CC BY
38
С.Ю. Терещенко, Э.В. Каспаров, Т.В. Афанасьева
67
ческой крапивницы и пруриго с экспрессией бактерией специфического антигена 44-К [26]. Для подтверждения или опровержения высказанных гипотез требуются дополнительные исследования, как справедливо указывается в работе А. 8Ыо1аш а1. [26], посвященной связи инфекции НР и различных заболеваний кожи.
Следует упомянуть и об активно обсуждаемой терапевтами гипотезе возможного участия НР в формировании атероматозных бляшек в результате индукции атерогенеза с последующим развитием ишемической болезни сердца [3, 60]. Были даже предположения о прямом участии антигенов НР в инициации атеросклероза, однако последние корректно проведенные исследования не подтверждают первичные данные о наличии фрагментов НР в атероматозно измененных сосудах [61].
В заключение хотелось бы отметить, что в настоящем обзоре мы не ставили перед собой цели окончательного ответа на указанный в его назва-
нии вопрос, тем более что для большинства описанных связей (может быть, за исключением ЖДА и задержки роста) крайне необходимо проведение дополнительных исследований с достаточным количеством клинического материала [62]. К сожалению, популяция российских детей — не очень удачный объект для изучения связи НР с различными заболеваниями в связи с высокой НР-инфици-рованностью и высокой вероятностью систематической ошибки. Такое изучение должно проводиться в странах с низкой распространенностью инфекции. Исключением могут быть исследования у детей младшего возраста и в области различных детерминант патогенности НР. Тем не менее мы считаем, что информированность педиатров в этой области научного поиска имеет определенное значение, и наше сообщение, в котором мы постарались представить последние, часто неоднозначные данные, будет полезно широкому кругу практикующих врачей.
ЛИТЕРАТУРА
См. online-версию журнала http://www.pediatriajournal.ru № 6/2004, приложение № 12.
© Блохина Е.Б., 2004
Е.Б. Блохина
РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА ФЕРМЕНТОВ ЦИКЛА ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ (МТИБК, Т8) В РАЗВИТИИ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА
ГУ НИИДГ, Москва
Фолиевая кислота (ФК) является важным представителем природных онкопротективных агентов. Она играет незаменимую роль во многих клеточных процессах, принимает участие в синтезе ДНК, РНК и ряда белковых молекул [1]. Эпидемиологические исследования показали наличие положительной ассоциации между нарушением метаболизма ФК и раком шейки матки, колоректальным раком, раком легких, пищевода, поджелудочной железы, молочной железы, лейкозом и лимфомой [2].
Причины нарушения метаболизма ФК и, как следствие, недостаточность ФК и ее метаболитов можно разделить на 3 основные группы. К первой относится количественный дефицит ФК вследствие алиментарных факторов, синдрома мальабсорб-ции, состояний с повышенным потреблением ФК. В частности, повышенное потребление ФК наблюдается при беременности и опухолевых заболеваниях, т.е. при состояниях, сопровождающихся значительной клеточной пролиферацией. Ко второй группе можно отнести недостаточность веществ,
выступающих в роли кофакторов реакций, связанных с ФК. В эту группу входят витамины В6 и В12. Третью группу составляют факторы, рассмотрению которых будет уделено особое внимание в данном обзоре, а именно, полиморфизм ферментов, участвующих в метаболизме ФК.
ФК представляет собой комплексное соединение, состоящее из птероидной кислоты и от одного до 9 остатков глутамата. Активной формой ФК является тетрагидрофолат (ТГФ), получаемый при восстановлении фолата с помощью фермента ди-гидрофолатредуктазы [3]. В клетки ТГФ поступает путем эндоцитоза при взаимодействии со специфическим переносчиком восстановленных фолатов — RFC (reduced folate carrier) [4].
Биологическая роль ТГФ заключается в переносе метильных групп с молекул-доноров на молекулы-акцепторы. Важным ферментом, катализирующим метаболические превращения ФК, является метилентетрагидрофолат редуктаза (MTHFR). Он катализирует восстановление метилентетрагидрофола-
ТГФ + сн3
I MTHFR MS, В12 МАТ Метилен-ТГФ -► Метил-ТГФ -ч-► Метионин -► SAM
Гомоцистеин
▼
Цитозин
Рис. 1. Биологическая роль MTHFR.
MTHFR является ключевым ферментом метаболизма ФК, который катализирует восстановление метилен тетрагидрофолата в метилтетрагидрофолат. Реакция метилирования гомоцистеина осуществляется с исполь зованием витамина B12 в качестве кофактора; недостаточность B12 может привести к так называемой ловушке ФК, когда концентрация ФК находится в пределах нормы, но из-за недостаточности B12 синтеза метионина не происходит. SAM выступает донором метильных групп в более 80 биологических реакциях. CH3 — метильная группа, ТГФ — тетрагидрофолат, MTHFR — метилентетрагидрофолат редуктаза, MS — метионинсинтаза, B12 — витамин B12, SAM — S-аденозилметионин, MAT — метионинаденозилтрансфераза.
та до метилтетрагидрофолата (рис. 1). Основными путями использования метильных групп в клетке являются метилирование ДНК и синтез de novo нуклеотидных оснований [5].
Метилирование принимает участие в регуляции экспрессии генов у млекопитающих, выполняя специфические функции, связанные с аллель-специфической экспрессией, а также в случаях аберрантного метилирования при некоторых заболеваниях, в том числе онкологических [6]. Метилирование ДНК заключается в ферментативном присоединении метильной группы к нуклеотиду — цитозину — и подавлении экспрессии генов на уровне транскрипции.
При всех онкологических заболеваниях наблюдается аберрантное метилирование, характеризующееся, с одной стороны, тотальным деметили-рованием нормально метилированных сайтов, и с другой стороны — локальным гиперметилированием неметилированных в норме промотерных областей генов. Эти нарушения изменяют структуру хроматина и функции ДНК и вносят свой вклад в создание фенотипической и генетической нестабильности в опухолевой клетке [7]. Показано, что искусственно вызванное гипометилирова-ние увеличивает частоту реаранжировок эндогенных ретровирусов и повторяющихся последовательностей, частоту образования делеций и транслокаций и является причиной хромосомных аномалий [8]. Аберрантное метилирование является ранним событием в процессе возникновения опухоли. Прямые доказательства связи гипометилирования ДНК и нарушения метаболизма ФК при злокачествен-
ном новообразовании были получены в экспериментах на грызунах, в которых с помощью специальных диет добивались истощения S-аденозилметионина. Это приводило к образованию опухоли печени, которому предшествовало гипометилирование ДНК [9].
В синтезе de novo нуклеотидных оснований также большая роль отводится ТГФ. ТГФ выступает донором метильной группы в реакции синтеза тимина из урацила (рис. 2). Ферментом, метаболи-зирующим данную реакцию, является тимиди-латсинтаза (TS). Нарушение синтеза тимина из урацила и встраивание в ДНК урацила являются важными компонентами повышения хромосомной ломкости при злокачественной трансформации клеток. Вырезание из ДНК урацила приводит к разрыву цепи ДНК, в случае близкого расположения двух урацилов на противоположных цепях возможно образование двухцепочечных разрывов. Наличие двухцепочечных разрывов ДНК является одним из факторов генетической нестабильности. Двухцепочечные разрывы в клеточной культуре приводят к злокачественной трансформации и увеличивают риск канцерогенеза [10]. У людей, имеющих низкую концентрацию ФК и ее метаболитов, обнаружено повышенное включение ураци-ла в ДНК и увеличение количества двухцепочеч-ных разрывов [11]. В исследовании R. Branda et al. [12], проведенном на клеточной культуре, было также показано, что воздействие алкилирующих соединений и g-излучения сопровождается большим количеством хромосомных поломок в среде с низким содержанием ФК по сравнению со средой с высоким содержанием. Разрывы цепей ДНК
Е.Б. Блохина
69
Урацил Тимин
Рис. 2. Биологиическая роль ТБ.
ТБ катализирует присоединение метильной группы к урацилу с образованием тимина.
СН3 — метильная группа, ТБ — тимидилатсинтаза, ДГФ — дигидрофолат, ТГФ — тет-рагидрофолат.
могут иметь и предрасполагающее значение для ряда онкогенных вирусов. В частности, показано, что вирус папилломы человека 18-го типа с большей частотой встраивается в точках разрыва ДНК при наличии дефицита ФК [13]. Важное значение имеет повреждение генов-супрессоров опухолевого роста. Исследование S. Choi et al. [14], проведенное на грызунах, показало, что разрывы ДНК часто происходят в области гена р53 — одного из главных регуляторов клеточного цикла. А это означает, что помимо прямого генотоксического действия происходит повреждение в системе контроля, что придает клетке мутаторный фенотип, при котором частота мутаций в несколько раз превышает ожидаемую.
Как уже упоминалось выше, нарушение метаболизма ФК может быть связано не только с ее количественным дефицитом, но и с полиморфизмом ферментов, метаболизирующих ее. Понятием полиморфизм описывают существование нескольких изоформ ферментов, различающихся по каталитическим свойствам, сродством к субстрату и степенью экспрессии [15]. На молекулярном уровне полиморфизм выражается в изменении нуклео-тидной последовательности гена. Чаще всего встречаются замены одного нуклеотида, так называемые SNP (single nucleotide polymorphism), возможны и количественные изменения последовательности ДНК, такие, как инсерции, делеции нуклеотидов, изменение количества тандемных повторов (сателлитов) [16]. Не все полиморфизмы оказывают одинаковое воздействие на функциональную активность фермента, значение имеют только те из них, которые находятся в кодирующей и регуляторной областях. На сегодняшний день описано 300 000 SNP и их число постоянно растет. Это означает, что, имея одинаковый набор белков, люди различаются между собой на 90—95% [17]. Последовательность гена, соответствующая более распространенному аллелю, называется диким аллелем, а аллель менее распространенный — вариантным. Для явления полиморфизма характерны два условия, выделяющие его из группы мутаций, к которой он формально относится по механизму форми-
рования. Первое — это встречаемость вариантного аллеля более чем в 1% популяции, и второе — отсутствие влияния вариантного аллеля на жизнеспособность особей. Второе утверждение в последнее время считается спорным, поскольку именно полиморфизм является молекулярной основой феномена предрасположенности. Существование предрасположенности свойственно для мультифак-ториальных заболеваний, общей характеристикой которых является наличие такого преморбидно-го фона, при котором воздействие дополнительных факторов приведет к развитию заболевания [18]. К мультифакториальным заболеваниям безусловно можно отнести и онкологические [19]. Понятие предрасположенности является понятием комплексным, так как в организме функционирует сложная сеть ферментов, во многом с перекрывающейся субстратной специфичностью, функционально дублирующих друг друга, что делает дефект в одном ферменте менее значимым. Однако, учитывая чрезвычайно высокую частоту полиморфизма, вероятность одновременного присутствия у индивидуума нескольких «неблагоприятных» вариантных аллелей в одной функциональной системе является не такой уж низкой. В то же время существуют ферменты, изолированное изменение активности которых может иметь критическое значение для организма [20].
Наличие полиморфизма показано для двух наиболее важных ферментов в этой системе — ЫТНГЕ (метилентетрагидрофолатредуктаза) и ТБ (тимидилатсинтаза). В гене ЫТНЕИ идентифицировано на сегодняшний день два полиморфных локуса с однонуклеотидными заменами (БКР) в кодирующей области. Один находится в 4 экзоне, в 677 положении и заключается в замене нуклео-тида цитозин на тимин (677С®Т) [21]. В белковом продукте этот локус соответствует домену, связывающему ФК [22]. Замена цитозина на тимин приводит к изменению последовательности аминокислот в белке и уменьшает сродство фермента к субстрату — ФК, тем самым замедляя каталитическую реакцию преобразования метиленТГФ в метилТГФ. У людей, гомозиготных по вариант-
ному аллелю 677С®Т, активность фермента составляет около 30% от нормы. Результатом этого является уменьшение образования метилТГФ и накопление метиленТГФ, увеличение концентрации гомоцистеина в плазме и уменьшение уровня фолата в эритроцитах [23].
Другой полиморфизм МТНГК находится в 7 эк-зоне, 1298 положении и заключается в замене аденина на цитозин (1298А®С). Вероятнее всего, этот локус соответствует БАМ-регуляторному домену. У гомозигот по вариантному аллелю 1298А®С активность фермента составляет около 60% от гомозигот по дикому аллелю. Предполагается, что изменение активности вариантного фермента опосредуется через нарушение взаимодействия с его ингибитором Б-аденозилметионином [24]. В отличие от гомозигот по 677 положению, гомозигот-ность по 1298 не сопровождается ни увеличением уровня гомоцистеина, ни уменьшением уровня фолата в эритроцитах. Скорее всего, влияние вариантного аллеля 1298А®С в большей степени будет иметь значение для регуляции метилирования. Вариантные аллели 677С®Т и 1298А^С достаточно широко распространены в мире, частота гомозигот по одному из аллелей составляет в среднем по Европе от 12% до 5% с широкими колебаниями в разных этнических группах, с градиентом увеличения от севера к югу [25].
Ген ТБ содержит тандемный повтор из 28 последовательностей нуклеотидов в 5' нетранслируе-мой области гена в непосредственной близости от сайта инициации транскрипции [26]. Полиморфизм заключается в изменении количества повторов, один аллель содержит 2 повтора (2И), другой — 3 повтора (3И). Существует и другой полиморфный сайт в 3' области, заключающийся в одно-нуклеотидной замене. Однако на сегодняшний день клиническая значимость и изменение ферментативной активности показаны только для полиморфизма 3Е/2Е [27]. Поскольку повторы находятся в регуляторной области, то и их функция заключается в регулировании экспрессии ТБ. В серии экспериментальных исследований было показано, что аллель, содержащий 2 повтора, характеризуется в 2,6 раз более низкой экспрессией белка и, соответственно, более низкой ферментативной активностью тимидилатсинтазы, чем аллель, содержащий 3 повтора [28]. Особое значение уровень активности ТБ приобретает в быстро делящихся клетках, поскольку именно в них и осуществляется основная функция этого фермента. Более высокая экспрессия фермента способна в большей степени обеспечить делящиеся клетки необходимым нуклеотидом — тимидином, и предотвратить встраивание в ДНК урацила, которое может повлечь за собой образование двухцепочечных разрывов ДНК при последующей репарации.
Влияние полиморфизма МТНГИ на риск развития онкологических заболеваний изучалось в мно-
гочисленных исследованиях по раку толстой кишки, яичников, молочной железы и легких [29— 32]. Наиболее достоверная ассоциация была получена для рака толстой кишки. В исследовании ^ Ма а1. [33] было показано, что у людей, обладающих 677ТТ генотипом, риск развития рака толстой кишки в 2 раза ниже, чем у гомозигот по дикому аллелю.
С недавнего времени началось изучение роли полиморфизма ферментов МТНГИ и ТБ при онкоге-матологических заболеваниях. Впервые ассоциация была показана на взрослой популяции в исследовании С. Бк1Ъо1а а1. в 1999 г. [34]. В исследование вошло 308 взрослых пациентов с острым лейкозом. Частота 677СС, 677СТ и 677ТТ генотипов была 57,9%, 32,5% и 9,6% среди больных лейкозом и 53,2%, 35% и 11,8% в контрольной группе соответственно. Частота 1298АА, 1298АС и 1298СС составила 49,8%, 41,9% и 8,3% в группе больных лейкозами и 45%, 44,3% и 10,7% в контрольной группе соответственно. Различия эти не являлись статистически достоверными, пока исследователи не разделили группу больных лейкозами на группу лимфобластного и миелобластного лейкоза. После такой стратификации выявилась ассоциация между вариантными аллелями и лимфобласт-ным лейкозом. Частота вариантных аллелей в этих группах составила: 677СС — 50,7% в группе больных и 53,5% в контрольной группе; 677СТ — 42% и 34,2%; 677ТТ — 7,2% и 12,3%; 1298АА — 65,2% и 43%; 1298АС — 33,3% и 47,4%; 1298СС — 1,5% и 9,6% соответственно. Исходя из полученных данных было определено, что у пациентов, обладающих 677СС генотипом, риск развития острого лимфобластного лейкоза в 4,3 раза выше по сравнению с 677ТТ генотипом. В свою очередь среди обладателей 1298СС генотипа риск в 14 раз ниже, чем при 1298АА генотипе. Такая дифференцированная ассоциация в очередной раз продемонстрировала различие между миелобластными и лимфобластными клетками. Очевидно, что и различие в чувствительности миелобластов и лимфобла-стов к метотрексату также опосредовано разной ролью ФК в генезе лейкоза. Известно, что как в нормальных лимфоидных клетках, так и при злокачественном росте отмечается высокая экспрессия фолиполиглутаматсинтазы [35], ответственной за добавление глутаматных остатков к ФК, что, по сути, определяет кумуляцию фолатов, а также препаратов-антифолатов внутри клетки. Активность этого фермента выше в лимфоидных клетках, чем в миелоидных, и выше в опухолевых клетках, чем в нормальных клетках-предшественниках гемопо-эза [36]. Именно этим отчасти объясняется эффективность антифолатов при лечении лимфобласт-ных лейкозов и неэффективность при лечении миелобластных лейкозов [37]. Это же различие свидетельствует о более высокой потребности лим-фоидных клеток в ФК и большей их чувствительнос-
Е.Б. Блохина
71
ти »с ее дефициту. Следующее исследование было выполнено и Великобритании J. Wieniel* et al. (88) на детской популяции. Исследователи предположили, что существование разных иммунологических, цито генетических и морфологических типов лейкозов подразумевает наличие различий «сак и патогенезе, так и и факторах предрасположенности, при этом наличие вариантного аллеля MTHFR должно » большей степени оказывать свой протективный эффект » отношении лейкозов с хромосомными траислока-циями, так как основой таких транслокаций предположительно являются двухцепочечиые разрывы ДНК. В группу исследования вошли новорожденные с MLL+ лейкозом, дети с транслокацией TEL-AML1 и гипердиплоидным лейкозом. Предпосылкой для поиска ассоциации между гипердиплоидным лейкозом и полиморфизмом MTHFR явились ре-зультаты многочисленных исследований, показавших предрасполагающее значение вариантного аллеля MTHFRC677T и развитии синдрома Дауна. Механизм формирования гипердиплоидности является общим и для лейкоза и для любого наследст-векоогосиидромастрисомией, к которым относится синдром Дауна, и заключается и нерасхождении хромосом » митозе/мейозе [39]. При этом интересно отметить, что именно хромосома 21 встречается » не менее чем 97% гипердиплоидных лейкозов, и только хромосома 21 встречается при изолированной трисомии при лейкозе [40). Хромосома 21 кодирует пен белка-переносчика восстановленных фолатов — RFC (reduced folate carrier) [41]. В серии экспериментальных исследований было показано, что компенсаторное увеличение экспрессии этого белка наблюдается при дефиците ФК. Можно предположить, что в условиях опухолевого роста, при избыточной клеточной пролиферации и возрастании потребности и ФК, именно клетки с повышенной экспрессией RFC получают селективное преимущество. В большей степени это относится к индинидуумам с вариантными аллелями MTHFR, имеющим конституциональный дефицит ФК. Эти теоретические размышления нашли свое подтверждение в исследовании. Количество гомозигот 12980С оказалось и 4 раза ниже среди гипердиплоидных лейкозов по сравнению с контрольной
группой. Для аллеля 677С-/Г также была продемонстрирована ассоциация. В ходе работы было также показано, что вариантный аллель 677С-УГ является протективным в отношении МЬЫ лейкозов, ОК (соотношение шансов) составило 0,36 и доверительном интервале 95. Ассоциации ТЕ1^ АМЬ лейкоза с полиморфизмом MTHFR выявлено не было.
Роль полиморфизма ТБ н развитии онкологических заболенаиий является менее исследованной. Ее изучению было посвящено несколько работ с острыми лимфобластиыми лейкозами. В исследовании С. вк1Ьо1а е! а1. [42] было показано, что наличие хотя бы одного аллеля с 3 повторами (ЗК) сопровождается уменьшением риска развития острого лейкоза в 2,1 раза, в то время как обладание двумя аллелями ЗН/ЗН уменьшает риск в 4 раза. Интересные данные были получены М. Кга)1поу1с е1 а1. [43] в исследовании ассоциации вариантных аллелей МТНРК и ТБ с исходом лимфобластного лейкоза. В исследовании приняли участие 201 ребенок с острым лимфобластным лейкозом. Оказалось, что вероятность 5-летней бессобытийной выживаемости находится в прямой зависимости от носительства вариантного аллеля \1THFR и Т8, причем эффект их является аддитивным. Риск развития рецидива в группе носителей 677С-»Т аллеля в 2,2 раза превышал таковой в группе пациентов с диким генотипом. Пациенты, обладающие одновременно двумя вариантными аллелями МТ^^ 677С-/Г И ТБ ЗКЗК, имели значительно более низкую вероятность 5-летней бессобытийной выживаемости 54% против 93%.
Проведенные на сегодняшний день исследования полиморфизмов ферментов МТНРК и Т8, к сожалению, пока не позволяют однозначно судить об их значении для практической онкогема-тологик. Для этого требуются большие популя-циопные исследования с участием разных этнических групп. Однако уже сейчас очевидно, что их значение в будущем может оказаться очень важным как для определения индивидуальной предрасположенности к развитию острого лейкоза, так и для оценки прогноза больных данным заболеванием.
Е.Б. Блохина
Роль полиморфизма ферментов цикла фолиевой кислоты (MTHFR, TS) в развитии острого лимфобластного лейкоза
ЛИТЕРАТУРА
1. Сингер М., Берг П. Гены и геномы: Пер. с англ. — М., 1998. — 63 с.
2. Stover P.J., Garz C. // J. Nutr. — 2002. — Vol. 132. — P. 2476—2480.
3. Suh JR., Herbig A.K. // Ann. Rev. Nutr. — 2001. — Vol. 21. — P. 255—282.
4. Fodinger M., Sunder-Plassmann W.H. // J. Nephrol. — 2000. — Vol. 13. — P. 20—33.
5. Lorenzo B.D., Quanhe Y. // Am. J. Epidemiol. — 2000. — Vol. 151, № 9. — P. 862—877.
6. Заридзе Д.Г. Канцерогенез. — М., 2000. — 100 c.
7. M.van Rijnsover, Elsaleh H., Joseph D. // Clin. Cancer Res. — 2003 — Vol. 9, № 8. — P. 2898—2903.
8. Waterland R., Jirtle R. // Mol. Cell. Biol. — 2003 — Vol. 23, № 15. — P. 5293—5300.
9. Caudill M., Wang J., Melnyk S. // J. Nutr. — 2001. — Vol. 131, № 11. — P. 2811—2818.
10. Anguera M., Suh J., Ghandour H. // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278, № 32. — P. 29856—29862.
11. Sibani S., Pogribny I., Wang W. // Carcinogenesis. — 2002. — Vol. 23, № 1. — P. 61—65.
12. Branda R., Blickensderfer D. // Cancer Res. — 1999. — Vol. 53 — P. 5401—5408.
13. Boland C., Ricciardiello L., Chang C.L. // Gastroenterology. — 1999. — Vol. 19. — P. 1163—1171.
14. Choi S., Mason J. // J. Nutr. — 2001. — Vol. 130. — P. 129—132.
15. Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину). — СПб., 2000. — 55 с.
16. Burley S.K., Almo St.C, Bonanna J. // Nature Genet. — 1999. — Vol. 23. — P. 151—152.
17. Butler D., Smaglik P. // Nature. — 2000. — Vol. 405. — P. 984—985.
18. Баранов В.С., Асеев М.В., Баранова Е В. // Природа. — 1999. — № 3. — С. 17—27.
19. Киселев Л.Л. // Вестн. РАН. — 2000. — № 5. — С. 412—424.
20. Regenauer A. // Munich Reinsurance Co. — 2000. — Vol. 57. — P. 65.
21. Robien K., Ulrich C. // Am. J. Epidemiol. — 2003. — Vol. 157, № 7. — P. 571—582.
22. Goyette P., Sumner J., Milos R. // Nat. Genet. — 1996. — Vol. 7. — P. 195—200.
23. Friso S., Choi S., Girelli D. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2002. — Vol. 99. — P. 5606—5611.
24. Ames B. // Mutat. Res. — 2001. — Vol. 475. — P. 7—20.
25. Esfahani S.T., Cogger E.A., Caudill M.A. // J. Am. Diet. Assoc. 2003. — Vol. 103, № 2. — P. 207—209.
26. Marsh S., Ameyaw M.M., Githang J. // Hum. Mutat. — 2000. — Vol. 16. — P. 528—533.
27. Kawakami K., Omura K., Kanehira E. // Anticancer Res. — 1999. — Vol. 19. — P. 3249—3252.
28. Horie N., Aiba H., Oguro K. // Cell Struct. Funct. — 1999. — Vol. 20. — P. 191—197.
29. Odin E., Wettergren Y., Nilson S. // Clin. Cancer Res. — 2003. — Vol. 9, № 16. — P. 6012—6019.
30. Bailey G. // J. Nutr. — 2003. — Vol. 133, № 11. — P. 3748—3753.
31. Zijno A., Andreolli C., Leopardi K. // Carcinogenesis. — 2003. — Vol. 24, № 6. — P. 1097—1103.
32. Shen H., Wei Q., Pillow C. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2003. Vol. 12, № 10. P. 980 - 986.
33. Ma J., Stampfer M., Giovannucci E. // Cancer Res. — 1998. — Vol. 57. — P. 1098—1102.
34. Skibola C., Smith M., Kane E. // PNAS. — 1999. — Vol. 96, № 22. — P. 12810—12815.
35. Masson E., Relling M.V., Synold T.W. // J. Clin. Invest — 1998. — Vol. 97. — P. 73—80.
36. Galpin A.J., Schuetz J.D., Masson E. // Mol. Pharmacol. — 1997. — Vol. 52. — P. 155—163.
37. Evans W.E., Crom W.R., Abromowitch M. // N. Engl. J. Med. — 1986. — Vol. 338. — P. 471—477.
38. Wiemels J., Smith R., Taylor M. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 2001. Vol. 98, № 7. — P. 4004—4009.
39. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е.А., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. — М., 1996. — 53 с.
40. Raimondi S., Zhang L., Proefke S. // Biochem. Pharmacol. — 1998. — Vol. 55. — P. 1135—1138.
41. Roy K., Chiao J., Spanger B. // Cancer Genet. Cytogenet. — 2000. — Vol. 105. — P. 29—38.
42. Skibola C., Smith M., Hubbard A. // Blood. — 2002. — Vol. 99, № 10. — P. 3786—3791.
43. Krajinovic M., Lemieux-Blanchard E., Chiasson S. // The Prarmacogenomics J. 2004. Vol. 4 P. 66-72.
