CC BY
145
УДК: 616-056-053.4:615.36]-084
Похилько В.1., Траверсе Г.М., Цвiренко С.М., Артьомова Н.С.
РОЛЬ ПРО- ТА ПРЕБ1ОТИК1В У ПЕРВИНН1Й ПРОФ1ЛАКТИЦ1 АЛЕРГИ У
Д1ТЕЙ НА ОСНОВ1 ДОКАЗОВО1 МЕДИЦИНИ
ВДНЗ Украши «УкраТнська медична стоматологiчна акаде1^я», м. Полтава
У статт/ проведено аналiз наукових досл'джень на основ/ доказовоУ медицини про значення проботиюв та преботиюв у первин^й профлактиц алерг'УУ у дтей. Показана неоднозначнсть рол!' проботиюв ! преботиюв у профлактиц даного захворювання. Заходи щодо первинноУ профлактики алерг'УУ актуальн у дтей першого року життя. В даний час не викликае сумнву той факт, що формування здоровоУ кишковоУ мкрофлори у немовляти сприяе розвитку харчовоУ толерантност/ i зниженню ризику розвитку алергУУ. Встановлено, що харчов антигени / представники кишковоУ мкрофлори е основними / головними джерелами антигенноУ стимуляцй, сприяючи адекватному формуванню 'шуштету дитини. Встановлено, що харчов алергени та представники кишковоУ мкрофлори е основним джерелом антигенноУ стимуляцй, що сприяе адекватному формуванню ¡мунно'У в'дпов'д у дитини. Показано, що на сьогодн вивчена !муномоделююча активнсть природноУ мкрофлори та УУ вплив на формування харчовоУ толерантност¡. Встановлено, що взаемод'я з PRR-рецепторами антиген-презетуючих клiтин забезпечуе збалансований синтез прозапальних та протизапальних цитокЫв на слизових оболонках шлунково-кишкового тракту, дихальних шлях'т. Значну роль у забезпеченн даних процесв в'дводиться бактер'ям-коменсалам, як колонiзують кишювник поза патолог'чним процесом в органiзмi. Змна в первиннiй колон/'зац/'У органзму дитини, особливо кишечника, може несприятливо вплинути на подальший розвиток алергУУ. Доведено, що фiзюлогiчна незрлсть ШКТ, що забезпечуе зниження толерантност/ до харчових антигенв за рахунок iмунних та не'мунних механiзмiв, визначае вираженсть клiнiчного перебгу харчовоУ алергй, особливо у дтей раннього вку. Показанi суттев в'дм'нност'! у склад! мкрофлори кишечника у дтей раннього вку в залежност/ в 'д характеру вигодовування, що впливае на формування харчовоУ толерантност/ та !мунноУ в'дпов'д'!. Своечасне заселення кишечника нормальною мiкрофлорою позитивно впливае на мукозальний '¡муштет. Окремi результати клiнiчних досл'джень показують можливсть використання продукт'т, що мстять преботики i проботики, для профлактики алерг'УУ у дтей. Але на сьогодн переконливих доказ'т под'бного ефекту ще не представлено.
Ключов1 слова: пробютики, пребютики, алерпя, д1ти, профтактика.
Даш епщемюлопчних дослщжень свщчать, що поширенють алерпчних захворювань у д^ей в останн десять ромв збтьшилася в 3 рази i в даний час складае серйозну со^альну, економiчну i медичну проблему. За даними ряду клшко-епщемюлопчних дослщжень 5-8% д^ей в ранньому дитячому вiцi страждають харчовою алерпею [1], а частота атотчного дерматиту серед дп"ей складае 6,7-12,3 % випадш [2]. Серед алерпчних захворювань у дп~ей харчова алерпя частше е стартовою. Вона може клУчно юнувати у формi шфних, гастрочнтестшальних i рестраторних симптомiв i виявляеться у 6-8 % дп"ей перших рош життя. З вком ктькють па^етчв з харчовою алерпею зменшуеться i дiагностуеться вона лише у 1-2 % дорослих. Разом з цим у 60 % дп"ей з харчовою алерпею формуються рестраторн форми алерги: алерпчний ринп" i кон'юнктивп", бронхiальна астма [3]. С^мке зростання поширеносл алергiчних захворювань спонукае вчених шукати причину розвитку алерги у дп~ей. Джерела розвитку сенсиб^заци i алерги слiд шукати в ранньому дитинс™, причому чим ранiше виявляеться алерпя, тим важче вона проткае. Саме тому заходи щодо первинноТ профтактики алерги актуальнi у дп~ей першого року життя. Цi питання займають сьогодн важливе мiсце серед наукових
проблем дитячоТ нутрщюлоги. Стратепю профiлактики алергiТ' можна представити у виглядi двох основних напрямкiв: запоб^ання раннiй зустрiчi дитини з алергеном та формування харчовоТ толерантностi.
Останшми роками все бiльше дослiджень спрямовано на вивчення ролi мiкрофлори кишечника в розвитку алерпчних захворювань у д^ей. Згщно з лiтературними даними, активно обговорюеться вплив природноТ мiкробноТ флори кишечника на природжену iмунну вiдповiдь i стимуляцiю постнатальноТ Th1-iмунноТ вiдповiдi в першi мюяц життя дитини [4, 5]. У цьому плат цкава гiпотеза Dennis Ownby, яка свiдчить про те, що ранн впливи алергенiв на оргашзм сприяють формуванню iмунологiчноТ харчовоТ толерантностi. Харчова толерантнiсть - це специфiчна активна iмунологiчна ареактивнiсть до антигену, з яким оргашзм рашше контактував при оральному способi введення. Формування iмунологiчноТ толерантностi пов'язане за участю трьох ключових i одночасно взаемозв'язаних компонент кишечника: лiмфоТдноТ тканини, що асоцшеться iз слизовою оболонкою кишечника, чинниками мiжклiтинноТ взаемодп (цитокшами) i бактерiями-комменсалами. ЛiмфоТдна тканина, що асоцшеться iз слизовою оболонкою, за
об'емом перевершуе bcí iншi види лiмфоTдних тканин, зосереджених в центральних i периферичних вщдтах iмунноT системи. Так, в шлунково-кишковому трактi (ШКТ) зосереджено до 80 % ваеТ лiмфоT'дноT тканини людини, що, ймовiрно, обумовлено постшними контактами травноТ системи з рiзноманiтними антигенами. Епiтелiальнi клiтини, що входять до складу слизовоТ оболонки ШКТ, поряд з Lamina propria, виконують функцш не лише мехаычного захисту, але i е активними учасниками iмунноT вiдповiдi. Клiтини ештелш слизовоТ оболонки поряд з макрофагами, нейтрофтами, дендритними клiтками е антиген-презентуючими клiтинами. У них представленi PRR-рецептори, що розпiзнають патогеннi антигени. Разом з цим в кл^инах еттелш вiдбуваеться формування секреторного компоненту IgA. У власнiй пластинцi слизовоТ оболонки е Т—тмфоцити— хелпери 1 i 2-го порядку i регуляторы Т-хелпери, як приймають активну участь у формуванн iмунологiчноT толерантностi. Цей процес забезпечуеться в основному за рахунок продукци протизапальних цитокiнiв -штерлейкшу 10 (II-10) i трансформуючого чинника зростання b (Tgf-b), якi мають регуляторний вплив на iмунну вщповщь. Пiдтвердженням цього можуть бути дат останшх рокiв, якi доводять, що грудне молоко мютить 11—10 i Tgf-b цитокши, якi знижують ризик розвитку алерги i сприяють формуванню у дитяти харчовоТ толерантностi. Чим вищим е рiвень Tgf—b в молозивi матерiв, тим рiдше у д^ей згодом виникають атопiчнi захворювання. Захисний ефект грудного молока вщносно розвитку алерги був продемонстрований в дектькох клiнiчних дослiдженнях. Так, у робот Kull при обстеженнi бтьше 4 тисяч дiтей було встановлено, що тривале грудне вигодовування знижувало ризик розвитку не лише харчовоТ, але i рестраторноТ алерги [6].
В даний час вивчаеться iмуномодулююча активнють природноТ мiкрофлори кишечника i ТТ вплив на формування оральноТ толерантностi. Встановлено, що мiкрофлора, взаемодшчи з PRR—рецепторами антиген—презентуючих клiтин, забезпечуе баланс прозапальних i антизапальних цитоюыв на слизових оболонках. Особливе мюце вiдводиться бактерiям— комменсалам, як колонiзують кишечник. Щодня через ШКТ проходить величезна ктькють антигенiв Тж i саме завдяки феномену харчовоТ толерантност органiзм бiльшостi дiтей не реагуе на них надлишковими iмунологiчними реакцiями. Необхiдно враховувати, що фiзiологiчна незрiлiсть ШКТ, який забезпечуе толерантнють до антигенiв Тж за рахунок iмунних i неiмунних механiзмiв, пщвищена проникнiсть слизовоТ оболонки для чужорщного бiлка i особливостi неонатальноТ iмунноT вiдповiдi, часто визначають тяжкiсть харчовоТ алерги у д^ей раннього вку.
Формування харчовоТ толерантностi залежить вщ багатьох чинникв - спадковоТ схильност до розвитку алерги, дози i природи антигену, вiку дитяти на момент контакту з антигеном, стану кишковоТ мiкрофлори. У дослiдженнi Bjorksten було встановлено, що порушення складу кишковоТ мiкрофлори у виглядi зниження кшькосп бiфiдобактерiй виникають до появи перших симптомiв алергiчного захворювання, тобто порушення у складi кишковоТ мiкрофлори первиннi по вiдношенню до розвитку алерги [7]. Встановлено, що харчовi антигени i представники кишковоТ мiкрофлори е основними джерелами антигенноТ стимуляци, якi сприяють формуванню харчовоТ толерантност i адекватному формуванню iмунiтету дитини. Змша в первиннiй колонiзацiТ оргашзму дитини, особливо кишечника, може несприятливо вплинути на подальший розвиток алерги [8]. Пщтвердженням цьому е частий розвиток алерги у д^ей, народжених шляхом операци кесарева розтину.
Однiею з важливих проблем, якiй присвячено багато роб^, е роль пробiотикiв у профтактиц та лiкуваннi алерги у д^ей. У роботах на моделi гнотобiонтних (стерильних) тварин було встановлено, що тварини iз стерильним кишечником не здатн формувати харчову толерантнють. Пюля штучноТ колонiзацiТ кишечника цих же тварин Bifidobacterium longum (Bb536) здатнiсть до формування харчовоТ толерантност у них вiдновлювалася.
Так, при вивченш структури бiфiдобактерiй у кишечнику новонароджених д^ей в краТнах, де алерпчы захворювання зустрiчаються рiдко, виявлено домшування B. infantis, а у новонароджених з краТн з високим рiвнем захворюваностi алергiею цього рiзновиду бiфiдобактерiй не було виявлено [9]. В окремих роботах при вивченш кишковоТ мiкрофлори у д^ей з алерпчними захворюваннями визначалося переважання ешерiхiй, лактобацил, бактероТдiв, зниження рiвня та адгезивних властивостей бiфiдобактерiй [10].
Група дослщниш провела порiвняльний аналiз кишковоТ мiкрофлори у 28 здорових д^ей i 16 дiтей з алерпчним колiтом. oбидвi групи дiтей знаходилися виключно на грудному вигодовуваннi. БiфiдобактерiТ були виявленi у 23 д^ей без алерги i лише у 4 д^ей з алергiчним колком. У дiтей з вiдсутнiстю бiфiдобактерiй домiнуючу частину фекальноТ мiкрофлори представляли клостриди [11].
У проспективному спостереженн за 957 дiтьми, яких спостер^али вiд народження до двох рош, було встановлено, що змiни мiкрофлори кишечника передують клiнiчним проявам алерпчних захворювань. Був виявлений зв'язок мiж переважанням у кишковiй мiкрофлорi клостридш i ешерiхiй та розвитком у подальшому атопiчного дерматиту [12]. Зв'язок
складу кишковоТ мiкрофлори i атопп пщтверджують i японськi автори своТми дослщженнями в осiб старшого вiку. Вони вивчали мiкробний склад фекалiй хворих полшозом пiд час i пюля пилiння японського кедра. Виявилося, що пщ час полiнацiТ знижувався рiвень бiфiдобактерiй i зростала кiлькiсть бактеро'Тфв (В. fragilis). Пiсля закiнчення пилшня рiвень бiфiдобактерiй у фекалiях вщновлювався [13].
Таким чином можна передбачати, що змши мiкрофлори кишечника якоюсь мiрою можуть передувати появi шшчних симптомiв алергп. Цi змiни характеризуются, в основному, зниженням кiлькостi бiфiдобактерiй i збiльшенням рiвня клостридiй i бактероТдiв. При зниженнi рiвня бiфiдобактерiй внаслiдок рiзних причин регуляторнi процеси порушуються, що в певних випадках призводить до дисбалансу диференцшвання Т-тмфоци^в у бiк збiльшення Т-хелперiв 2 типу i розвитку алергiчного процесу, а також посиленню синтезу прозапальних цитомшв i персистенцп запального процесу [14].
Проте бтьше всього дослщниш хвилюють питання первинноТ профiлактики алергп за допомогою корекцп кишковоТ мiкрофлори пробiотиками. Як пробiотики частiше використовуються штами лакто- i бiфiдобактерiй та дрiжджовi грибки Saccharomyces cerevisiae i деякi штами кишковоТ палички. Пробютики пiдроздiляють на монокомпонентнi
(монопробiотики), однокомпонентн сорбованi, полiкомпонентнi (полiпробiотики), комбiнованi (синбютики); по складу - на бiфiдовмiснi, лактовмiснi, колiвмiснi i тi, що складаються iз спорових бактерiй i сахаромiцет [15]. Пробiотики не стають членами нормально! мiкрофлори органiзму. Вони зникають з кишечника через 4872 години пiсля Тх прийому. Вплив пробютиш на органiзм полягае в тому, що вони мають iмуномодулюючу дiю на епiтелiальнi дендритн клiтки субепiтелiального шару, де вони активують рецептори, якi продукують цитокши, збiльшують кiлькiсть i активують регуляторы Т-клiтини. Саме це е важливим для формування харчовоТ толерантност в органiзмi.
Перш нiж говорити про результати наукових спостережень по ефективност використання пробютиш у профтактиц алергiчних захворювань, слiд дати характеристику нормальноТ мiкрофлори кишечника
новонароджених i ТТ вковоТ динамiки. Нормальна мiкрофлора забезпечуе резистентнiсть колонiзацiТ макроорганiзму, синтез в^ам^в, бактерiоцитiв, амiнокислот та шших бiологiчно активних речовин, чинить регулюючий вплив на iмунiтет. Згiдно з даними експериментальних i клiнiчних дослщжень, мiкрофлора впливае на диференцiювання Т-лiмфоцитiв-хелперiв,
регулюючи спiввiдношення Тh-1/th-2 лiмфоцитiв. lмуномодулюючi властивостi пробiотикiв
узагальненi в метааналiзi В.1. Пiлiпенко [16]. Згiдно з цими даними модуля^я iMyHHOi' вщпов^д пробiотичними мiкроорганiзмами кишечника включае: 1) стимуляцш продукцй антитiл; 2) стимуляцш активностi натуральних кiлерiв; 3) модуляцш функцiональноT активностi дендритних клiтин; 4) модуляцш
регулювальникiв експресп генiв ядерного чинника каппа B i активуючого бiлка Ap-1; 5) змiну продукцй' цитоюыв; 6) iндукцiю регуляторних Т-кл^ин; 7) створення рецепторiв, пероксисом, що активуються iндукторами; 8) модуляцiю апоптозу; 9) ш^рування активностi протеосом.
Дiйсно, залежно вщ штаму i дози, пробютики взаемодшть з iмунними i епiтелiальними клiтками кишкового епiтелiю, внаслiдок чого вщбуваеться модуляцiя фiзiологiчних i iмунних функцiй. Активнi сигнальнi компоненти пробютиш включають ензими, протеши поверхневого шару, iзольовану ДНК, продукти ферментаци i пептидоглiкани клiтинноT' стiнки. Сигнальн молекули пробютиш взаемодiють з рецепторами (Tlrs - Toll-like receptors, Nlrs - The Nod-like receptors або Nucleotide Oligomerization Domain receptors), що розшзнають антиген, i iншими поверхневими рецепторами у результат викликаючи диференцiювання Т-кттин в Пейерових бляшках (Th1, Th2, Th17, Treg) i видiлення ними рiзних хемоюыв i цитокiнiв. Проте при дисб^ кишечника в умовах дефiциту нормально' мiкрофлори в кишковiй бiоплiвцi може спостер^атися домiнування
опортунiстичних мiкроорганiзмiв, наприклад Clostridium, Candida, Staphylococcus, умовно-патогенно' кишково' палички i iн. Останнш призводить до зсуву вектору диференцшвання Т-клiтин у бiк переважання Th1- або Th2-клiтин. У першому випадку - це може привести до пщвищення рiвня прозапальних цитокiнiв (Ifng, Tnfa) i до пiдвищення ризику аутамунно' атаки, а в другому - до домшування Il4, Il5, Il13, утворення надлишково' кiлькостi Ig E, що пщвищуе вiрогiднiсть атошчного захворювання.
Цi теоретичнi данi лягли в основу кл^чних випробувань пробютиш як iмуномодуляторiв при аутоiмунному колт. У США i Канадi основы роботи проводилися мультиштамовим пробiотиком, в складi якого були 4 штами лактобацил - L.casei, L.plantarum, L.acidophilus, L.bulgaricus, 3 штами бiфiдобактерiй - B.longum, B.breve, b.infantis i один штам Streptococcus thermophilus (разом - 8 пробютичних культур), причому кожна доза мiстила 450 бiльйонiв (1012) КУО пробiотичних мiкроорганiзмiв. На сьогодышнш день в лiкуваннi запальних захворювань кишечника ефект пробiотикiв залишаеться невщомим, зокрема немае доказiв, що пробютики ефективн при хворобi Крона. В той же час у па^етчв з виразковим колком, очевидно, що мультипробютик може бути ефективним для досягнення ремiсiT', особливо у дп"ей. Зокрема,
лкування хворих з м'якою i помiрною формою виразкового колiту, що не вщповщае на традицiйну терапiю, в результат викликало ремiсiю у 77 % пацieнтiв, без яких-небудь побiчних ефектiв. При цьому виявлено, що принаймш деякi бактери, що входять до складу пробютиш, досягли товстоТ кишки [17, 18].
Вiдомо, що до кшця першого тижня життя в ШКТ новонародженого домiнують бiфiдобактерiТ
- анаеробнi грампозитивнi палички, як не продукують спор, а також присутш лактобактерiТ
- аеротолерантнi грампозитивш неспоротворнi палички. У 30 % здорових новонароджених лактобактерп не виявляються, в 37 % присутнiй лише один вид. Тре™ видом нормально!' мiкрофлори кишечника е непатогеннi штами кишковоТ палички (ентеробактери) - аеробш грамнегативнi, неспоротворнi рухливi палички. Цей вид бактерiй локалiзуеться в товстш кишцi i починае домiнувати в структурi кишковоТ мiкрофлори до семи рош життя дитини. Також з перших дшв життя кишечник заселяють ентерококи, якi е аеробними представниками нормальноТ мiкрофлори людини, але надлишкове збiльшення Тх кiлькостi може викликати запальш процеси в кишечнику та в шших органах. До тепершнього часу найбiльш вивченi iмунобiологiчнi властивост бiфiдо-, лактобактерiй i кишковоТ палички. Так при вивченш механiзмiв дм нормальноТ мiкрофлори встановлено, що бiфiдо- i лактобактерп здатнi впливати на продукцш цитокiнiв [19]. БiфiдобактерiТ (В. ^ап^), що зустрiчаються в мiкробному пейзажi кишечника у дiтей раннього вку, iнгiбiторно впливають на продукцш спленоцитами 11-17, одного з основних прозапальних цитоюшв, i стимулюють синтез макрофагами ключового протизапального цитокiну 11-10. Тодi як бiфiдобактерiТ, якi переважають в бiльш старшому вiцi (В. adolescentis), не впливають на синтез цього цитокшу [20].
Спостереження вщносно iмунобiологiчних властивостей лактобактерiй показують Тх значш вiдмiнностi вiд бiфiдобактерiй. Так при вивченш впливу лактобактерш на продукцш дендритними клiтками прозапального цитокша 11-12 показано, що L. casei у найбiльшiй, а L. ге^оп - у меншiй мiрi здатш стимулювати 11-12 [21]. А призначення L. salivarius разом з В. ^ап^ мишам з експериментальним колком i селективним дефiцитом 11-10 приводило до зменшення кол^у [22].
Враховуючи вище викладене, автори роблять висновки, що функ^я бiфiдо- i лактобактерш значно в^зняеться залежно вiд вку дитини, i обумовлено це тим, що одшею з найважливiших функцш нормальноТ мiкрофлори у дiтей раннього вку е формування iмунологiчно''' толерантносп. А тому своечасне заселення кишечника нормальною мiкрофлорою може позитивно впливати на мукозальний iмунiтет (рiвень доказовосп D).
Останшми роками кiлькiсть подвшних слiпих плацебо контрольованих доcлiджень, присвячених ефективност використання пробiотикiв для профтактики aлергiчних захворювань у дiтей раннього вку, значно зросла. В окремих контрольованих дослщженнях показано, що використання лактобактерш у д^ей до року не е доcтовiрно ефективним. Встановлено, що використання L. acidophilus у д^ей до шестимюячного вiку приводило до негативних результат: у груш д^ей, якi отримували пробiотик, алерпчш реaкцiT cпоcтерiгaлиcя чacтiше, нiж в контрольнш групi
[23]. В той же час при вживанш лактобактерш разом з бiфiдобaктерiями отримaнi позитивш результати у тому випадку, коли використовували препарати, що мютять B. lactis
[24]. В iншому дослщженш в комплекci з L. rhamnosus застосовували B. lignum, але вчеш не вiдзнaчили помiтного позитивного ефекту [25]. А проведен екcпериментaльнi дослщження на мишах показали, що призначення L. casei в ранньому постнатальному пер^ пiдcилювaло зaпaльнi процеси у пщдослщних тварин [26]. Проте використання лактобактерш з лкувальною метою у д^ей старше року i вже хворих на алерпчш захворювання за даними рaндомiзовaних доcлiджень давало позитивний ефект [27].
Отже, на думку ряду aвторiв, для профтактики i лкування алерги можуть використовуватися т пробiотики, якi не стимулюють продукцш прозапальних цитокiнiв, а це якраз бiфiдобaктерiT влacтивi ранньому дитячому вку: B. longum, B. bifidum, B. infantis. За даними японських aвторiв ц пробiотики здaтнi пригнiчувaти продукцш гicтaмiну i екcпреciю Н1-рецепторiв до пстамшу [28]. На думку деяких aвторiв рання i значна колошза^я cимбiонтноT мiкрофлори у здорових немовлят може пщтримувати оральну толерaнтнicть i зменшувати ризик розвитку алерги, хоча мехашзм данот дм до кшця не вщомий. Наприклад, продемонстровано, що прийом пробютиш ма^р'ю в останш тижнi вaгiтноcтi та дiтям в першi 6 мicяцiв життя, запоб^али розвитку aтопiчного дерматиту у д^ей в одному доcлiдженнi до одного року [29], в шшому - до чотирьох рош [30]. Проте нов^ш кл^чш доcлiдження iнших aвторiв цi дaнi не пiдтвердили [31].
Останшми роками зростае число дослщжень, присвячених впливу пребiотикiв на мукозальний iмунiтет [32, 33]. Пребiотики - це хaрчовi речовини, що в основному складаються з некрохмальних полicaхaридiв i олiгоcaхaридiв, якi погано перетравлюються ферментами ШКТ людини. Вони не всмоктуються в тонкш кишцi i стимулюють життедiяльнicть (зростання i aктивнicть) корисноТ кишковоТ мiкрофлори [34]. На вщмшу вiд пробiотикiв, бiльшicть пребiотикiв використовуються як хaрчовi добавки - в кашах,
шоколада пастоподiбних i молочних продуктах. До пребютиш належать олiгосахариди грудного молока та ол^осахариди, якi отримують з шших джерел. Технологiчно олiгосахариди отримують з натуральних джерел: вони можуть бути синтезован з мономерiв або отриман шляхом гiдролiзу полiмерiв. Як пребютики у дiтей раннього вку були дослiдженi
галактоолiгосахариди, iнулiн, лактулоза чи 1х поеднання. Галакто- i фруктоолiгосахариди сприяють вiдновленню спектру бiфiдобактерiй, характерних для раннього дитячого вку. Так, було показано, що в групи здорових немовлят, як народилися доношеними, у мiкрофлорi кишечника переважали В. adolescentis. Надалi у немовлят, як знаходилися на грудному вигодовуванн i на штучному вигодовування з додаванням сумш фрукто- i лiгосахармдiв, рiвень В. adolescentis зменшувався i збiльшувалася частка В. infantis. У дп"ей, що знаходилися на штучному вигодовуваны, але не отримували пребютики, частка В. ^ап^ не збтьшувалася [35].
У подвiйному слiпому рандомiзованому плацебо контрольованому дослiдженнi, проведеному в 1талп, сумiш, збагачену галакто- i фруктоолiгосахаридами або плацебо, призначали д^ям з високим ризиком розвитку алергп протягом перших шести мiсяцiв життя [36]. Проведен дослiдження дозволили встановити, що штучне харчування, знижувало ризик розвитку алергп i кiлькостi шфекцшних епiзодiв у дiтей з високим ризиком розвитку алергп в першi два роки життя.
У подвшному слтому рандомiзованому плацебо контрольованому дослщжены, проведеному в Нiдерландах, показано, що додавання у формули для штучного вигодовування коротколанцюгових
галактоолiгосахаридiв i довголанцюгових фруктоолiгосахаридiв у сшввщношення 9:1, i в концентрацп 8 г/л достовiрно сприяло зниженню частоти розвитку атопiчного дерматиту у д^ей у вiцi шести мюя^в у порiвняннi з групою, що отримувала плацебо [37]. При цьому в основнш груш було в^^чено значне зниження рiвня загального 1дЕ i lgG1 (протиiнфекцiйного iмуноглобулiну) до коров'ячого молока.
Поеднання продук^в i препаратiв, що мiстять пробiотики i пребiотики, позначають як синбiотики. В експериментальних дослiдженнях на мишах показано, що синбютики здатнi надавати значшший ефект на вираженiсть клiнiчних ознак атошчного дерматиту, нiж пробiотики i пребiотики, використанi окремо.
У дослiдженнi продемонстрована ефективнiсть призначення пробiотикiв у поеднанн з галактоолiгосахаридами для профтактики атопiчного дерматиту у дiтей з високим ризиком розвитку атопп. У дослiдженнi тих же авторiв, проведеному в 2000-2003 роках, ваптним жшкам з високим ризиком народження дитини з атошею призначалася сумiш чотирьох
пробютиш (L. rhamnosus GG, Lc705, B. breve Bb99, Propionbacterium freudenreichii ssp) або плацебо протягом чотирьох тижыв до пологiв. 1х дп"и отримували tí ж пробiотики у поеднанн з галактоолiгосахаридами або плацебо щодня протягом шести мюя^в. Спостереження за дпъми проводили протягом двох рош. Пiсля закiнчення цього дослщження було встановлено, що кiлькiсть випадш респiраторних iнфекцiй була меншою в груш немовлят, як отримували синбютики [38].
Таким чином, окремi результати кл^чних дослiджень, що проводилися остаными роками, показують необхiднiсть Тх продовження для достовiрнiшого встановлення можливостi використання продук^в, що мiстять пребiотики i пробютики, для профiлактики респiраторниx шфекцш i алерги у дiтей, але на сьогодн переконливих доказiв подiбного ефекту ще не представлено.
Твердження про ефективнють пробiотикiв можуть мати рiзнi форми, залежно вiд передбачуваного використання продукту. Найчаспше говориться про зв'язок пробютиш з нормальною структурою i функцюнуванням оргашзму людини, що вщоме пiд назвою «пщтримка структури - функцп». Часто використовуються твердження без конкретизацп захворювання. Проте, вони також мають бути пiдтвердженi результатами подвшних слiпиx плацебо контрольованих дослщжень на людинi, дизайн яких н в кого не викликав би сумнiвiв. Дослiдження in vitro на тваринних моделях, хоча i важливi для вироблення кл^чноТ стратеги, недостатн для тверджень про ефективнiсть дм i користь продукту для людськоТ популяцп. Для оцiнки пребiотикiв i пробютиш в якост профiлактики алергп необхщне проведення подальших дослiджень. В даний час дат по впливу пробютиш на розвиток алергп украй суперечливi ^вень доказовост D).
Позитивний ефект вщ ^еТ групи препара^в вiдмiчений лише в раннix скандинавських дослщженнях i лише з метою профтактики розвитку атошчного дерматиту (вщстрочений розвиток захворювання), але i цей ефект не був пщтверджений в подальших дослщженнях.
Необхщне проведення додаткових випробувань для формування достатньоТ доказовоТ бази i формулювання рекомендацш. У зв'язку з цим призначення пробютиш як планова профтактика алерпчних захворювань не може бути рекомендоване. Зокрема, в даний час Федеральне агентство по медикаментах i харчових продуктах США (FDA) не схвалюе будь-як твердження про можливють пробютиш знижувати ризик розвитку якого-небудь захворювання [39].
Таким чином, результати кл^чних дослщжень, що проводяться остаными роками, показують необхщнють Тх продовження для достовiрнiшого встановлення можливост використання пробютиш i пребютиш для
профтактики алерги у дiтей. Але зараз дан про |'х вплив на попередження розвитку алерги суперечливi i переконливих доказiв подiбного ефекту ще не представлено ^вень доказовостi D).
Лтература
1. Пищевая аллергия у детей / Под редакцией И.И. Балаболкина, В.А. Ревякиной. М.: Династия. - 2010. - 190 с.
2. Первичная профилактика аллергии у детей. Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России. М.: 2010. - 72 с.
3. Лусс Л.В. Пищевая аллергия и пищевая непереносимость: принципы диагностики и терапии / Л.В. Лусс, Т.Ю. Репина // Лечащий врач. - 2004. - №7. - С. 16-20.
4. Ahrne S. Lactobacilli in the intestinal microflora of Swedish infants/ S. Ahrne, E. Lohnermard, A.E. Woid et al. // Microbes Infect. -2005. - V. 7 (11-12). - Р. 1256 -1262.
5. Betsi G.I. Probiotics for the treatment or prevention of atopic dermatitis: a review of the evidence from randomized clinical trial / G.I. Betsi, E. Papadavid, M.E. Falagas. // Am J Clin Dermatol. -2008. - V. 9 (2). - P. 93 - 103.
6. Kull I. Breast feeding and allergic diseases in infants-a prospective birth cohort study / I. Kull, N.Wickmann, G. Lilja et al.// Arch Dis Child. - 2002. - V. 87 (6). - P. 478-481.
7. Bjorksten B. Allergy development and the intestinal mikroflora during the first year of life/ B. Bjorksten, E. Sepp, K. Julge et al. //J Allergy Clin Immunol. - 2001. - V.108 (4). - P. 516-520.
8. Шкоропов А.Н. Молекулярно-генетический анализ видового и штаммового разнообразия бифидобактерий у детей раннего возраста / А.Н. Шкоропов, Л.И. Кафарская, С.С. Афанасьев и др. // Вестник Российской АМН. - 2006. -№1. - С. 45 - 50.
9. He F. Comparison of mucosal adghesion and species identification of bifidobacteria isolated from healthy and allergic infants/ F. He, A.C. Ouwehand, E. Isolauri et al. // FEMS Immunol Mtd Microbiol. -2001. - V. 30 (1). - P. 43 - 47.
10. Kirjavainen P.V. Aberrant composition of gut microbiota of allergic infants:a target of bifidobacterial therapyat weaning? / P.V. Kirjavainen // Gut. - 2002. -V. 51 (1). - P. 51 - 55.
11. Smehilova M. Comparison of intestinal microflora in healthy infants and infants with allergic colitis / M. Smehilova // Folia Microbiol (Praha). - 2008. - V. 53(3). - P. 255 - 258.
12. Penters J. Gut microbiota composition and development of atopic manifestation in infancy: the KOALA Birth Cogort Study / J. Penters, C. Thijs, P.A. van der Bran et al. // Gut. - 2007. - V. 56 (5). - P. 661 - 667.
13. Odamaki T. Fluctuation of fecal microbiota in individuals with Japanese cedar pollinosis during the pollen season and unfluence of probiotics intake / T. Odamaki, J.Z. Xiao, N. Iwabuchi et al. // J Investig. Allergol Clin Immunol. - 2007. - V. 17(2). - P. 92-100.
14. Singh V. Innate and specific gut-associated immunity and microbial interference / V. Singh, K. Singh, S. Amdekar et al. // FEMS Immunol Med Microbiol. - 2009. - V. 55. - P. 6-12.
15. Мазанкова Л.Н. Пробиотики: Характеристика препаратов и выбор в педиатрической практике / Л.Н. Мазанкова, Е.А. Лыкова // Детские инфекции. - 2004. - №. 1. - С. 18-23.
16. Пилипенко В.И. Пробиотики как сигнальные молекулы: Saccharomyces boulardii / В.И. Пилипенко // Клиническая гастроэнтерология и гепатология русское издание. - 2008. - № 1 (6). - С. 456-462.
17. Bibiloni R. VSL-3 probiotic-mixture induces remission in patients with active ulcerative colitis / R. Bibiloni, R.N. Fedorak, G.W. Tannock et al. // Am J Gastroenterol. - 2005. - V. 100 (7). - P. 1539-1546.
18. Balfuor R. Microbial Influences in Inflammatory Bowel Diseases / R. Balfuor // Gasroenterology. - 2008. - V. 134. - P. 577-594.
19. Mach T. Clinical usefulness of probiotics in inflammatory bowel diseases /T. Mach // J.Physiol. Pharmacol. - 2006. - V. 57 (19). -P. 23-33.
20. Tanabe S, Kinuta Y. Bifidobacterium infantis suppresses proinflammatory interleukin- 17 production in murine splenocytes and dextrain sodium sulfate-induced intestinal inflammation / S. Tanabe, Y. Kinuta. // Int J Mol Med. - 2008. - V. 22 (2). - P. 181185.
21. Young S.L. Bifidobacteria species differently affect expressionof cell surface markers and cytokines of dendritic cells harvested from cord blood / S.L. Young, M.A. Simon, M.A. Bair et al. // Clin Diagn Lab Immunol. - 2004. - V. 11(4). - P. 686 - 690.
22. O'Hara A.M. Functional modulation of human intestinal epithelial cell responses by Bifidobacterium infantis and Lactobacillus salivarius / A.M. O'Hara, P. O'Regan, A. Fanning et al. // Immunology. - 2006. - V. 118 (2). P. 202-215.
23. Taylor A.L. Probiotic supplementation in the first 6 months of life fails to reduce the risk of atopic dermatitis and increases the risk of allergen sensitization sn high-risk children:a randomized cjntrolled
trial / A.L. Taylor, J.A. Dunstan, S.L. Prescott // J Allergy Clin Immunol. - 2007. - V. 119 (1). - P. 184 - 191.
24. Huurre A. Impact of maternal atopy and probiotics supplementation during pregnancy on infant sensitization: a doubleblind placebo-controlled studi / A. Huurre, K. Laitinen, S. Rautava et al. // Clinical and Experimental allerdy. - 2008. - V. 38. - P. 1342 -1348.
25. Soh S.E. Probiotic supplementation in the first 6 months of life in at risk Asian infants-effects on eczema and atopic sensitization at the age of 1 year / S.E. Soh, M. Aw, Y.S. Gerez et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2008.
26. Ezendam J. Lactobacillus casei Shirota administered during lactation increases the duration of autoimmunity in rats and enhances lung inflammation in mice. / J. Ezendam, H. van Loveren // Nutr. - 2008. - V. 99(1). - P. 83 - 90.
27. Kopp M.V. Randomized, double-blind, placebo -controlled trial of probiotics for primary prevention: no clinical effects of Lactobacillus GG supplementation / M.V. Kopp, I. Hennemuth, A. Heinzmann, R. Urbanek // Pediatrics. - 2008. - V.121 (4). - P. 850 - 856.
28. Dev S. Suppression of histamine signaling by probiotics Lac-B: a possible mechanism of its anti-allergic effect / S. Dev, H. Mizuguchi, A.K. Das et al. // J Pharmacol Sci. - 2008. - V. 107 (2). - P. 159 - 166.
29. Kallimaki M. Probiotics in prevention of atopic disease: a randomized placebo-controlled trial / M. Kallimaki, S. Salminen, H. Arvilommi et al. // Lancet. - 2001. - V. 357 (9262). - P. 1076 -1079.
30. Kallimaki M. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomized placebo-controlled trial / M. Kallimaki, S. Salminen, T. Poussa. et al. // Lancet. - 2003. - V. 361. - P. 1869 - 1871.
31. Muche-Borowski, Catleen. Klinische Leitlinie: Allergieprevention/ Muche-Borowski, Catleen; Kopp, Matthias; Reese, Imke et al. // Dtsch Arztebl Int. - 2009. - V. 106 (39). - P. 625 - 631.
32. De Vrese M. Probiotics and synbiotics / M. de Vrese, J. Schrezenmeir // Adv Biochim Eng.Biotechnol. - 2008. - V. 111.-P.1-66
33. Bodera P. Influence of prebiotics on the human immune system (GALT) / P. Bodera // Recent Pat Inflam-Allergy Drug Discov. -
2008. - V. 2(2). - P. 149-53
34. Wichers H. Immunomodulation by food:promising concept for mitigating allergic disease? / H. Wichers //Anal Bioanal Chem. -
2009. - V. 395(1). - P. 37-45.
35. Moro G. A mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of atopic dermatitis during the first six months of age / G. Moro, S. Arslanoglu, B. Stahl et al.//Arch Dis Child. - 2006. - V. 91(10). - P. 814-819.
36. Arslanoglu S. Early dietary intervention wih a mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of allergic manifestations and infections during the first two years of life / S. Arslanoglu, G.E. Moro, J. Schmitt et al. //J Nutr. - 2008. - V. 138(6). - P. 1091-1095.
37. Van Hoffen E. A specific mixture of short-chain galactooligosaccharides and longchain fructooligosaccharides induces a beneficial immunoglobulin profile in infants at high risk for allergy / E. Van Hoffen, B. Ruiter, J. Faber et al. //Allergy. - 2009. - V. 64(3). - P. 484 -487.
38. Kukkonen K. Probiotics and prebiotics galakto-oligosaccharides in the prevention of allergic diseases: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial / K. Kukkonen, E. Saviahti, T. Haahtela et al. //J Allergy Clin Immunol. - 2007. - V. 119(1). - P. 192 - 198.
39. Kukkonen K. Long-term safety and impact on infection rates of postnatal probiotics and prebiotic (symbiotic) treatment:randomized, double - blind, placebo - controlled trial / K. Kukkonen, E. Saviahti, T. Haahtela et al.// Pediatics. - 2008. - V. 122(1). - P. 8-12.
Реферат
РОЛЬ ПРО- И ПРЕБИОТИКОВ В ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ АЛЛЕРГИИ У ДЕТЕЙ НА ОСНОВЕ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
Похилько В.И., Траверсе Г.М., Цвиренко С.Н., Артёмова Н.С. Ключевые слова: пробиотики, пребиотики, аллергия, дети, профилактика.
В статье проведен анализ научных исследований на основе доказательной медицины о значении пробиотикив и пребиотикив в первичной профилактике аллергии у детей. Показана неоднозначность роли пробиотикив и пребиотикив в профилактике данного заболевания. Мероприятия по первичной профилактике аллергии особенно актуальны у детей первого года жизни. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что формирование здоровой кишечной микрофлоры у младенца спорсобствует развитию пищевой толерантности и снижению риска развития аллергии. Установлено, что пищевые антигены и представители кишечной микрофлоры являются основными и главными источниками антигенной стимуляции, способствуя адекватному формированию иммунитета ребенка. Показано, что на данный момент изучена иммуномодулирующая активность естесственной микрофлоры кишечника и её влияние на формирование пищевой толарантности. Установлено, что взаимодействие с PRR-рецепторами антиген-представляющих клеток обеспечивает сбалансированный синтез провоспалительных и антивостпалительных цитокинов на слизистих оболочках желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей. Значительную роль в обеспечении данных процессов отводится бактериям-коменсалам, колонизирующим кишечник вне патологического процесса в организме. Изменения в первичной колонизации организма ребенка, особенно кишечника, может неблагоприятно повлиять на последующее развитие аллергии. Доказано, что физиологическая незрелость ЖКТ, обеспечивающая отсутствие толерантности к пищевым антигенам за счет иммунных и неимунных механизмов, определяет выраженность клинического течения пищевой аллергии, особенно у детей раннего возраста. Показаны существенные отличия в составе микрофлоры кишечника у детей раннего возраста в зависимости от характера вскармливания, которое влияет на формирование пищевой толерантности и иммунного ответа. Своевременное заселение кишечника нормальной микрофлорой положительно влияет на мукозальный иммунитет, формирование которого зивисит от взаимодействия штаммов в зависимости от вида первичной и дальнейшей терапевтической дозы пробиотика. Отдельные результаты клинических исследований показывают возможность использования продуктов, которые содержат пребиотики и пробиотики, для профилактики аллергии у детей. Но на сегодня убедительных доказательств подобного эффекта еще не представлено.
Summary
ROLE OF PROBIOTICS AND PREBIOTICS IN PRIMARY PREVENTION OF ALLERGIES IN CHILDREN GROUNDED ON EVIDENCE-BASED MEDICINE
Pokhilko V. I., Traverse G. M., Tsvirenko S.N., Artemova N.S. Key words: probiotics, prebiotics, allergy, children, prevention.
This article presents the analysis of the researches on the significance of probiotics and prebiotics in the primary prevention of allergies in children grounded on the evidence-based medicine. The ambiguity of the role of probiotics and prebiotics in the prevention of this disease has being discussed in numerous reports. Primary measures aimed to prevent the development of allergies in infants are of particular clinical and social importance. There is no doubt about that the formation of healthy intestinal microflora in infants contributes to the development of food tolerance and reduces the risk of allergies. It has been proven that physiological immaturity of gastrointestinal tract ensuring intolerance to dietary antigens by immune and non-immune mechanisms, determines the severity of the clinical course of food allergies, especially in young infants. There are significant differences in the composition of intestinal microflora in infants depending on the nature of feeding, which affects the formation of food tolerance and immune response. Timely completed settlement of normal intestinal microflora provides positive effects on mucosal immunity, the formation of which mainly caused by the strains interaction depending on the type of primary and following therapeutic dose of probiotics. Some of the results of clinical studies indicate the possibility to take products containing prebiotics and probiotics in order to prevent allergies in children. But until recently there is no convincing evidence of such effects.
