CC BY
442
ригинальные статьи
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 616-056.43:613.2]-092:612.6.05
Шуматова Т. А., Приходченко Н. Г., Ефремова И. В., Григорян Л. А.
полиморфизмы генов фолатного цикла у детей с пищевой непереносимостью: ЧАСТОТА гЕНОТИПОВ И АССОЦИАЦИИ С УРОВНЕМ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ И гОМОЦИСТЕИНА В КРОВИ
Тихоокеанский государственный медицинский университет Минздрава России, 690002, Владивосток, просп. Острякова, 2
Представлены данные о полиморфизмах генов фолатного цикла в связи с динамикой содержания фолиевой кислоты и гомоцистеина в крови у детей с пищевой непереносимостью. Обследовано 48 детей в возрасте от 5 до 18 мес. Выявлена ассоциация полиморфныхлокусов C677Tи A1298C в генеMTHGR, A66G в генеMTRR, A2756G в гене MTR с увеличением риска развития пищевой непереносимости. У пациентов, генотип которых характеризовался сочетаниями полиморфных аллелей гена MTHFR C677T/A1298C и гена MTRR G68A, регистрировали в крови более низкий уровень фолиевой кислоты и высокое содержание гомоцистеина. Эти закономерности свидетельствуют о разном вкладе изученных полиморфизмов в развитие пищевой непереносимости у детей и влиянии изменений в цикле фолиевой кислоты и формирование оральной толерантности.
Ключевые слова: пищевая непереносимость у детей; полиморфизмы генов; фолатный цикл; фолиевая кислота; гомоцистеин.
Shumatova T. A., Prikhodchenko N. G., Efremova I. V., Grigoryan L. A.
POLYMORPHISM IN THE GENES OF THE FOLATE CYCLE IN CHILDREN WITH FOOD INTOLERANCE: THE FREQUENCY OF GENOTYPES AND ASSOCIATIONS WITH THE BLOOD LEVEL OF FOLIC ACID AND HOMOCYSTEINE
Pacific State Medical University, 2, Ostryakov avenue, Vladivostok, Russian Federation, 690002
There are presented data on polymorphisms of gene offolate cycle in connection with the dynamics of the content of folic acid and homocysteine blood levels in children with food intolerance. There were examined 48 children at the age from 5 till 18 months. There was detected an association of such polymorphic locuses as C677T and Al298C in the gene MTHGR, A66G - in the gene MTRR, A2756G in the gene MTR with the increase of risk of appearance of food intolerance. In patients with genotype which was characterized by combinations ofpolymorphic alleles of the MTHFR gene C677T/ A1298C and the gene MTRR G66A, there was recorded the more lower blood level of folic acid and the high content of homocysteine. This regularities testify a different contribution of the studied polymorphisms in the development offood intolerance in children and the impact of changes in the cycle of folic acid on the formation of oral tolerance.
Key words: food intolerance in children; polymorphisms in the genes; the folate cycle; folic acid; homocysteine.
В последнее десятилетие для практического здравоохранения особую актуальность имеют новые данные о генетических основах болезней с наследственной предрасположенностью. Исследование генетических механизмов широко распространенных заболеваний человека стало возможным после завершения научных программ по расшифровке генома человека [1, 2]. Появилась информация о наличии определенных связей между некоторыми формами патологии и полиморфизмами отдельных участков генома [3, 4]. Подавляющее большинство выполненных исследований посвящено моногенным наследственным заболеваниям. Однако проблемы муль-тифакторных болезней все еще далеки от решения. Генами наследственной предрасположенности счи-
Для корреспонденции: Шуматова Татьяна Александровна, доктор мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии ФПК и ППС, иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России, e-mail: [email protected]
тают гены, полиморфные варианты которых при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды могут стать причиной развития заболеваний. Сложности раннего выявления данной группы патологии обусловлены тем, что для ее манифестации необходимо тесное взаимодействие наследственных факторов и факторов окружающей среды [1, 2, 5]. При мультифакторных болезнях генная сеть представлена главными генами, осуществляющими координацию всех звеньев патологического процесса, и дополнительными генами-модификаторами, ускоряющими и усугубляющими этот процесс [1]. Составление генной сети для болезней с наследственной предрасположенностью, идентификация в ней центральных генов и генов-модификаторов, анализ ассоциаций полиморфных генов с определенными клиническими вариантами заболеваний является актуальной проблемой современной предиктивной медицины. Тестирование аллельных вариантов генов предрасположенности дает врачу уникальную информацию
леи между исследуемыми группами использовали критерий х2 с поправкой Иейтса на непрерывность. Результаты статистического анализа принимались как достоверные при p < 0,05.
Материалом для исследования содержания фо-лиевой кислоты и гомоцистеина служили сыворотка венозной крови. Фолиевую кислоту определяли электрохемилюминесцентным методом на анализаторе Cobas 6000 модуль e601 (фирма Roche). Для определения уровня ГЦ в сыворотке крови использовался метод энзимсвязанного иммуносорбентного анализа (ELISA). При постановке реакции применялись коммерческие тест-наборы Axis Homocysteine EIA (фирма Axis-Shield), предназначенные для количественного измерения ГЦ в сыворотке или плазме крови человека методом конкурентного иммуно-ферментного анализа [5]. Исследования проводили при поступлении детей в стационар на фоне выраженных клинических проявлений. Статистическую обработку материала выполняли с помощью специализированных пакетов прикладных программ для исследований: Excel-2010 и Statistica 6.0 for Windows.
Результаты и обсуждение
Анализ проведенных исследований позволил установить определенные закономерности. Особенности распределения генотипов и аллелей у детей обеих групп приведены в таблице. У детей контрольной выборки (2-я группа) гомозиготный вариант CC 677MTHFT встречался с частотой 43,33 ± 3,5%, что было достоверно чаще, чем у пациентов 1-й группы с непереносимостью белка коровьего молока - 22,45 ±± 3.9% (х2 = 6,13; p < 0,05). Частота встречаемости гомозиготного варианта T-аллели TT гена 677MTHFR в 1-й группе составила 31,42 ± 4,1%, что достоверно отличалось от данных, полученных у детей контрольной группы - 6,67 ± 1,2% (х2 = 22,8;p < 0,05). Частота встречаемости гетерозиготной аллели cT в группах обследуемых достоверных различий не имела. В контрольной выборке частота благоприятной аллели c гена MTHFR превалировала над частотой аллели T гена MTHFR, соответственно 68,33 ± 4,8 и 31,42 ± 3,4% (х2 = 19,0, p < 0,05). У пациентов с пищевой непереносимостью частота встречаемости неблагоприятной аллели T гена MTHFR оказалась выше частоты аллели C - 56,11 ± 4,8 и 43,89 ± 3,2% соответственно (p < 0,05). При анализе распространенности полиморфизмов аллели A1298C гена MTHFR было установлено, что у пациентов 1-й группы достоверно реже встречался благоприятный генотип AA - в 28,03 ± 2,6% случаев, в контрольной группе частота генотипа AA определялась на уровне 52,00 ± 4,9% (х2 = 7,32; p < 0,05). Частота гомозиготной аллели CC гена A1298C в основной группе составила 18,84 ± 2,1%, у детей контрольной группы - 11,33 ± 1,4 (х2 = 4,98;p < 0,05). Частота встречаемости благоприятной аллели A гена MTHFR у здоровых детей (2-я группа) превышала частоту неблагоприятной аллели C более чем в 2 раза (68,33 ± 5,6 и 31,67 ± 3,4% соответственно, p < 0,05). У пациентов с пищевой не-
и позволяет оценить предрасположенность человека к ряду социально значимых заболеваний.
Установлено, что большую роль в детерминации особенностей индивидуальных иммунных реакций играют эпигенетические механизмы - долгосрочные, но при этом обратимые изменения активности генов, возникающие в процессе индивидуального развития организма [4, 6, 7]. Примером важности таких изменений может служить ключевой фермент нуклеинового обмена - метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR). Получены данные, свидетельствующие о роли полиморфизмов данного гена и других генов фолатного цикла в предрасположенности к ишемиче-ской болезни сердца, атеросклерозу, гипертонической болезни, к неблагоприятному течению беременности [8, 9]. Изменения метаболизма фолиевой кислоты приводят к нарушениям в системах синтеза нуклео-тидов, репарации и метилирования ДНК, вызывают дестабилизацию генома и нарушение хромосомной сегрегации [2, 10]. Данные изменения способны вызывать аномальную экспрессию противовоспалительных цитокинов [11, 12]. Вместе с тем изучение полиморфизмов генов фолатного цикла как факторов нарушения формирования оральной толерантности у детей и развития пищевой гиперчувствительности имеет важное клиническое и предиктивное значение.
В связи с этим целью нашей работы явился анализ ассоциаций полиморфизмов генов фолатного цикла, уровня фолиевой кислоты и гемоцистеина (ГЦ) в крови с формированием пищевой непереносимости у детей.
Материалы и методы
Обследовано 48 детей в возрасте от 5 до 18 мес, при комплексном клинико-лабораторном обследовании у которых установлен диагноз непереносимости белков коровьего молока. Клинические проявления заболевания характеризовались гастроинтестиналь-ным и кожным синдромами. Референтную группу составили 30 здоровых детей, не имевших данных о пищевой гиперчувствительности. Родители всех обследованных детей являлись жителями Приморского края и указывали на принадлежность к русской этнической группе. Изучали полиморфные варианты генов фолатного цикла - MTHFR аллели C677T и A1298C, MTRR, A66G, MTR - A2756G. Генотипирование проводили в лаборатории молекулярно-генетических исследований Краевого клинического центра специализированных видов медицинской помощи. Полиморфные варианты исследуемых генов изучали с помощью амплификации соответствующих участков генома методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с детекцией кривых плавления продуктов амплификации и аллель-специфичных флюоресцентно-меченых олигонуклеотидных проб. Использовались коммерческие наборы реагентов «НПО ДНК-Технология», Россия.
Распределение генотипов проверяли на соответствие закону Харди-Вайнберга с помощью критерия X2 Пирсона. Для сравнения частот генотипов и алле-
Распределение частоты аллелей и генотипов генов фолатного цикла MTHFR, MTR и MTRR в исследуемых группах (в %)
Генотипы, аллели Показатель
1-я группа (n = 48)
2-я группа (n = 30)
х2
СС 677 МТОТЯ
22,45 ± 3,9
43,33 ± 3,5
6,12*
СТ 677 МТОТЯ
46,13 ± 4,6
50,00 ± 4,2
ТТ 677 МТОТЯ
31,42 ± 4,1
6,67 ± 1,2
22,48*
Аллель С
43,89 ± 3,2
68,33 ± 4,8
18,0*
Аллель Т
56,11 ± 4,8 31,67 ± 3,0 18,0*
АА 1298 МТОТЯ
28,03 ± 2,6
52,00 ± 4,9 7,32*
АС 1298 МТОТЯ
53,13 ± 4,4
36,67 ± 4,2
СС 1298 МТИБЯ 18,84 ± 2,1
11,33 ± 1,4
4,98*
Аллель А
55,09 ± 4,7
68,33 ± 5,6
Аллель С 9,39*
44,91 ± 3,9 31,67 ± 3,4
9,39*
Примечание. * p < 0,05.
Генотипы, аллели Показатель
AA 66 MTRR
40,62 ± 4,7
60,00 ± 4,6
6,57*
AG 66 MTRR
31,17 ± 4,0
33,33 ± 2,6
GG 66 MTRR
28,21 ± 3,4
6,67 ± 1,6
8,12*
Аллель A
56,45 ±4,6
76,67 ± 5,2
11,92*
Аллель G
43,55 ± 2,7
23,33 ± 3,2
11,92*
AA 2756 MTR
35,20 ± 3,4
53,33 ± 5,1
19,16*
AG 2756 MTR
42,23 ± 4,3
40,00 ± 4,8
7,48*
GG 2756 MTR
22,57 ± 2,7
6,67 ± 1,6
7,72*
Аллель A
57,81 ± 5,6
73,33 ± 5,8
22,1*
Аллель G
42,19 ± 4,1
26,67 ±3,6
22,1*
переносимостью частота неблагоприятной аллели С достоверно не отличалась от частоты встречаемости аллели А (55,09 ± 4,7 и 44,91 ± 3,9% соответственно, X2 = 9,39; р > 0,05).
Анализ частоты полиморфных вариантов гена MTRR A66G показал, что в 1-й группе достоверно реже встречался благоприятный гомозиготный генотип АА == 40,62 ± 4,7%, в то время как во 2-й группе этот генотип определялся у 60,00 ± 4,6% обследованных (х2 = 6,57; р < 0,05). Частота гомозиготного варианта аллель ОС гена MTRR у пациентов с пищевой непереносимостью (1-я группа) составила 28,21 ±
3,4%, что было более чем в 4 раза выше аналогичного показателя у здоровых детей (2-я группа) - 6,67 ± 1,6 (х2 = 8,12; p < 0,05). Частота гетерозиготного варианта (AG) гена MTRR в группах обследуемых достоверных различий не имела. У детей 2-й группы частота встречаемости благоприятной аллели A гена MTRR превалировала над частотой аллели G гена MTRR более чем в 3 раза (76,67 ± 5,2 и 23,33 ± 3,2% соответственно, p < 0,05). В группе детей с пищевой непереносимостью неблагоприятная аллель G определялась с меньшей частотой, чем аллель A - 43,55 ± 2,8 и 56,45 ± 4,2%, соответственно.
Анализ частоты генотипов и аллелей по A2756G-полиморфизму гена MTR показал, что в 1-й группе детей достоверно реже встречался благоприятный генотип AA - 35,20 ± 3,4%, в контрольной выборке этот генотип определялся на уровне 53,33 ± 5,1% (х2 = 19,16; p < 0,05). Частота гомозигот по G-аллели (GG) в 1-й группе определялась на уровне 22,57 ± 2,7%, что было выше показателей контрольной группы более чем в 3 раза - 6,67 ± 1,6% (х2 = 7,72; p < 0,05). Частота гетерозиготных полиморфизмов (AG) гена MTR в группах обследуемых достоверных различий не имела.
Анализируя частоту носитель-ства полиморфных вариантов генов фолатного обмена у детей с пищевой непереносимостью, определяли коэффициент oddsratio (OR), рассчитанный как относительный риск развития пищевой гиперчувствительности при носительстве того или иного генотипа. Установлено, что наличие гомозиготного варианта TT гена MTHFR C677T увеличивает риск развития пищевой гиперчувствительности в 2,3 раза, носительство гетерозиготного варианта cT полиморфизма гена MTHFR C677T не повышает риска развития пищевой непереносимости. Установлено, что неблагоприятным прогностическим фактором является наличие аллели T гена MTHFR C677T, так как при этом повышается риск развития пищевой непереносимости в 1,4 раза.
Носительство гомозиготного варианта AA гена MTHFR A1298C увеличивает риск развития пищевой непереносимости в 1,5 раза, гетерозиготного варианта AC этого же гена - в 1,3 раза. Наличие наиболее неблагоприятной аллели c повышает риск развития данной патологии в 2 раза. Носительство гомозигот-
ного варианта GG гена MTRR A66G повышает риск развития пищевой непереносимости в 2,8 раза, гетерозиготного варианта AG этого гена - в 1,2 раза. Выявление неблагоприятной аллели G увеличивает риск развития пищевой гиперчувствительности в 2,2 раза. Носительство гомозиготного варианта GG гена MTR A2756G повышает риск данной патологии в 3,4 раза, наличие гетерозиготного варианта (AG) - в 1,2 раза.
Проведен анализ содержания фолиевой кислоты и ГЦ в крови у детей 1-й и 2-й групп. Установлено, что уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови у детей 1-й группы, имевших клинические проявления пищевой непереносимости, составил 19,05 ± 5,03 нг/ мл и достоверно (p < 0,05) не отличался от показателей группы здоровых детей (2-й группы) - 14,87 ± 1,96 нг/мл. Уровень общего ГЦ плазмы у детей 1-й группы был выше, чем у детей из контрольной группы - 13,57 ± 2,72 и 6,44 ± 1,15 мкмоль/л соответственно (p < 0,05).
Учитывая, что сочетание мутаций в разных генах фолатного обмена может значительно влиять на развитие патологии, усугубляя ее течение, мы провели дальнейший анализ содержания фолиевой кислоты и ГЦ у детей с пищевой непереносимостью в зависимости от наличия у них сочетаний выявленных неблагоприятных полиморфизмов. Детей с пищевой непереносимостью (1-я группа) разделили на 2 подгруппы: 1А и 1Б. В 1А подгруппу вошли пациенты, не имевшие мутаций в генах фолатного обмена или имевшие гетерозиготные аллели одного из мутант-ных генов MTHFR C677T/A1298C или MTRR G66A, всего 12 детей. В подгруппу 1Б выделили детей с выявленными сочетаниями полиморфизмов генов MTHFR C677T/A1298C или MTRR G66A по двум или трем аллелям, всего 36 детей.
Наше исследование показало, что у детей с сочетаниями полиморфных аллелей MTHFR C677T/A1298C и MTRR G66A (подгруппа 1Б) отмечаются различия содержания ГЦ и фолиевой кислоты в крови по сравнению с подгруппой детей без мутаций в генах фолатного цикла (подгруппа 1А). Показатели уровня фолиевой кислоты в подгруппах 1А и 1Б составили 23,18 ± 4,61 и 9.54 ± 1,17 нг/мл, соответственно (p < 0,05). Содержание ГЦ было увеличено у детей обеих подгрупп, однако наиболее высокие показатели были зарегистрированы у пациентов с сочетанием мутантных генов (подгруппа 1Б) - 19,25 ± 2,12 и 10,64 ± 1,21 мкмоль/л - подгруппа 1А (p < 0,05).
Полученные данные свидетельствуют о патогенетической значимости нарушения обмена фолатов и роли полиморфизмов генов фолатного цикла, в процессах формирования гиперчувствительности к пище. В настоящее время считается, что сбой переключения ^2-профиля иммунной системы на ТЫ-профиль (что, в свою очередь, приводит к развитию атопии у детей) связан с нарушением метилирования ДНК-специфических транскрипционных факторов Th1- или ^2-дифференцировки [12-14]. В биологическом плане феномен метилирования является элементом системы распознавания, выполняющим защитную функцию, направленную на предохранение организма от чужеродной ДНК
и избытка эндогенных повторяющихся последовательностей. По-видимому, источником метальных групп для ДНК метилтрансферазы являются молекулы S-аденозилтионина, производство которых осуществляется через фолатный и метиониновый пути с использованием метионина, холина, фолие-вой кислоты и витамина В12 из перерабатываемой пищи [8, 15-17]. Имеются данные, свидетельствующие об участии в процессах нарушения метилирования ДНК ГЦ, аминокислоты, содержащей серу и происходящей из метионина. Как участник метио-нинового цикла ГЦ может быть реметилирован в метионин. В этом цикле метионин используется для синтеза S-аденозилметионина (SAM), который превращается в гомоцистеин и S-аденозилгомоцистеин (SAH), потенциальный ингибитор процесса метилирования. Именно SAM является одним из ведущих доноров метильных групп для метилирования ДНК, а SAH - конкурентным ингибитором SAM-зависимой метилтрансферазы [10, 16, 18]. Важным источником информации для анализа форм патологии, связанных с нарушениями метаболизма метио-нина, являются дефициты ферментов метаболизма метионина у человека [3, 6]. Следует подчеркнуть особую роль генов, кодирующих ферменты фолат-ного цикла, поскольку дефицит метильных групп напрямую связан с полиморфизмами в данных генах. Полиморфные варианты генов MTHFR, MTRR и MTR, обусловливая различную функциональную значимость белковых продуктов, влияют на широкий спектр реакций в ходе фолатного цикла, и, по мнению ряда авторов, могут рассматриваться как фактор риска развития целого ряда заболеваний [3, 7, 8, 16]. Наиболее изучен полиморфизм C677T: точковая замена (миссенс-мутация) цитозина (С) на тимин (T) в позиции 677, приводящая к замене аминокислотного остатка аланина на валин (Ala222Val) в сайте связывания фолата. Установлено, что у лиц, гетерозиготных по данной мутации, отмечается термолабильность фермента и снижение его активности примерно до 35%, у гомозигот - до 70%. Наличие этой мутации может сопровождаться повышением уровня ГЦ в крови. Другим полиморфизмом гена MTHFR является точковая замена аденина (A) на цитозин (С) в позиции 1298, приводящая к замене аминокислотного остатка глутамина на ала-нин (Glu429Ala) в регуляторном домене фермента [3, 4]. Проведенные исследования показали, что аллель A1298C гена MTHFR незначительно снижает активность фермента. В отличие от полиморфизма C677T, гетерозиготность и гомозиготность по мутации A1298C не сопровождается повышением концентрации общего ГЦ и снижением уровня фолата в плазме. Однако компаунд-гетерозиготность по двум аллелям 677T и 1298С сопровождается снижением активности фермента на 40-50%, повышением концентрации ГЦ в плазме и снижением уровня фолие-вой кислоты, как это бывает при гомозиготном но-сительстве аллели 677T. В гене метионинсинтазы, катализирующем реметилирование ГЦ в метионин описан полиморфизм в позиции A2756G в сайте связывания фермента MTR, приводящий к замене
—
аспарагиновой кислоты на глицин [20]. Существуют данные о более низком уровне ГЦ в плазме при гомозиготном варианте полиморфизма A2756G, чем при гетерозиготном [10]. Полиморфизмом гена MTRR является A66G - точковая замена аденина (A) на гуанин (G) в позиции 66, приводящая к замене аминокислотного остатка изолейцина на метионин (Ile22Met). Данный полиморфизм способен в 4 раза снижать активность фермента MTRR [10, 19].
Таким образом, на эпигенетическом статусе генов специфических транскрипционных факторов Th1-или ^2-дифференцировки могут отразиться изменения локусов, которые тем или иным способом вовлечены в регуляцию структуры хроматина, т. е. полиморфные варианты гена MTHFR могут оказывать влияние на характер метилирования ДНК, изменяя уровень SAM и нарушая формирование оральной толерантности.
Проведенные нами исследования выявили ассоциацию полиморфных локусов C677T и A1298C в гене MTHFR, A66G в гене MTRR, A2756G в гене MTR с увеличением риска развития у детей пищевой непереносимости. У пациентов, генотип которых характеризуется сочетаниями полиморфных аллелей гена MTHFR C677T/A1298C и гена MTRR G66A, отмечаются более низкий уровень фолиевой кислоты в крови и существенно повышенное содержание ГЦ. Полученные данные свидетельствуют о разном вкладе изученных полиморфизмов в развитие пищевой непереносимости у детей, при этом изменения баланса в цикле фолиевой кислоты оказывают существенное влияние на формирование оральной толерантности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баранов В. С., Баранова Е. В., Иващенко Т. Е., Асеев М. В. Геном человека и гены предрасположенности: введение в предиктив-ную медицину. СПб.: Интермедиа; 2000.
2. Хаитов Р. М., Алексеев Л. П. Иммуногенетика и биомедицина. Российский аллергологический журнал. 2013; 1: 1710-8.
3. Козлов В. А. Метилирование ДНК клетки и патология организма. Медицинская иммунология. 2008; 10(4-5): 307-18.
4. Bird A. DNA methylation patterns and epigenetic memory. Genes Dev. 2002; 16: 6-21.
5. Ванюшин Б. Ф. Метилирование ДНК и эпигенетика. Генетика. 2006; 42(9): 1186-99.
6. Kellermayer R. Epigenetics and the developmental origins of inflammatory bowel disease. Can. J. Gastroenterol. 2012; 26(12): 909-15.
7. Rodenhiser D., Mann M. Epigenetics and human disease: translating basic biology into clinical application. Can. Med. Assoc. J. 2006; 174(3): 341-8.
8. Amarasekera M., Prescott S. L., Palmer D. J. Nutrition in early life, immune-programming and allergies: the role of epigenetics. Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2013; 31(3): 175-82.
9. Добролюбов А. С., Лирин М. А., Поляков А. В., Фетисова И. Н. Полиморфизм генов флоатного обмена и болезни человека. Вестник новых медицинских технологий. 2006; 13(4): 71-3.
10. Crider K. S., Yang T. P., Berry R. J., Bailey I. B. Folate and DNA methylation: a review of molecular mechanisms and the evidence for folate's role. Adv. Nutr. 2012; 3(1): 21-38.
11. Albers R. Bourdet-Sicard R., Braun D. et al. Monitoring immune modulation by nutrition in the general population: identifying and substantiating effects on human health. Br. J. Nutr. 2013; 110(2): 1-30.
12. Blatter J., Han Y. Y., Forno F. et al. Folate and asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 188(1): 12-7.
13. Нетребенко О. К. Аллергия или пищевая толерантность: два пу-
ти развития иммунной системы. Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. 2010; 1: 122-8.
14. Ebisawa M., Nishima S., Ohnishi H., Kondo N. Pediatric allergy and immunology in Japan. Pediatr. Allergy Immunol. 2013; 24(7): 704-14.
15. Okupa A. Y., Lemanske R. F. Jr., Jackson D. J. et al. Early-life folate levels are associated with incident allergic sensitization. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131(1): 226-8.
16. Valk R. J., Kiefte-de Jong J. C., Voort A. M. et al. Neonatal folate, homocysteine, vitamin B12 levels and methylenetetrahydrofolate reductase variants in childhood asthma and eczema. Allergy, 2913; 68(6): 788-95.
17. Prescott S. L. Early-life environmental determinants of allergic diseases and the wider pandemic of inflammatory noncommunicable diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131(1): 23-30.
18. Sabbagh A. S., Mahfoud Z. High Prevalence of MTHFR Gene A1298C Polymorphism in Lebanon. Genetic Testing. 2008; Vol. 12(1): 75-80.
19. Amarasekera M., Prescott S. L., Palmer D. J. Nutrition in early life, immune-programming and allergies: the role of epigenetics. Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2013; 31(3): 175-82.
20. Шуматова Т. А., Приходченко Н. Г., Оденбах Л. А., Ефремова И. В. Роль метилирования ДНК и состояния фолатного обмена в развитии патологических процессов в организме человека. Тихоокеанский медицинский журнал. 2013; 4: 39-3.
REFERENCES
1. Baranov V. S., Baranova E. V., Ivashhenko T. E., Aseev M. V. Genom cheloveka i geny predraspolozhennosti: vvedenie v prediktivnuju medicinu. Sankt-Petersburg: Intermedia; 2000. (in Russian).
2. Haitov R. M., Alekseev L. P. Immunogenetika i biomeditsina. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal. 2013; 1: 1710-8. (in Russian).
3. Kozlov V. A. Metilirovanie DNK kletki i patologija organizma. Meditsinskaya immunologiya. 2008; 10(4-5): 307-18. (in Russian).
4. Bird A. DNA methylation patterns and epigenetic memory. Genes Dev. 2002; 16: 6-21.
5. Vanjushin B. F. metilirovanie DNK i jepigenetika. Genetika. 2006; 42(9): 1186-99. (in Russian).
6. Kellermayer R. Epigenetics and the developmental origins of inflammatory bowel disease. Can. J. Gastroenterol. 2012; 26(12): 909-15.
7. Rodenhiser D., Mann M. Epigenetics and human disease: translating basic biology into clinical application. Can. Med. Assoc. J. 2006; 174(3): 341-8.
8. Amarasekera M., Prescott S. L., Palmer D. J. Nutrition in early life, immune-programming and allergies: the role of epigenetics. Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2013; 31(3): 175-82.
9. Dobrolyubov A. S., Lipin M. A., Polyakov A. V., Fetisova I. N. Polimorfizm genov folatnogo obmena i bolezni cheloveka. Vestnik novykh meditsinskie tekhnologiy. 2006; 13(4): 71-3. (in Russian).
10. Crider K. S., Yang T. P., Berry R. J., Bailey I. B. Folate and DNA methylation: a review of molecular mechanisms and the evidence for folate's role. Adv. Nutr. 2012; 3(1): 21-38.
11. Albers R. Bourdet-Sicard R., Braun D. et al. Monitoring immune modulation by nutrition in the general population: identifying and substantiating effects on human health. Br. J. Nutr. 2013; 110(2): 1-30.
12. Blatter J., Han Y. Y., Forno F. et al. Folate and asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 188(1): 12-7.
13. Netrebenko O. K. Allergiya ili pishhevaya tolerantnost': dva puti razvitiya immunnoy sistemy. Pediatriya. Zhurnal imeni G. N. Speranskogo. 2010; 1(89): 122-8/ (in Russian).
14. Ebisawa M., Nishima S., Ohnishi H., Kondo N. Pediatric allergy and immunology in Japan. Pediatr. Allergy Immunol. 2013; 24(7): 704-14.
15. Okupa A. Y., Lemanske R. F. Jr., Jackson D. J. et al. Early-life folate levels are associated with incident allergic sensitization. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131(1): 226-8.
16. Valk R. J., Kiefte-de Jong J. C., Voort A. M. et al. Neonatal folate, homocysteine, vitamin B12 levels and methylenetetrahydrofolate reductase variants in childhood asthma and eczema. Allergy, 2913; 68(6): 788-95.
17. Prescott S. L. Early-life environmental determinants of allergic diseases and the wider pandemic of inflammatory noncommunicable diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131(1): 23-30.
18. Sabbagh A. S., Mahfoud Z. High Prevalence of MTHFR Gene
Соколов А. А., Марцинкевич Г. И., Кривощеков Е. В., Варваренко В. И.
Сведения об авторах
Приходченко Нелли Григорьевна, канд. мед. наук, доцент каф. педиатрии ФПК и ППС, иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России, e-mail: prikhodchenko [email protected]; Ефремова Ирина Владимировна, аспирант каф. педиатрии ФПК и ППС, иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России; Григорян Ламара Артуриксовна, канд. мед. наук, ассистент каф. педиатрии ФПК и ППС, иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России, e-mail: [email protected]
А1298С Polymorphism in Lebanon. Genetic Testing. 2008; Vol. 12(1): 75-80.
19. Amarasekera M., Prescott S. L., Palmer D. J. Nutrition in early life, immune-programming and allergies: the role of epigenetics. Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2013; 31(3): 175-82.
20. Shumatova T. A., Prikhodchenko N. G., Odenbakh L. A., Efremova I. V. Rol' metilirovanija DNK i sostojanija folatnogo obmena v razvitii patologicheskih processov v organizme cheloveka. Tihookeanskiy medicinskiy zhurnal. 2013; 4: 39-3. (in Russian).
Поступила 12.05.14 Received 12.05.14
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014
УДК 616.124.6-007.2-06:616.12-007.24]-053.2
Соколов А. А., Марцинкевич Г. И., Кривощеков Е. В., Варваренко В. И. РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СЕРДЦА ПРИ ЕСТЕСТВЕННОМ ЛЕЧЕНИИ И ПРИ
эндоваскуярной коррекции атриосептальных дефектов у детей
ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, 634012, Томск, ул. Киевская, 111а
Представлены данные о ремоделировании сердца у детей при естественном течении межпредсердных дефектов (ДМПП). Обследовано 683 ребенка в возрасте от 5 мес до 18 лет с наличием гемодинамически значимого сброса через межпредсердный дефект. Для сравнения обследованы 1538 условно здоровых детей, чтобы сформировать референтные группы для больных с врожденными пороками сердца соответствующего возраста. Установлено, что с увеличением возраста число больных с систолическим давлением в правом желудочке (СДПЖ) более 25 мм рт. ст. непрерывно увеличивалось. Максимальное увеличение числа пациентов с повышенным СДПЖрегистрировалось в возрасте более 6 лет. У больных старше 6 лет чаще встречалась дилатация правого предсердия, желудочка и легочного ствола. Установлено, что независимо от возраста, при котором осуществлялась эндоваскулярная коррекция ДМПП нормализация объемов правых камер сердца регистрировалась через 1 год. Авторы заключили, что оптимальным временем для коррекции межпредсердных дефектов у детей является возраст от 3 до 6 лет, когда отсутствует значимое ремоделирование всех камер сердца.
Ключевые слова: ремоделирование сердца; дефекты межпредсердной перегородки; дети; эндоваскулярная коррекция.
Sokolov A. A., Martsinkevich G. I., Krivoshchenkov E. V., Varvarenko V. I.
CARDIAC REMODELING IN THE NATURAL COURSE AND ENDOVASCULAR CORRECTION OF ATRIAL SEPTAL DEFECTS IN CHILDREN
Research Institute of Cardiology, 111a, Kievskaya Str., Tomsk, Russian Federation, 634012
There are presented data on the remodeling of the heart in children in the natural course of interatrial defects (ASD). There were examined 683 children at the age from 5 months till 18 years with the presence ofhemodynamically significant shunting through the interatrial defect. For comparison, 1538 apparently healthy children were examined to form a reference group for patients of appropriate age with CHD. Along with the advancing the age the number of patients with systolic blood pressure in the right ventricle (SPRV) more than 25 mmHg was found to increase continuously. The maximal increase in the number of patients with elevated SPRV was recorded at the age of more than 6 years. In patients older than 6 years the dilation of the right atrium, ventricle and the pulmonary trunk appeared more frequently. Found that regardless of the age at which endovascular correction of ASD was performed, the normalization of right heart chamber volumes was found to be recorded after 1 year. The authors concluded that the optimal time for correction of atrial defects in children is the age from 3 to 6 years, when there is absent the significant remodeling of all heart chambers.
Key words: cardiac remodeling; atrial septal defects; children; endovascular correction.
Лефекты межпредсердной перегородки (ДМПП) являются частыми врожденными пороками сердца (ВПС), составляя среди всех ВПС 8-13% [1-4]. ДМПП относятся к ВПС с длительным
Для корреспонденции: Соколов Александр Анатольевич, доктор мед. наук, проф., науч. рук. отд-ния функциональной и лабораторной диагностики ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, e-mail: falco@сardio.tsu.ru
периодом компенсации, одышка и нарушения ритма сердца в большинстве случаев начинают регистрироваться у больных на 2-3-м десятилетии жизни. Легочная гипертензия высоких градаций у таких больных, как правило, не развивается, повышение давления до 50 мм рт. ст. наблюдают обычно у больных старше 30-40 лет [5]. Однако до сих пор нет обоснованных рекомендаций по определению оптимального возраста для коррекции ДМПП у детей. Известно, что реко-
