CC BY
0
RM'A'X
https://cmac-joumal.ru
КЛИНИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ И АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
Том 25 №4
2023
DOI: 10.36488/cmac.2023.4.428-432
Оригинальная статья
Роль персонализированной медицины в оценке эффективности лечения лепры
Сароянц Л.В., Арнаудова К.Ш., Башкина О.А., Наумов В.З.
ФГБОУ ВО Астраханский государственный медицинский университет Минздрава России, Астрахань, Россия
Контактный адрес:
Людмила Валентиновна Сароянц
Эл. почта: [email protected]
Ключевые слова: лепра, персонализированная медицина, микобак-терии лепры, полимеразная цепная реакция, жизнеспособность мико-бактерий.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Внешнее финансирование: исследование проведено без внешнего финансирования.
Цель. Разработать метод определения жизнеспособности M. leprae с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) для оценки эффективности лечения.
Материалы и методы. Исследованы 54 скарификата и 10 биоптатов кожи от больных лепрой. В качестве мишени использовали рибосомальные гены 16S рРНК.
Результаты. Установлена высокая чувствительность и специфичность разработанного метода ПЦР с обратной транскрипцией в режиме реального времени. M. leprae детектировались в среднем в 2 раза чаще методом ОТ-ПЦР по сравнению с методом бактериоскопии как до лечения, так и после его шестимесячного курса (р < 0,05).
Выводы. Разработанный способ определения жизнеспособности M. leprae с помощью ПЦР с обратной транскрипцией позволяет использовать персонифицированный подход к оценке эффективности антимикобактериального лечения у больных лепрой.
Original Article
The role of personalized medicine in evaluating the effectiveness of leprosy treatment
Saroyants L.V., Arnaudova K.Sh., Bashkina O.A., Naumov V.Z.
Astrakhan State Medical University, Astrakhan, Russia
Contacts:
Lyudmila V. Saroyants E-mail: [email protected]
Key words: leprosy, personalized medicine, mycobacterium leprosy, polymerase chain reaction, viability of mycobacteria.
Conflicts of interest: all authors report no conflicts of interest relevant to this article. External funding source: no external funding received.
Objective. To develop the method for determining the viability of M. leprae using polymerase chain reaction to evaluate the effectiveness of treatment.
Materials and methods. 54 scarifications and 10 biopsies of the skin of patients with leprosy were studied. Ribosomal 16S rRNA genes were used as a target.
Results. The high sensitivity and specificity of the developed real-time reverse transcription PCR method was established. M. leprae were detected on average 2 times more often by RT-PCR compared with the bacterioscopy method both before treatment and after its six-month course (p < 0.05). Conclusions. The developed method for determining the viability of M.leprae using reverse transcription PCR allows using a personalized approach to evaluating the effectiveness of antimycobacterial treatment in patients with leprosy.
Введение
Персонифицированная (прецизионная, индивидуализированная) медицина - новая быстро развивающаяся область здравоохранения, направленная на применение обоснованного подхода к лечению пациента, учитывающего его конкретные особенности, чтобы сделать само лечение таким же индивидуальным, как и болезнь [1]. Она включает в себя идентификацию генетической,
протеомной и клинической информации для того, чтобы сделать точные прогнозы относительно восприимчивости человека к развитию заболевания, его течения и реакции на лечение [2]. Персонифицированная медицина основывается на концепции, согласно которой каждый индивид обладает уникальными биологическими свойствами, определяющими его реакцию на болезнь, и ис-
Сароянц Л.В. и соавт.
пользует информацию о них для улучшения диагностики и лечения [3]. Имеются убедительные доказательства того, что персонифицированный подход в ведении пациентов с инфекционными заболеваниями довольно эффективен [4, 5]. Инфекционным патологиям присущи две ключевые переменные: инфицирующий патоген и воспринимающий его хозяин. Поэтому при инфекционных заболеваниях для разработки эффективных стратегий их лечения в равной степени важна информация как о последовательностях генома инфицирующего агента, так и об индивидуальных иммуногенетических свойствах инфицированного [6, 7].
Практика использования генетической информации о патогенах для диагностики и лечения инфекционных заболеваний не нова, но методический прогресс последних лет, в первую очередь в области молекулярно-ге-нетических технологий, значительно расширил перспективы широкого применения этой информации в клинике. Применение методов персонифицированной медицины при инфекционных заболеваниях для определения видов микроорганизмов в клинических образцах, их численности, а также физиологического состояния возбудителей позволит повысить эффективность лечения и уменьшить риск появления лекарственно-устойчивых штаммов. Фундаментальным состоянием микробных клеток, как и всего живого, является жизнеспособность, которая у большинства возбудителей инфекционных болезней определяется с помощью методов культивирования. Для некультивируемых бактерий, одной из которых является Mycobacterium leprae, вызывающая лепру (проказу или болезнь Гансена) [9, 10] возможность выявления жизнеспособности появилась только с внедрением технологии ПЦР [8].
Лепра представляет собой хроническое инфекционное заболевание, поражающее кожу с прогрессирующей периферической невропатией, с потенциальной инвалидизацией и стигматизацией [11]. Несмотря на усилия по контролю этого заболевания, включая использование комбинированной химиотерапиии стабилизацию числа зарегистрированных новых случаев болезни за последние десятилетия, лепра остается эндемичной во многих странах [12-14]. Проблемой в ле-прологии все еще остаются рецидивы заболевания, приводящие к повторной госпитализации, увеличению степени инвалидизации больных и осложняющие эпидемиологическую ситуацию. Предрасполагающими факторами, влияющими на патогенез рецидива, являются: бациллярная персистенция, присутствующая примерно в 10% случаях при многобактериальной (лепроматоз-ной) лепре; лекарственная устойчивость, обусловленная мутациями в генах-мишенях; повторное заражение, возможно, в результате гиперэндемичности региона [15]. Для предотвращения рецидивов заболевания и развития лекарственно-устойчивых штаммов M. leprae необходим персонифицированный подход при лечении больных лепрой. На сегодняшний день ВОЗ рекомендует использовать комбинированную трехкомпонент-ную антимикобактериальную терапию (дапсон, рифам-
Сароянц Л.В. и соавт.
пицин, клофазимин) [16]. Для оценки эффективности лечения определяются количество и морфология кислотоустойчивых микобактерий (КУМ) в скарификатах и биопсиях кожи. Однако данный метод имеет ограничения: относительно невысокую чувствительность и специфичность из-за сложности идентификации КУМ до вида морфологически.
Для определения жизнеспособности возбудителя лепры используется экспериментальная модель, предложенная Shepard C. и соавт. [17], при которой мышей заражают дозированным количеством M. leprae от больного в лапу и далее судят об их размножении в месте инокуляции [18]. Однако этот способ требует длительного времени (8-12 месяцев), трудоемкий и дорогостоящий.
Классический метод ПЦР не дифференцирует ДНК жизнеспособной бактериальной клетки от инактивиро-ванных или свободных фрагментов нуклеиновых кислот. Сочетание ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) нивелирует этот недостаток.
В качестве праймеров при проведении ПЦР при лепре использовались праймеры к различным участкам ДНК M. leprae [19-21]. Ранее было показано, что одним из наиболее перспективных является участок, кодирующий 16S рРНК [22]. РНК - более нестабильная молекула, чем ДНК, и при гибели она деградирует быстрее. В связи с этим детекция РНК более точно коррелируют с присутствием живых бактерий. Известно, что матричная РНК (мРНК) имеет самый короткий период полураспада и, таким образом, может быть идеальной мишенью для разработки зондов при определении жизнеспособности возбудителя. Препятствием этому служит слишком короткий период полураспада РНК и технические трудности очистки и обнаружения мРНК. Рибосомная РНК (рРНК) представляет собой молекулу-мишень, присутствующую в большом количестве копий. Из-за эво-люционно консервативных, а также вариабельных областей, наличия большого количества копий (1 03-1 04 на клетку) и корреляции с жизнеспособностью использование именно 16S рРНК мишени для ПЦР наиболее выгодно [23].
Цель исследования - разработать метод оценки эффективности антимикобактериальной терапии лепры на основе определения жизнеспособности M. leprae с помощью ПЦР в режиме реального времени.
Материалы и методы
Материалом для исследования являлись 64 образца, полученные от больных лепрой (54 скарификата и 10 биопсий кожи). Проведено 126 молекулярно-гене-тических исследований.
Для выделения нуклеиновых кислот из биоптатов и скарификатов кожи применяли метод экстракции, основанный на их лизисе, преципитации, многократной отмывки полученного препарата с помощью набора «Проба-НК» (ООО «НПО ДНК-технология», Москва). Использовали кожные биоптаты размером 10-25 мм3
на границе здоровой и пораженной кожи, взятые после предварительной местной анестезии. Для взятия кожных скарификатов на пораженных участках делали небольшой разрез (глубиной 1-2 мм), стерильным одноразовым зондом собирали тканевую жидкость. Полученные образцы помещали в пробирки с 0,5 мл стерильного физиологического раствора, центрифугировали при 13000 об/мин в течение 10 мин. и удаляли надосадоч-ную жидкость, оставляя в пробирке примерно 100 мкл (осадок + жидкая фракция). Реакцию обратной транскрипции проводили с использованием комплекта реагентов для обратной транскрипции (ООО «НПФ ДНК-технология», Москва). Выделенные 5 мкл ДНК добавляли в амплификационную смесь, общим объемом 25 мкл. Последовательность нуклеотидов праймеров и зонда к 16S рРНК M. leprae: 5'-CATGTCTTGTGGTGGAAAGC-3'; 5'-CACCCCACCAACAAGCTGAT-3'; 5'-CATCCTGCACCGCA-3'. ПЦР проводили в режиме реального времени (ПЦР-РВ). Отработанный режим амплификации для проведения ПЦР-РВ: 80°С 30 сек, 94°С 1 мин. 30 сек. - 1 цикл; 94°С 30 сек., 64° С 15 сек. - 5 циклов; 94° С 10 сек., 64° С 15 сек. - 45 циклов; хранение при 10°С. Для проведения и учета результатов использовали термоци-клер «ДТ-96 Real-time» (ООО «НПФ ДНК-Технология», Россия).
Специфичность метода оценивали на кожных биоп-татах, полученных от больных лепрой, и музейных штаммах различных микобактерий: M. kansasii, М. marinum, M. scrofulaceum, M. vaccae, M. intracellulare, M. clegg, M. duvalii, M. phlei, M. avium, M. lufu, M. gastri, M. gor-donae, M. bovis, M. smegmatis, M. paratuberculosis. Изоляты исследовали в пределах 100 клеток в образце. Ни один из них не показал неспецифичного сигнала в ПЦР. Для определения значимости различий при сравнении двух независимых выборок применялся критерий Манна - Уитни. Значимыми различия считались при p < 0,05.
Результаты
Для определения чувствительности предлагаемой тест-системы проведено сравнительное изучение выявления M. leprae с помощью стандартного бактериоско-пического метода и разработанного способа на основе ОТ-ПЦР. Результаты, демонстрирующие более высокую чувствительность метода ОТ-ПЦР по сравнению с бак-териоскопическим методом, представлены в Рисунке 1.
Так, если методом бактериоскопии в скарифика-тах кожи от больных лепрой M. leprae обнаруживались в 59,3% случаев, то при использовании ОТ-ПЦР - в 66,7%. При идентификации возбудителя лепры в биоп-татах кожи во всех образцах от больных лепрой (100%) были обнаружены M. leprae с помощью метода ОТ-ПЦР, тогда как стандартным методом бактериоскопии только в 90% случаев.
Комбинированная специфическая терапия больных лепрой проводится в течение 6 месяцев (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 29 декабря
2012 г. N 1681н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при лепре, активная стадия»). По окончанию терапии проводили повторные лабораторные исследования. Для изучения возможности использования разработанной тест-системы для оценки эффективности специфического про-тиволепрозного лечения исследовались скарификаты с 5 участков кожи от 6 пациентов с активной стадией заболевания (5 вновь выявленных больных с лепро-матозным типом лепры и один больной с рецидивом) (Рисунок 2).
Как видно на Рисунке 2, M. leprae детектировались в среднем в 2 раза чаще методом ОТ-ПЦР по сравнению с методом бактериоскопии как до лечения, так и после его шестимесячного курса (р < 0,05). Так, у 5 вновь выявленных больных лепрой до начала лечения бактериоско-пически КУМ обнаруживались в 17 скарификатах, тогда как методом ОТ-ПЦР жизнеспособные M. leprae выявлялись в 25 скарификатах. После подтверждения диагноза больные получали антимикобактериальную терапию по схеме, рекомендованной ВОЗ. Через 6 месяцев лечения отмечалось снижение процента положительных образцов как при бактериоскопическом исследовании (2 скарификата), так и при ОТ-ПЦР-анализе (5 скарифи-катов), что свидетельствует об эффективности проводимого противолепрозного лечения. Однако, только у одного пациента M. leprae не обнаруживались ни одним из использованных методов детекции. Именно у него отмечался выраженный регресс заболевания, что обусловило прекращение специфической антимикобакте-риальной терапии. У другого пациента M. leprae выявлялись обоими методами, а у трех пациентов - только методом ОТ-ПЦР. Кроме того, на коже этих пациентов сохранялась диффузная инфильтрация. Всем четырем больным был продолжен курс терапии, так как ОТ-ПЦР анализ на 16S рРНК детектирует именно жизнеспособные M. leprae. После 9 месяцев лечения у трех больных ни в одном исследовании M. leprae не обнаруживались, а у одного пациента курс терапии пришлось продлить до 12 месяцев, после чего он стал бактерионегатив-ным. Ранее авторами из Индии [24] было показано, что у больных с высокой бактериальной нагрузкой в 3,3% случаев жизнеспособные микобактерии лепры сохраняются и после 12 месяцев терапии.
Таким образом, использование ОТ-ПЦР анализа позволило индивидуально подойти к продолжительности лечения, что, в конечном счете, способствовало предотвращению персистирования M. leprae в организме больных и в дальнейшем снизило степень риска рецидива заболевания. Для подтверждения жизнеспособности возбудителя лепры нами была использована модель Shepard C.C. Материалом от больных лепрой были заражены мыши линии СВА. Макроскопических изменений в зараженных лапках спустя 12 месяцев после заражения не отмечалось. При микроскопическом исследовании у всех животных отмечалось размножение M. leprae, при ПЦР анализе на 16S рРНК микобактерии лепры также детектировались.
Сароянц Л.В. и соавт.
> выявления
100
59,3
W
66,7 90
[III
и ОТ-ПЦР II Бактериоскопия
Скарификаты Биоптаты кожи кожи
Рисунок 1. Результаты обнаружения М. leprae в кожных образцах различными методами
>выявления
83,3
56,7
16,7
ш
6,7
гу
До лечения После лечения
I I ОТ-ПЦР
II Бактериоскопия
Рисунок 2. Результаты обнаружения М. leprae в скарификатах кожи у больных с активным лепрозным процессом в ходе лечения
* различия между группами статистически значимы (р < 0,05).
э выявления
60
40
ÍI
И i
I ОТ-ПЦР II Бактериоскопия
До лечения Через 6 мес Через 9 «ее
от начала лечения от начала лечения
Рисунок 3. Результаты обнаружения M. leprae в скарификатах кожи больного Л. в зависимости от сроков лечения
Для иллюстрации вышеизложенных результатов приводим клинический пример. В процессе проведения исследования у больного Л., 1967 г.р. с лепрома-тозным типом лепры выявлен рецидив заболевания, который был подтвержден бактериоскопическим методом (в 2-х скарификатах обнаружены КУМ) и методом ПЦР (в 3 скарификатах кожи выявлена ДНК жизнеспособных M. leprae). После постановки диагноза назначено проти-ворецидивное лечение. Через 6 и 9 месяцев у больного повторно взяты скарификаты (5 локусов) для оценки эффективности проводимого лечения (Рисунок 3).
Через 6 месяцев после начала лечения в ОТ-ПЦР исследовании в одном скарификате детектировались M. leprae, тогда как бактериоскопический анализ был отрицательным, а изменения на коже сохранялись. На основании этого лечение было продолжено и через 9 месяцев микобактерии лепры не выявлялись ни одним из методов. Клинически у больного отмечался регресс заболевания, после чего он был выписан под амбулаторное наблюдение.
Таким образом, на основании полученных результатов, разработанный нами способ идентификации мико-бактерий лепры с помощью ПЦР с обратной транскрипцией можно использовать для персонифицированного подхода к оценке эффективности антимикобактериаль-ного лечения у больных лепрой.
Заключение
По мере того, как мы вступаем в эру растущей устойчивости к противомикробным препаратам, роль персонализированной медицины для лучшего понимания клинических исходов и осложнений инфекционных болезней становится все более важной [25, 28]. В конечном счете улучшение результатов лечения пациентов с более высокими и более быстрыми показателями излечения может привести к снижению затрат на здравоохранение в связи с длительным пребыванием пациента в больнице и снижению злоупотребления антибиотиками.
Персонализированная медицина в области мико-бактериологии может применяться на разных уровнях управления, таких как профилактика, прогнозирование, диагностика, лечение [1]. Концепция прецизионной медицины при туберкулезе в последнее время стала предметом дискуссий. Было замечено, что не каждый человек считается полностью излеченным в конце определенного режима лечения, что диктует необходимость изучения индивидуальной генетической изменчивости у больных туберкулезом в ответ на лекарства (например, эффективность метаболизма лекарств). Кроме того, различия в штаммах микобактерий с точки зрения чувствительности к лекарственным средствам также могут определять эффективность лечения (например, заражение лекарственно-устойчивыми штаммами M. tuberculosis). Эти факторы (эффективность индивидуальной способности метаболизировать лекарство у человека и заражение лекарственно-устойчивыми микобактериями) определяют успех лечения туберкулеза и, следовательно, способствуют успеху программы его элиминации [26]. Соответственно, новые терапевтические руководства рекомендуют персонализированное лечение на основе результатов изучения лекарственной чувствительности [27], что в идеале должно сочетаться с информацией о фармакокинетике и фармакодинамике антибиотиков. Все это в полной мере можно отнести и к стратегии лечения лепры. На наш взгляд, все длительно текущие ми-кобактериальные инфекции, к которым относятся туберкулез и лепра, должны дополниться и определением жизнеспособности возбудителя заболевания, что позволит сделать шаг вперед к персонализированной медицине, способной своевременно обеспечить наилучшее лечение, соответствующее конкретному пациенту.
Работа выполнена в рамках государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации «Разработка методов диагностики и лечения лепрозной инфекции на основе принципов персонифицированной медицины».
Сароянц Л.В. и соавт.
Литература
1. Mirsaeidi M. Personalized medicine approach in mycobacterial disease. Int J Mycobacteriol. 2012;1(2):59-64. DOI: 10.1016/j.ijmyco.2012.03.001
2. Torkamani A., Andersen K.G., Steinhubl S. R., Topol E.J. High-definition medicine. Cell. 2017;170:828-843. DOI: 10.1016/j.cell.2017.08.007
3. Maha А.А.М., Michael K.M. Personalized medicine. Is it time for infectious diseases? Saudi Med J. 2016; 37(12):1 309-131 1. DOI: 10.15537/smj.2016.12.16837
4. Gardy J.L., Loman N.J. Towards a genomics-informed, realtime, global pathogen surveillance system. Nat Rev Genet. 2018;19:9-20. DOI: 10.1038/nrg.2017.88
5. Collins F.S., Varmus H. A new initiative on precision medicine. N Eng J Med. 2015;372:793-795. DOI: 10.3389/fpsyt.2015.00088
6. Ladner J.T., Grubaugh N.D., Pybus O.G., Andersen K.G. Precision epidemiology for infectious disease control. Nat Med. 2019;25:206-211. DOI: 10.1038/s41591-019-0345-2
7. Bissonnette L., Bergeron M.G. Infectious disease management through point-of-care personalized medicine molecular diagnostic technologies. J Pers Med. 2012;2:50-70. DOI: 10.3390/jpm2020050
8. Mullis K.B., Faloona F.A. Specific synthesis of DNA in vitro via a polymerase-catalyzed chain reaction. Methods Enzymol. 1987;155:335-350. DOI: 10.1016/0076-6879(87)55023-6
9. Montalvo N.F., Davis J., Vicente J., Pittiglio R., Ravel J., Hill R.T. Integration of culture-based and molecular analysis of a complex sponge-associated bacterial community. PLoS One. 2014;9:e90517. DOI: 10.1371/journal. pone.0090517
10. Tomic-Canic M., Perez-Perez G.I., Blumenberg M. Cutaneous microbiome studies in the times of affordable sequencing. J Dermatol Sci. 2014;75:82-87. DOI: 10.1016/j.jdermsci.2014.05.001
11. Chen K.H., Lin C.Y., Su S.B., Chen K.T. Leprosy: a review of epidemiology, clinical diagnosis, and management. J Trop Med. 2022;35:1-13. DOI: 10.1155/2022/8652062
12. Reza N.R., Kusumaputro B.H., Alinda M.D., Listiawan M.Y., Thio H.B., Prakoeswa C.R.S. Pediatric leprosy profile in the postelimination era: a study from Surabaya, Indonesia. Am J Trop Med Hyg. 2022;106:775-778. DOI: 10.4269/ajtmh.21-0458
13. Naaz F., Mohanty P.S., Bansal A.K., Kumar D., Gupta U.D. Challenges beyond elimination in leprosy. Int J Mycobacteriol. 2017;6(3):222-228. DOI: 10.4103/ijmy. ijmy_70_17
14. WHO. Global leprosy (Hansen disease) update, 2021: moving towards interruption of transmission. Available at: www.who.int/publications/i/item/who-wer9736-429-450. Accessed December 2022.
15. Ministério da Saúde. Secretaria de VigilanciaemSaúde. Departamento de vigilancia das doencastransmissíveis. Coordenacaogeral da Hanseníase e Doencas de eliminacao: Nota informativa N° 51 sobrerecidiva, insuficiencia, falencia e resistenciamedicamentosanahans eníase, Brasilia. 2015. Available at: www.saude.pr.gov. br/. Accessed December 2022.
16. Ministry of Health, Health Surveillance Secretariat. 2020. Epidemiological leprosy Bulletin. 2020;48:1.
17. Shepard C.C. The experimental disease that follows the infection of human leprosy bacilli into footpads of mice. J Exp Med. 1960;112:445-454. DOI: 10.1084/ jem.112.3.445
18. Shepard C.C., McRae D.H. A method for counting acid-fast bacteria. Int J Lepr. 1968;36:78-82. PMID: 4869698.
19. De Wit M.Y., Klatser P.R. Purification and characterization of a 36 kDa antigen of Mycobacterium leprae. J Gen Microbiol. 1988;134:1541-1548. DOI: 10.1099/00221287-1346-1541
20. Kurabachew M., Wondimu А., Ryon J.J. Reverse transcription-PCR detection of Mycobacterium leprae in clinical specimens. J Clin Microbiol. 1988;36:1352-1356. DOI: 10.1128/JCM.36.5.1352-1356.1998
21. Martinez N.A., Lahiri R., Pittman L.T., Scollard D.M. Molecular determination of Mycobacterium leprae viability by use of real-time PCR. J Clin Microbiol. 2009;47:2124-2130. DOI: 10.1128/JCM.00512-09
22. Saroyants L.V., Arnaudova K.Sh., Abramov D.D., Trofimov D.Yu. Development of laboratory diagnostics of leprosy using polymerase chain reaction. Russian clinical laboratory diagnostics. 2018;63(1):55-59. Russian. (Сароянц Л.В., Арнаудова К.Ш., Абрамов Д.Д., Трофимов Д.Ю. Разработка лабораторной диагностики лепры с помощью полимеразной цепной реакции. Клиническая лабораторная диагностика. 2018;63(1):55-59.) DOI: 10.18821/0869-2084-201863-1-55-59
23. Singh V., Kumari G., Kumar M., Vijayasimha M., Kumar Jha R. Assessment of the viability of Mycobacterium leprae by 16S rRNA using different methods for rapid extraction of rRNA. Journal of Advances and Scholarly Researches in Allied Education. 2019;16(5):345-352.
24. Kamble R.R., Shinde V.S., Madhale S.P., Kamble A.A., Ravikumar B.P., Jadhav R. Extraction and detection of Mycobacterium leprae DNA from ZNCF-stained skin smear slides for better identification of negative skin smears. Indian J Med Microbiol. 2010;28:57-59. DOI: 10.4103/0255-0857.58732
25. Jensen S.O., van Hal S.J. Personalized medicine and infectious disease management. Trends Microbiol. 2017;25(11):875-876. DOI: 10.1016/j. tim.2017.09.006
26. Khan N., Aparup D. Can the personalized medicine approach contribute in controlling tuberculosis in general and India in particular? Prec Clin Med. 2020;3(3):240-243. DOI: 10.1093/pcmedi/pbaa021
27. Nahid P., Mase S.R., Migliori G.B., Giovanni S., Graham H.B., Jan L.B., et al. Treatment of drug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200:e93-e142. DOI: 10.1164/rccm.201909-1874ST
28. Benjak A., Avanzi C., Singh P., Loiseau C., Girma S., Busso P., et al. Phylogenomics and antimicrobial resistance of the leprosy bacillus Mycobacterium leprae. Nat Commun. 2018;24(9):352. DOI: 10.1038/s41467-017-02576-z
Сароянц Л.В. и соавт.
дмтшь
ВСЕ ПРОЕКТЫ >
АМРНиВ
ВИРТУАЛЬНАЯ ТОЧКА ВХОДА ЭКОСИСТЕМЫ УНИКАЛЬНЫХ ВЕБ-ПРОДУКТОВ, ПОСВЯЩЕННЫХ ВОПРОСАМ АНТИМИКРОБНОЙ
РЕЗИСТЕНТНОСТИ
V ЙГу
АМРехреП
Сервис для интерпретации и валидации антибиотикограммы
АМИпсЯе
Онлайн-платформа для создания, редактирования и обмена протоколами и алгоритмами терапии
АМ1*Ьоок
Онлайн-справочник по антимикробной терапиии
А
ФЛУИМУЦИ/Г-
АНТИБИОТИК ИТ
Лиофилиэат для приготовления раствора для инъекций и ингаляций
Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат ,.ц
(в пересчете на тиамфеникол) 500 иг
аггдазйяя«.-"- ^
Стерильно
3 сЬлакона с лиофилизатом
с растворяем _ Ш
ПРЯМОЙ РЕЙС
В ТЕРАПИИ
РЕСПИРАТОРНЫХ
ИНФЕКЦИЙ
Информация только для медицинских и фармацевтических работников
* Использование букв А и 5 с стволом самолета предполагает фа рма ко кинетику лекарственного препарата согласно инструкции по медицинскому применению
ООО «Замбон Фарма» Россия, 119002, Москва, Глазовский пер., дом 1, Тел. +7 (495) 933 38 30/32 www.zambonpharma.com
ЩатЬоп
