
19. Expression profiling technology: its contribution to our understanding of breast cancer / Rakha E. A., El-Sayed M. E., Reis-Filho1 J. S., Ellis I. O. Histopathology. — 200В. — Vol. 52. — P. 67—В1.
20. Risk estimation of distant metastasis in node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer patients using an RT-PCR based prognostic expression signature / Tutt A., Wang A., Rowland C., Gillett C., Lau K., Chew K., Dai H., Kwok S., Ryder K., Shu H., Springall R., Cane P., McCallie B., Kam-Morgan L., Anderson S., Buerger H., Gray J., Bennington J., Esserman L., Hastie T., Broder S., Sninsky J., Brandt B., Wald-man F. // BMC Cancer. — 200В. — Vol. В. — P. 339.
21. Bertucci F., Birnbaum D. Distant metastasis: not out of reach any more // J. Biol. — 2009. — Vol. В, N 3. — P. 2В.
22. Скабкин М. А., Скабкина О. В., Овчинников Л. П. Мульти-функциональные белки с доменом холодового шока в регуляции экспрессии генов // Успехи биол. хим. — 2004. — Т. 44. — С. 3—51.
23. Translational activation of snail1 and other developmentally regulated transcription factors by YB-1 promotes an epithelial-mesenchymal transition / Evdokimova V., Tognon C., Ng T., Ruzanov P., Mel-nyk N., Fink D., Sorokin A., Ovchinnikov L. P., Davicioni E., Triche T. J., Sorensen P. H. // Cancer Cell. — 2009. — Vol. 15, N 5. — P. 402—415.
24. The pleiotropic functions of the Y-box-binding protein, YB-1 / Kohno K., Izumi H., Uchiumi T., Ashizuka M., Kuwano M. // Bio Essays. — 2003. — Vol. 25. — P. 691—69В.
25. Evdokimova V., Ovchinnikov L. P., Sorensen P. H. Y-box binding protein 1: providing a new angle on translational regulation // Cell. Cycle. — 2006. — Vol. 11. — P. 1143—1147.
26. Evdokimova V. M., Ovchinnikov L. P. Translational regulation by Y-box transcription factor: involvement of the major mRNA-associat-ed protein, p50 // Int. J. Biochem. Cell. Biol. — 1999. — Vol. 31, N 1. — P. 139—149.
27. Direct involvement of the Y-box binding protein YB-1 in genotox-ic stress-induced activation of the human multidrug resistance 1 gene / Ohga T., Uchiumi T., Makino Y., Koike K., Wada M., Kuwano M., Koh-no K. // J. Biol. Chem. — 1998. — Vol. 273, N 11. — P. 5997—6000.
28. YB-1 facilitates basal and 5-fluorouracil-inducible expression of the human major vault protein (MVP) gene / Stein U., Bergmann S., Scheffer G. L., Scheper R. J., Royer H. D., Schlag P. M., Walther W. // Oncogene. — 2005. — Vol. 24, N 22. — P. 3606—3618.
29. YB-1 as a cell cycle-regulated transcription factor facilitating cy-clin A and cyclin B1 gene expression / Jurchott K., Bergmann S., Stein U., Walther W., Janz M., Manni I., Piaggio G., Fietze E., Dietel M., Royer H. D. // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278, N 30. — P. 27 988—27 996.
30. Transcription factor YB-1 mediates DNA polymerase alpha gene expression // En-Nia A., Yilmaz E., Klinge U., Lovett D. H., Ste-fanidis I., Mertens P. R. // J. Biol. Chem. — 2005. — Vol. 280, N 9. — P. 7702—7711.
31. Pidermal growth factor receptor (EGFR) is transcriptionally induced by the Y-box binding protein-1 (YB-1) and can be inhibited with Iressa in basal-like breast cancer, providing a potential target for therapy / Stratford A. L., Habibi G., Astanehe A., Jiang H., Hu K., Park E., Sha-deo A., Buys T. P., Lam W., Pugh T., Marra M., Nielsen T. O., Klinge U., Mertens P. R., Aparicio S., Dunn E. // Breast Cancer Res. — 2007. — Vol. 9, N 5. — P. 61.
32. Expression of HER2 and estrogen receptor alpha depends upon nuclear localization of Y-box binding protein-1 in human breast cancers / Fujii T., Kawahara A., Basaki Y., Hattori S., Nakashima K., Na-kano K., Shirouzu K., Kohno K., Yanagawa T., Yamana H., Nishio K., Ono M., Kuwano M., Kage M. // Cancer Res. — 2008. — Vol. 68, N 5. — P. 1504—1512.
33. Samuel S., Beifuss K. K., Bernstein L. R. YB-1 binds to the MMP-13 promoter sequence and represses MMP-13 transactivation via the AP-1 site // Biochim. Biophys. Acta. — 2007. — Vol. 1769, N 9—10. — P. 525—531.
34. Y-box-binding protein YB-1 mediates transcriptional repression of human alpha 2(I) collagen gene expression by interferon-gamma / Hi-gashi K., Inagaki Y., Suzuki N., Mitsui S., Mauviel A., Kaneko H., Nakat-suka I. // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278, N 7. — P. 5156—5162.
35. Differential regulation of chemokine CCL5 expression in monocytes/macrophages and renal cells by Y-box protein-1 / Raffetse-der U., Rauen T., Djudjaj S., Kretzler M., En-Nia A., Tacke F., Zimmer-mann H. W., Nelson P. J., Frye B. C., Floege J., Stefanidis I., Weber C., Mertens P. R. // Kidney Int. — 2009. — Vol. 75, N 2. — P. 185—196.
36. Differential regulation of the serotonin transporter gene by lithium is mediated by transcription factors, CCCTC binding protein and Y-box binding protein 1, through the polymorphic intron 2 variable number tandem repeat / Roberts J., Scott A. C., Howard M. R., Breen G., Bubb V. J., Klenova E., Quinn J. P. // J. Neurosci. — 2007. — Vol. 27, N 11. — P. 2793—2801.
37. Nuclear localization and increased levels of transcription factor YB-1 in primary human breast cancers are associated with intrinsic MDR1 gene expression / Bargou R. C., Jurchott K., Wagener C., Bergmann S., Metzner S., Bommert K., Mapara M. Y., Winzer K. J., Dietel M., Dorken B., Royer H. D. // Nat. Med. — 1997. — Vol. 3, N 4. — P. 447—450.
38. Y-box factor YB-1 predicts drug resistance and patient outcome in breast cancer independent of clinically relevant tumor biologic factors HER2, uPA and PAI-1 / Janz M., Harbeck N., Dettmar P., Berger U., Schmidt A., Jurchott K., Schmitt M., Royer H. D. // Int. J. Cancer. — 2002. — Vol. 97, N 3. — P. 278—282.
39. Nuclear expression of YB-1 protein correlates with P-glycopro-tein expression in human breast carcinoma / Saji H., Toi M., Saji S., Koike M., Kohno K., Kuwano M. // Cancer Lett. — 2003. — Vol. 190, N 2. — P. 191—197.
40. Overexpression of DNA-binding protein B gene product in breast cancer as detected by in vitro-generated combinatorial human immunoglobulin libraries / Rubinstein D. B., Stortchevoi A., Boosalis M., Ashfaq R., Guillaume T. // Cancer Res. — 2002. — Vol. 62, N 17. — P. 4985—4991.
41. Исследование роли белка YB-1 в лекарственной устойчивости опухолей молочной железы / Вайман А. В., Генс Г. П., Стромская Т. П., Рыбалкина Е. Ю., Сорокин А. В., Гурьянов С. Г., Овчинников Л. П., Ставровская А. А. // Молекул. мед. — 2007. — № 1. — С. 31—37.
42. Increased nuclear localization of transcription factor Y-box binding protein 1 accompanied by up-regulation of P-glycoprotein in breast cancer pretreated with paclitaxel / Fujita T., Ito K., Izumi H., Kimura M., Sano M., Nakagomi H., Maeno K., Hama Y., Shingu K., Tsuchiya S., Kohno K., Fujimori M. // Clin. Cancer Res. — 2005. — Vol. 11. — P. ВВ37—ВВ44.
43. Y-box binding protein, YB-1, as a marker of tumor aggressiveness and response to adjuvant chemotherapy in breast cancer / Huang J., Tan P. H., Li K. B., Matsumoto K., Tsujimoto M., Bay B. H. // Int. J. Oncol. — 2005. — Vol. 26, N 3. — P. 607—613.
44. Исследование белка YB-1 в опухолях молочной железы / Генс Г. П., Стромская Т. П., Калита О. В., Вайман А. В., Рыбалкина Е. Ю., Овчинников Л. П., Сорокин А. А., Коробкова Л. И., Астраханцев А. Ф., Муха С. Ф., Моисеева Н. И., Ставровская А. А. // Клин. лаб. диагн. — 2009. — Vol. 4. — P. 21—24.
45. Nuclear expression of the Y-box binding protein, YB-1, as a novel marker of disease progression in non-small cell lung cancer / Shibaha-ra K., Sugio K., Osaki T., Uchiumi T., Maehara Y., Kohno K., Yasumo-to K., Sugimachi K., Kuwano M. // Clin. Cancer Res. — 2001. — Vol. 7. — P. 3151—3155.
46. Nuclear expression of YB-1 protein correlates with P-glycopro-tein expression in human osteosarcoma / Oda Y., Sakamoto A., Shino-hara N., Ohga T., Uchiumi T., Kohno K., Tsuneyoshi M., Kuwano M., Iwa-moto Y. // Clin. Cancer Res. — 199В. — Vol. 4, N 9. — P. 2273—2277.
47. Nuclear expression of Y-box binding protein-1 correlates with P-glycoprotein and topoisomerase II alpha expression and poor prognosis in synovial sarcoma / Oda Y., Ohishi Y., Saito T., Hinoshita E., Uchiumi T., Kinukawa N., Iwamoto Y., Kohno K., Kuwano M., Tsuneyoshi M. // J. Pathol. — 2003. — Vol. 199. — P. 251—25В.
4В. The basic and clinical implications of ABC transporters, Y-box-binding protein-1 (YB-1) and angiogenesis-related factors in human malignancies / Kuwano M., Uchiumi T., Hayakawa H., Ono M., Wada M., Izumi H., Kohno K. // Cancer Sci. — 2003. — Vol. 94, N 1. — P. 9—14.
49. The role of nuclear Y-box binding protein 1 as a global marker in drug resistance / Kuwano M., Oda Y., Izumi H., Yang S. J., Uchiumi T., Iwamoto Y., Toi M., Fujii T., Yamana H., Kinoshita H., Kamura T., Tsuneyoshi M., Yasumoto K., Kohno K. // Mol. Cancer Ther. — 2004. — Vol. 3. — P. 14В5—1492.
50. Matsumoto K., Bay B.-H. Significance of the Y-box proteins in human cancers // J. Molec. Gen. Med. — 2005. — Vol. 1, N 1. — P. 11—17.
51. Preclinical and clinical studies of novel breast cancer drugs targeting molecules involved in protein kinase C signaling, the putative metastasis-suppressor gene Cap43 and the Y-box binding protein-1 / Fu-jii T., Yokoyama G., Takahashi H., Toh U., Kage M., Ono M., Shirouzu K., Kuwano M. // Curr. Med. Chem. — 200В. — Vol. 15, N 6. — P. 52В—537.
52. Direct involvement of the Y-box binding protein YB-1 in genotox-ic stress-induced activation of the human multidrug resistance 1 gene. / Ohga T., Uchiumi T., Makino Y., Koike K., Wada M., Kuwano M., Kohno K. J. // Biol. Chem. — 199В. — Vol. 273. — P. 5997—6000.
53. Hyperthermia-induced nuclear translocation of transcription factor YB-1 leads to enhanced expression of multidrug resistance-related ABC transporters / Stein U., Jurchott K., Walther W., Bergmann S., Schlag P. M., Royer H. D. // J. Biol. Chem. — 2001. — Vol. 276. — P. 2В 562—2В 569.
54. Constitutive rat multidrug-resistance protein 2 gene transcription is down-regulated by Y-box protein 1 / Geier A., Mertens P. R., Gerloff T., Dietrich C. G., En-Nia A., Kullak-Ublick G. A., Karpen S. J., Matern S., Gartung C. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2003. — Vol. 309, N 3. — P. 612—61В.
55. Nuclear YB-1 expression as a negative prognostic marker in nonsmall cell lung cancer / Gessner C., Woischwill C., Schumacher A., Li-ebers U., Kuhn H., Stiehl P., Jurchott K., Royer H. D., Witt C., Wolff G. // Eur. Respir. J. — 2004. — Vol. 23. — P. 14—19.
56. Glomerular mesangial cell-specific transactivation of matrix me-talloproteinase 2 transcription is mediated by YB-1 / Mertens P. R., Har-endza S., Pollock A. S., Lovett D. H. / J. Biol. Chem. — 1997. — Vol. 272, N 36. — P. 22 905—22 912.
57. Cheng S., Alfonso-Jaume M. A., Mertens P. R. Tumour metastasis suppressor, nm23-beta, inhibits gelatinase A transcription by in-
terference with transactivator Y-box protein-1 (YB-1). // Biochem. J. — 2002. — Vol. 366. — Pt. 3. — P. 807—816.
58. Samuel S., Twizere J. C., Bernstein L. R. YB-1 represses AP1-dependent gene transactivation and interacts with an AP-1 DNA sequence // Biochem. J. — 2005. — Vol. 388, N 3. — P. 921—928.
59. Samuel S., Beifuss K. K., Bernstein L. R. YB-1 binds to the MMP-13 promoter sequence and represses MMP-13 transactivation via the AP-1 site // Biochim. Biophys. Acta. — 2007. — Vol. 1769, N 9—10. — P. 525—531.
60. Gene profiling of cottontail rabbit papillomavirus-induced carcinomas identifies upregulated genes directly Involved in stroma invasion as shown by small interfering RNA-mediated gene silencing / Huber E., Vlasny D., Jeckel S., Stubenrauch F., Iftner T. // J. Virol. — 2004. — Vol. 78, N 14. — P. 7478—7489.
61. Matsumoto K.-I., Abiko S., Ariga H. Transcription regulatory complex including YB-1 controls expression of mouse matrix metallopro-teinase-2 gene in NIH3T3 cells // Biol. Pharm. Bull. — 2005. — Vol. 28, N 8. — P. 1500—1504.
62. The RNA binding protein YB-1 binds A/C-rich exon enhancers and stimulates splicing of the CD44 alternative exon v4 / Stickeler E., Fraser S. D., Honig A., Chen A. L., Berget S. M., Cooper T. A. // EMBO J. — 2001. — Vol. 20, N 14. — P. 3821—3830.
63. Expression of splicing factors in human ovarian cancer / Fischer D. C., Noack K., Runnebaum I. B., Watermann D. O., Kieback D. G., Stamm S., Stickeler E. // Oncol. Rep. — 2004. — Vol. 11, N 5. — P. 1085—1090.
64. Splicing factor Tra2-beta1 is specifically induced in breast cancer and regulates alternative splicing of the CD44 gene / Watermann D. O., Tang Y., Zur Hausen A., Jager M., Stamm S., Stickeler E. // Cancer Res. — 2006. — Vol. 66, N 9. — P. 4774—4780.
65. YB-1 provokes breast cancer through the induction of chromosomal instability that emerges from mitotic failure and centrosome amplification / Bergmann S., Royer-Pokora B., Fietze E., Jurchott K., Hil-debrandt B., Trost D., Leenders F., Claude J. C., Theuring F., Bargou R., Dietel M., Royer H. D. // Cancer Res. — 2005. — Vol. 65, N 10. — P. 4078—4087.
66. Yang J., Mani S. A., Weinberg R. A. Exploring a new twist on tumor metastasis // Cancer Res. — 2006. — Vol. 66, N 9. — P. 4549—4552.
67. Twist promotes tumor cell growth through YB-1 expression / Shiota M., Izumi H., Onitsuka T., Miyamoto N., Kashiwagi E., Kidani A., Yokomizo A., Naito S., Kohno K. // Cancer Res. — 2008. — Vol. 68, N 1. — P. 98—105.
68. Twist and p53 reciprocally regulate target genes via direct interaction / Shiota M., Izumi H., Onitsuka T., Miyamoto N., Kashiwagi E., Kidani A., Hirano G., Takahashi M., Naito S., Kohno K. // Oncogene. — 2008 (E-pub ahead of print).
69. Expression of Y box-binding protein-1 correlates with DNA topoi-somerase Iialpha and proliferating cell nuclear antigen expression in lung cancer / Gu C., Oyama T., Osaki T., Kohno K., Yasumoto K. // Anticancer Res. — 2001. — Vol. 21. — P. 2357—2362.
70. Enhanced coexpression of YB-1 and DNA topoisomerase II alpha genes in human colorectal carcinomas / Shibao K., Takano H., Nakaya-ma Y., Okazaki K., Nagata N., Izumi H., Uchiumi T., Kuwano M., Kohno K., Itoh H. // Int. J. Cancer. — 1999. — Vol. 83, N 6. — P. 732—737.
71. Redefining prognostic factors for breast cancer: YB-1 is a stronger predictor of relapse and disease-specific survival than estrogen receptor or HER-2 across all tumor subtypes / Habibi G., Leung S., Law J. H., Gel-mon K., Masoudi H., Turbin D., Pollak M., Nielsen T. O., Huntsman D., Dunn S. E. // Breast Cancer Res. — 2008. — Vol. 10, N 5. — P. 86.
72. Disruption of the Y-box binding protein-1 (YB-1) results in suppression of the epidermal growth factor receptor and Her-2 / Wu J., Lee C., Yokom D., Jiang H., Cheang M. C. U., Yorida E., Turbin D., Ber-quin I. M., Mertens P. R., Iftner T., Gilks B., Dunn S. E. // Cancer Res. — 2006. — Vol. 66. — P. 4872—4879.
73. Akt phosphorylates the Y-box binding protein-1 at Ser102 located in the cold shock domain and affects the anchorage-independent growth of breast cancer cells / Sutherland B. W., Kucab J. E., Wu J., Lee C., Cheang M. C. U., Yorida E., Turbin D., Dedhar S., Nelson C. C., Pollack M., Grimes H. L., Miller K., Badve S., Huntsman D., Gilks B., Chen M., Pal-len C. J., Dunn S. E. // Oncogene. — 2005. — Vol. 24. — P. 4281—4292.
Поступила 01.10.2009
Helena Petrovna Gens1, Alla Alexandrovna Stavrovskaya2 PROTEIN YB-1 AS A PROGNOSTIC MARKER IN BREAST CANCER
1 MD, PhD, Deputy Professor, Chair of Oncology and Radiotherapy, Moscow Medical Dentistry University (20/1, Delegatskaya ul., Moscow, 127473, Russian Federation)
2 MD, PhD, Professor, Tumor Cell Genetics Laboratory, Carcinogenesis Research. Institute,
N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478, Russian Federation)
Address for correspondence: Stavrovskaya Alla Alexandrovna, Tumor Cell Genetics Laboratory, Carcinogenesis Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS, 24, Kashirskoye sh., Moscow,
115478, Russian Federation; e-mail: [email protected]
Mammalian cell protein YB-1 may be found in both the nucleus and cytoplasm of tumor cells. It belongs to a family of DNA/RNA-binding proteins with a historically conservative cold shock domain. YB-1 binds to DNA in cell nuclei to regulate expression of many genes including multidrug resistance genes MDR1 and LRP and genes whose products are involved in cell proliferation and mobility control. In cell cytoplasm, the YB-1 regulates some processes influencing activity of many proteins. Owing to these characteristics YB-1 may be used as a prognostic marker for some tumors, in particular, breast cancer. This review analyzes the literature and authors' findings to conclude that tumor tissue YB-1 mRNA levels and localization (nuclear or cytoplasmatic) may be predictors of distant metastasis and tumor response to chemotherapy.
Key words: breast cancer, markers, metastasis, drug resistance, protein YB-1.
