CC BY
25DOI: 10.26442/2221 -7185_2018.3.18-24
Роль инсулиноподобного фактора роста 1 в развитии процессов ремоделирования миокарда у женщин с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом
Н.Э.Закирован1, И.Е.Николаева2, А.Н.Закирова', Э.Г.Нуртдинова1, Е.З.Галиева1, Д.Ф.Низамова1 'ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университета» Минздрава России. 450008, Россия, Уфа, ул. Ленина, д. 3;
2ГБУЗ «Республиканский кардиологический центр». 450106, Россия, Уфа, ул. Ст. Кувыкина, 96 на.п^аМ rova@yandex. ru
Цель - установить роль инсулиноподобного фактора роста (ИФР)-1 в развитии процессов ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) у пациенток с артериальной гипертонией (АГ) и метаболическим синдромом (МС) с различной степенью ожирения.
Материал и методы. Обследованы 108 пациенток с АГ и МС, которые разделены на 3 группы в зависимости от степени ожирения, и 28 здоровых женщин. Оценивали уровень ИФР-1, состояние гемодинамики и типы ремоделирования ЛЖ. Результаты. У больных АГ с ожирением 1-й степени преобладало концентрическое ремоделирование ЛЖ на фоне подъема уровня ИФР-1. При ожирении 2-й степени зарегистрирована концентрическая гипертрофия ЛЖ на фоне контрольных показателей ИФР-1. Дефицит ИФР-1 установлен у пациенток с ожирением 3-й степени с эксцентрической гипертрофией ЛЖ. При корреляционном анализе, проведенном у пациенток с ожирением 2-3-й степени, обнаружены значимые взаимосвязи между уровнем ИФР-1 и гемодинамическими параметрами.
Заключение. Изменения уровня ИФР-1 у пациенток с АГ и МС ассоциируются с типами ремоделирования ЛЖ и степенью ожирения.
Ключевые слова: инсулиноподобный фактор роста 1, ремоделирование миокарда, артериальная гипертония, ожирение.
Для цитирования: Закирова Н.Э., Николаева И.Е., Закирова А.Н. и др. Роль инсулиноподобного фактора роста 1 в развитии процессов ремоделирования миокарда у женщин с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Саг-dioСоматика. 2018; 9 (3): 18-24. DOI: 10.2б442/2221-7185_2018.3.18-24
The role of the insulin-like factor of growth 1
in the development of the processes of myocardial remodeling
in women with arterial hypertension and metabolic syndrome
N.E.ZakirovaH', I.E.Nikolaeva2, A.N.Zakirova1, E.G.Nurtdinova1, E.Z.Galiyeva1, D.F.Nizamova1
'Bashkir State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 450008, Russian Federation,
Ufa, ul. Lenina, d. 3;
^Republican Cardiological Center. 450106, Russian Federation, Ufa, ul. St. Kuvykina, 96 Ha.n .zaki rova@yan d ex. ru
Abstract
Aim: to establish the role of insulin-growth factor (IGF)-1 in myocardial remodeling in female patients with arterial hypertension (AH) and metabolic syndrome (MS) and different stages of obesity
Materials and methods. The study included 108 women with AH and MS, divided into 3 groups according to stage of obesity, and 28 healthy women. It was assessed the concentration of IGF-1, status of hemodynamic and types of left ventricle's remodeling.
Results. Concentric remodeling and IGF-1 elevation prevailed in patients with AH and first stage of obesity. Concentric hypertrophy of left ventricle and normal level of IGF-1 were established in patients with second stage of obesity. Lack of IGF-1 were determined in women with obesity 3d stage and eccentric hypertrophy. Correlation analysis in patients with 2-3 stages of obesity showed the linkages between concentration of IGF-1 and hemodynamic parameters.
Conclusion. The level of concentration of IGF-1 in patients with AH and MS correlates with remodeling types and stage of obesity. Key words: insulin-growth factor-1, myocardial remodeling, arterial hypertension, obesity.
For citation: Zakirova N.E., Nikolaeva I.E., Zakirova A.N. et al. The role of the insulin-like factor of growth 1 in the development of the processes of myocardial remodeling in women with arterial hypertension and metabolic syndrome. Cardiosomatics. 2018; 9 (3):18-24. DOI: 10.26442/2221-7185_2018.3.18-24
Артериальная гипертония (АГ) и ее осложнения занимают ведущее место среди причин высокой смертности населения индустриально развитых стран [1]. Метаболический синдром (МС), характеризующийся абдоминальным ожирением, нарушениями липидного и углеводного обменов, является частым
спутником и важным фактором риска развития АГ, особенно у женщин в постменопаузе [2]. Как АГ, так и ожирение способствуют структурно-функциональной перестройке миокарда и формированию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), которая сопряжена с развитием интерстициального фиброза [2, 3].
N.E.ZAKIROVA ET AL. / CARDI OSOMAT ICS . 2018; 9 (3): 18-24.
Таблица 1. Клиническая характеристика пациенток с АГ и МС
Параметр Ожирение 1 -й степени Ожирение 2-й степени Ожирение 3-й степени
Число пациенток 36 38 34
Средний возраст, лет 53,6±3,64 54,7±4,78 54,8±5,82
Пол Женский Женский Женский
Длительность АГ, годы 11,8±9,41 12,1±7,82 12,4±8,33
САД, мм рт. ст. 158,9±14,31 161,4±15,42 168,8±16,12
ДАД, мм рт. ст. 92,3±9,12 94,8±8,73 95,2±9,47
ИМТ, кг/м2 31,4±2,71 36,2±4,83 41,2±3,32а
ОТ, см 93,1±8,42 107,3±9,83 122,8±10,17а
Глюкоза, ммоль/л 6,3±0,53 6,5±0,61 6,8±0,72
ХС, ммоль/л 5,5±0,45 6,2±0,59 6,9±0,71
Триглицериды, ммоль/л 1,7±0,21 2,1 ±0,19 2,8±0,32а
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,0±0,09 0,9±0,12 0,7±0,08а
ХС ЛПНП, ммоль/л 2,5±0,31 3,1±0,42 3,7±0,45а
ар<0,05 по сравнению с данными пациенток с ожирением 1 -й степени.
Кардиоваскулярный фиброз представляется гумо-ральнозависимым процессом, центральную роль в котором играют ангиотензин (АТ) II, эндотелин I и альдостерон [4]. АТ II индуцирует продукцию коллагена 1-го типа и стимулирует вовлечение в процесс профиброгенных пептидных факторов роста, таких как инсулиноподобный фактор роста (ИФР)-1 и трансформирующий фактор роста которые модифицируют ответ АТ II [5]. Активация этих гуморальных факторов способствует пролиферации фибро-бластов и развитию дисбаланса в процессе синтеза и деградации коллагена с его избыточным накоплением в интерстициальном пространстве [6].
Важным представителем профиброгенных ростовых факторов является ИФР-1, который под влиянием гормона роста секретируется в печени, а также вырабатывается в кардиомиоцитах, гладкомышеч-ных клетках и фибробластах [7]. Полагают, что ИФР-1 отчасти структурно гомологичен инсулину и способен оказывать инсулиноподобный метаболический эффект, может снижать уровень глюкозы и подавлять инсулинорезистентность [8]. Этому фактору принадлежит существенная роль в механизмах регуляции структуры и функции миокарда и сосудов [9, 10]. В эксперименте показано, что ИФР-1 занимает ведущее место в защите кардиомиоцитов от апопто-за как in vivo, так и in vitro [11, 12]. Продемонстрировано, что при экспериментальном инфаркте миокарда у мышей на фоне гиперпродукции ИФР-1 регистрируется снижение апоптоза [11], а при дефиците ИФР-1 отмечено подавление синтеза ДНК и повышение уровня апоптоза кардиомиоцитов [12].
В последние годы обсуждается связь ИФР-1 с сердечно-сосудистыми заболеваниями в качестве независимого фактора риска, однако результаты этих исследований достаточно противоречивы. В ряде исследований показано, что увеличение уровня ИФР-1 ассоциируется с высоким риском развития ИБС [13, 14], а в других работах зарегистрирована низкая активность ИФР-1, что по мнению авторов, свидетельствовало о высоком риске развития ИБС и смертности [15]. Имеются исследования, в которых продемонстрирована роль ИФР-1 как прогностически значимого биологического маркера развития сердечной недостаточности [16, 17]. Достаточно неоднозначны и результаты клинических исследований по оценке уровня ИФР-1 в крови больных АГ. Так, в исследовании [18] выявлено повышение концентрации ИФР-1
у больных АГ по сравнению с нормотониками, а в других работах, наоборот, у больных АГ при сопоставлении с контролем отмечено уменьшение содержания ИФР-1 или низкий его уровень регистрировали у больных АГ с сахарным диабетом 2-го типа при патологических типах ремоделирования миокарда [19, 20]. В то же время исследования, направленные на оценку влияния профибротических факторов роста на гемодинамические параметры и ремоделиро-вание левого желудочка (ЛЖ) у пациенток с АГ и Мс, - единичны [21].
Цель работы: установить роль ИФР-1 в развитии процессов ремоделирования миокарда у пациенток с АГ и МС с различной степенью ожирения.
Материал и методы
В исследование включены 108 женщин с АГ и МС. Средний возраст пациенток составил 54,6±3,8 года, длительность АГ - 12,4±4,9 года. Степень АГ и диагноз «метаболический синдром» установлены в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов [22], согласно которым обязательно наличие основного критерия -абдоминального ожирения (окружность талии -ОТ более 80 см у женщин) и двух дополнительных: АГ (артериальное давление - АД>140/90 мм рт. ст.), повышение уровней триглицеридов до 1,7 ммоль/л и более, холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) - более 3,0 ммоль/л; снижение ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) до 1,2 ммоль/л и менее у женщин; уровень глюкозы в плазме крови натощак - 6,1 ммоль/л и более; нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах >7,8 и <11,1 ммоль/л). Степень ожирения оценивали по значениям индекса массы тела (ИМТ). Тип ожирения определяли по индексу отношения ОТ к окружности бедер (ОБ), ожирение у женщин считали абдоминальным при ОТ/ОБ равном 0,85. Критерии включения в исследование: систолическое АД (САД) - 140 мм рт. ст. и более; диастолическое АД (ДАД) - 90 мм рт. ст. и более; женский пол; постменопауза; абдоминальное ожирение; наличие дислипидемии; нарушение толерантности к глюкозе. Критерии исключения: симптоматическая АГ; нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе; тяжелая хроническая сердечная недостаточность; тяжелые заболевания печени и почек.
Таблица 2. Структурно-функциональное состояние миокарда у пациенток с АГ и МС с различной степенью ожирения
Параметр Контроль (n=28) Ожирение 1 -й степени (n=36) Ожирение 2-й степени (n=38) Ожирение 3-й степени (n=34)
КДР, см 4,2±0,19 4,4±0,21 4,8±0,29а 5,6±0,38ав
КСР, см 2,9±0,12 3,0±0,18 3,3±0,21 3,6±0,30а
ММЛЖ, г 142,5±14,81 179,3±15,33а 221,1±18,27а 254,2±20,44ав
ИММЛЖ, г/м2 81,5±7,38 94,6±9,12 119,9±11,23а 138,3±14,41ав
ТМЖП см 0,91 ±0,011 1,07±0,026 1,19±0,054а 1,23±0,071а
ТЗСЛЖ, см 0,88±0,012 1,01 ±0,031 1,16±0,043а 1,21 ±0,082а
ОТСЛЖ, см 0,42±0,01 0,47±0,01а 0,49±0,01а 0,43±0,01вс
а Различия с контролем, в с данными при ожирении 1 -й степени, с при ожирении 2-й степени при р<0,05.
Все пациентки с AT и МС были разделены на 3 группы в зависимости от ИМТ: 1 -я группа - с ожирением
1-й степени (n=36), 2-я - с ожирением 2-й степени (n=38), 3-я - с ожирением 3-й степени (n=34); табл. 1. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, давности A^ показателям CAД и .AAA, глюкозы и ХС, но различались по параметрам ИМТ, ОТ, уровням ХС ЛПHП, ХС ЛПВП и триглицеридов. В контрольную группу вошли 28 здоровых женщин-добровольцев (средний возраст 51,1±4,6 года) без гиперлипидемии, инсули-норезистентности, с нормальной массой тела (ИМТ не более 24,9 кг/м2).
В исследование допускалось включение пациенток с AГ, не принимавших гипотензивные препараты или после «отмывочного» периода, который составил 12-14 дней.
По окончании «отмывочного» периода в отсутствие приема лекарственных препаратов проводили клинико-инструментальные и иммунологические исследования.
Состояние внутрисердечной гемодинамики исследовали методом эхокардиографии на аппарате HDI 5000 ALT (CШA) с оценкой конечного систолического размера (KCT), конечного диастолического размера (ВДР), массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ), индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), толщины задней стенки (ТЗС), толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП). ИММЛЖ рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. За нормальные значения принимали показатели ИММЛЖ<95 г/м2 у женщин. Относительную толщину стенки (ОТС) ЛЖ рассчитывали: ОТС ЛЖ^ТЗОТЖ+ТМ:^)/:^. Ш основании значений ИММЛЖ и ОТСЛЖ выделяли следующие геометрические типы ЛЖ: нормальная геометрия (ИММЛЖ<^ ОТС<0,45); концентрическое ремоделирование (ИММЛЖ<^ ОТС>0,45); концентрическая гипертрофия (ИММЛЖЖ, ОТС>0,45); эксцентрическая гипертрофия (ИММЛЖЖ, ОТС<0,45). Содержание ИФР-1 в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом, используя тест-системы IRMA, IMMUNOTECH (Чехия).
Для контроля Afl, пациенткам с AГ 1-й степени назначали фиксированную комбинацию периндопри-ла аргинина (A) 2,5 мг и индапамида 0,625 мг ^оли-прел A, Les Laboratoires Servier, Франция), пациенткам с AГ 2-й степени - ^липрел A форте с увеличенной в 2 раза дозой периндоприла A и индапамида, а больным с AГ 3-й степени - ^липрел A Би-форте (10 мг периндоприла A/2,5 мг индапамида). Через каждые
2-4 нед осуществляли контроль офисного AA Если целевой уровень A3, (<140/90 мм рт. ст.) не был достигнут, пациенток с AГ 1-й степени переводили на лечение препаратом ^липрел A форте, а больным с AГ 2-й степени назначали препарат ^липрел A Би-форте. При недостаточном эффекте антигипертен-
зивной терапии у пациенток с АГ 3-й степени к лечению добавляли антагонист кальция амлодипин и b-адреноблокатор бисопролол с титрованием дозы от 5 до 10 мг через каждые 2 нед до достижения целевого уровня АД. Длительность наблюдения составила 24 нед. Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программы «Statistica for Windows 6.0». Статистические данные представляли в виде среднеарифметического значения и общего среднего (M±m). Корреляционный анализ количественных величин проводили с применением коэффициента корреляции Пирсона. Достоверным считали уровень значимости p<0,05.
Результаты
При сравнительной оценке структурно-функциональных параметров миокарда ЛЖ у пациенток с АГ и ожирением 1 -й степени выявлена тенденция к повышению по сравнению с контролем показателей КДР и КСР, ТЗСЛЖ, ТМЖП и ИММЛЖ (табл. 2).
Значимое возрастание ММЛЖ и ОТСЛЖ при нормальных параметрах ИММЛЖ может свидетельствовать о формировании у большинства женщин с АГ и ожирением 1-й степени концентрического ремоделирования ЛЖ. У 17 (47,2%) пациенток с АГ и ожирением 1-й степени установлено концентрическое ремоделирование миокарда ЛЖ, у 10 (27,8%) выявлены признаки концентрической ГЛЖ, а у 9 (25%) женщин имелась нормальная геометрия ЛЖ.
У пациентов АГ с ожирением 2-й степени параметры КДР, ММЛЖ, ИММЛЖ, ТМЖП, ТЗС и ОТСЛЖ значимо превышали контрольные величины (р<0,05). Установлено прогрессирующее увеличение ММЛЖ, ассоциированное с возрастанием ИМТ (15%, 64,8%, 41,7%). При оценке показателя ИММЛЖ выявлено, что у пациенток с АГ и ожирением 2-й степени этот индекс был на 47,1% выше, чем у здоровых лиц (р<0,05), а также имел тенденцию к увеличению по сравнению с данными женщин с ожирением 1-й степени (р>0,05).
Изучение структурно-геометрических параметров ремоделирования ЛЖ установило, что в целом по группе женщин с ожирением 2-й степени зарегистрировано достоверное увеличение ИММЛЖ и коэффициента ОТСЛЖ более 0,45, что может указывать на развитие у этих пациенток признаков концентрической ГЛЖ. В этой группе пациенток концентрическая ГЛЖ зарегистрирована у 19 (50%) больных, концентрическое ремоделирование ЛЖ имелось у 10 (26,3%), нормальная геометрия ЛЖ -у 4 (10,5%), а у 5 (13,2%) женщин отмечены признаки эксцентрической ГЛЖ.
При сравнительном анализе структурно-функциональных параметров миокарда ЛЖ у пациенток с АГ и ожирением 3-й степени выявлено значи-
N.E.ZAKIROVA ЕТ AL. / С АRDI ОSОМАТI СS . 2018; 9 (3): 18-24.
Таблица 3. Уровень ИФР-1 у пациенток с АГ и МС с различной степенью ожирения
Параметр Контроль (п=28) Ожирение 1 -й степени (п=36) Ожирение 2-й степени (п=38) Ожирение 3-й степени (п=34)
ИФР-р1, нг/мл 127,1±9,41 165,3±12,03а 118,5±10,05в 96,4±8,11ав
"различия с контролем; вмежду 2 и 3-й, 2 и 4-й группами при р<0,05.
мое превышение величин КДР, КСР, ММЛЖ, ИММЛЖ, ТМЖП и ТЗЛЖ по сравнению с данными здоровых лиц (р<0,05). Между тем коэффициент ОТСЛЖ был ниже 0,45 и значимо меньше данных пациенток с ожирением 1 и 2-й степени (р<0,05). Изменения гемодинамических показателей в целом по группе пациенток с ожирением 3-й степени ассоциировались с развитием эксцентрической ГЛЖ и характеризовались значимым подъемом параметров ИММЛЖ при низкой ОТСЛЖ. У 18 (52,9%) женщин с АГ и ожирением 3-й степени зарегистрирована эксцентрическая ГЛЖ, у 12 (35,3%) - концентрическая ГЛЖ, а у 4 (11,8%) выявлено концентрическое ремоделирование ЛЖ. Нормальная геометрия ЛЖ не была зарегистрирована ни у одной пациентки.
Таким образом, выраженность процессов ремоде-лирования миокарда у пациенток с АГ и МС ассоциируется со степенью ожирения. По мере повышения массы тела и увеличения степени ожирения у женщин возрастают изменения структурно-геометрических параметров ЛЖ, указывающие на наличие прогностически неблагоприятных типов ремоделирова-ния ЛЖ: концентрической и эксцентрической ГЛЖ. Результаты ряда исследований свидетельствуют, что наличие повышенной массы тела и ожирения усугубляет развитие гипертрофии миокарда и увеличивает риск развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с АГ и МС [2, 3]. В то же время важнейшими гипертрофическими и пролиферативными факторами, участвующими в развитии процессов гипертрофии миокарда, являются провоспалительные цито-кины, а также ИФР-1 [2, 3, 20].
Установлено, что у пациенток с АГ и МС (общая группа) средняя концентрация ИФР-1 составила 126,7±11,23 нг/мл и не имела значимых различий с данными здоровых женщин (р>0,05).
В то же время при ожирении 1 -й степени у пациенток с АГ зарегистрирован существенный подъем уровня ИФР-1 при сопоставлении с контролем (29,9%; р<0,05); табл. 3. Между тем у пациенток с АГ и ожирением 2-й степени параметры ИФР-1 значимо снизились по сравнению с данными женщин с ожирением 1-й степени (28,3%; р<0,05) и не отличались от параметров здоровых лиц (р>0,05). Наиболее выраженные сдвиги показателей ИФР-1 зарегистрированы у пациенток с АГ и ожирением 3-й степени. Уровень ИФР-1 у этих женщин существенно снизился и был значимо меньше как данных контроля (24,2%; р<0,05), так и параметров пациенток с АГ и ожирением 1-й степени (41,7%; р<0,05).
При корреляционном анализе, проведенном у пациенток с АГ и ожирением 2-3-й степени, установлены обратные зависимости между уровнем ИФР-1 и показателями ИММЛЖ (г=-0,59; р<0,05), КДР ЛЖ (г=-0,38; р<0,05). Установленные взаимоотношения между уровнем ИФР-1 и эхокардиографическими параметрами, отражающими выраженность ГЛЖ, по-видимому, указывают на существенный вклад ИФР-1 в развитие процессов гипертрофического ремодели-рования ЛЖ у пациенток с АГ и ожирением 2-3-й степени.
Обсуждение
Ожирение и АГ вносят существенный вклад в развитие метаболического сердечно-сосудистого синдрома и способствуют структурно-функциональной перестройке миокарда с формированием ГЛЖ и развитием интерстиционального фиброза [2, 3, 23].
АГ и ожирение как факторы риска ГЛЖ взаимно усугубляют друг друга, при их сочетании создается смешанная нагрузка на сердце: увеличивается пред и постнагрузка.
Полагают, что преднагрузка сердца давлением («чистая» АГ) способствует формированию концентрической ГЛЖ, а при перегрузке объемом на фоне повышения массы тела и ожирения выявляется нарастание постнагрузки и дилатация ЛЖ с развитием эксцентрической ГЛЖ [2]. Проведенные исследования указывают на четкую взаимосвязь между увеличением ИММЛЖ и абдоминальным ожирением, независимо от уровня АД и других гемодинамиче-ских факторов [2, 3]. Показано, что ожирение в сочетании с АГ существенно увеличивает распространенность ГЛЖ, что особенно выражено у женщин [2]. Описанные закономерности были подтверждены и в нашей работе. Нами установлено прогрессирование процессов гипертрофического ремоделирования у пациенток с АГ и МС по мере увеличения степени ожирения. При этом прогностически неблагоприятные типы ремоделирования ЛЖ, такие как концентрическая и эксцентрическая ГЛЖ, зарегистрированы при ожирении высокой степени. Между тем механизмы влияния ожирения на ГЛЖ до сих пор полностью не раскрыты. Среди гуморальных факторов, стимулирующих рост кардиомиоцитов и мио-кардиальных фибробластов, важная роль принадлежит симпатической и ренин-ангиотензиновой системам, а также обсуждается вклад инсулина и так называемых инсулиноподобных факторов роста в процесс регуляции продукции соединительной ткани, причем активация последних особенно характерна для лиц с МС [24, 6].
ИФР-1 - главный представитель семейства ИФР, осуществляющих эндокринную, аутокринную и па-ракринную регуляцию процессов роста, активно участвует в анаболических реакциях в соединительной ткани, мышцах и сердце [7, 25]. Уровень ИФР-1 регулируется гормоном роста, а его концентрация зависит от действия на печень как соматотропного гормона, так и половых стероидов, тиреоидных гормонов, глюкокортикоидов и инсулина. При этом инсулин и эстрогены повышают синтез ИФР-1 в печени, а глюкокортикоиды его снижают, что, по-видимому, обеспечивает синергизм влияния инсулина, сомато-тропина, половых и тиреоидных гормонов на процессы роста и дифференцировки клеток и тканей организма [7]. ИФР-1 имеет высокое сходство с про-инсулином и был назван инсулиноподобным ростковым фактором в связи с его способностью стимулировать поглощение глюкозы мышечной и жировой тканью аналогично инсулину [26].
В эксперименте и отдельных клинических исследованиях продемонстрирована роль ИФР-1 в развитии многих патологических процессов, развивающихся при сердечно-сосудистых заболеваниях [15,
| КАРДИОСОМАТИКА | 2018 | ТОМ 9 | № 3 | www.con-med.ru |
| САКОЮБОМАТКБ | 2018 | УОЬ 9 | N0 3 | www.con-med.ru |21
27, 28]. В то же время результаты исследований, свидетельствующие о влиянии ИФР-1 на гемодинамику и прогноз при сердечно-сосудистых заболеваниях, достаточно противоречивы. Так, в работе [15] показано, что низкий уровень ИФР-1 коррелировал с риском развития ишемической болезни (ИБС), включая сердечно-сосудистую смерть. Но есть и противоположные данные, согласно которым у лиц с высоким уровнем ИФР-1 чаще развивается ИБС [27]. С другой стороны, в исследовании [28], в котором оценивалась связь между продолжительностью жизни и уровнем ИФР-1 у пожилых мужчин, установлена наибольшая продолжительность жизни именно у пациентов с высокими значениями ИФР-1 как в общей популяции, так и среди лиц с отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом. Данные литературы, в которых представлены изменения уровня ИФР-1 у больных АГ, также противоречивы. Наряду с исследованиями, в которых продемонстрировано повышение активности ИФР-1 у больных АГ по сравнению с нормото-никами [18], существуют работы, свидетельствующие о снижении концентрации ИФР-1 в крови больных АГ при сопоставлении с контролем [19].
В то же время в нашей работе установлено, что изменения уровня ИФР-1 в крови пациенток с АГ и МС ассоциируются с выраженностью ожирения и отражают особенности ремоделирования миокарда ЛЖ. Так, показано, что концентрическое ремоделирова-ние ЛЖ, зарегистрированное при ожирении 1 -й степени, сопряжено с гиперпродукцией ИФР-1. Формирование гипертрофических типов ГЛЖ при ожирении 2-3-й степени характеризовалось снижением концентрации ИФР-1, минимальные его значения определены у пациенток с АГ и ожирением 3-й степени, у которых преобладала эксцентрическая ГЛЖ.
Развитие концентрической и эксцентрической ГЛЖ при ожирении 2-3-й степени, по-видимому, сопряжено с уменьшением синтеза ИФР-1, дефицит которого способствует усилению апоптоза кардиомио-цитов и прогрессированию процессов фиброзиро-вания миокарда. Полученные результаты согласуются с данными других исследований, в которых зарегистрировано снижение активности ИФР-1 у больных АГ с выраженной ГЛЖ, а также при сочетании с сахарным диабетом [19, 20, 29].
При корреляционном анализе, проведенном у пациенток с АГ и ожирением высокой степени, установлены тесные взаимоотношения между уровнем ИФР-1 и величиной ИММЛЖ. Полученные результаты исследования указывают на существенную роль дефицита ИФР-1 в развитии процессов ремоделиро-вания и фиброзирования миокарда у женщин с АГ и МС, предрасполагающих к развитию сердечной недостаточности.
Обсуждая возможные механизмы формирования различных типов ремоделирования ЛЖ у женщин с АГ и МС следует указать на существенный вклад в эти процессы таких метаболических нарушений, как ин-сулинорезистентность и гиперинсулинемия. Важно отметить, что изменения со стороны углеводного обмена у женщин выявляются уже на стадии избыточной массы тела и ожирения 1 -й степени, а наиболее выраженные сдвиги регистрируются при ожирении 3-й степени [2]. Представляется, что инсулинорези-стентность и гиперинсулинемия лежат в основе гормональных, нейрогуморальных и метаболических процессов, способствующих формированию гипертрофических типов ремоделирования у женщин с АГ и МС [30]. С другой стороны, гиперинсулинемия, ре-
гистрируемая при ожирении у женщин, по-видимому, может способствовать подавлению выработки ИФР-1 в печени и миокарде, на фоне дефицита которого формируются гемодинамически значимые неблагоприятные типы ГЛЖ.
В то же время известно, что инсулин является важным модулятором действия ИФР-1. При этом влияние инсулина на процессы ремоделирования миокарда, по-видимому, может быть реализовано как за счет прямого его воздействия на рецепторы ИФР-1 в кардиомиоцитах, так и опосредованно за счет стимуляции синтеза ИФР-1. Но в отличие от инсулина, который не синтезируется в миокарде, локальная секреция ИФР-1 и его рецепторов происходит в кардио-миоцитах за счет его синтеза посредством аутокрин-ных или паракринных механизмов [13, 26]. Поэтому представляется вероятным, что развитие процессов ремоделирования миокарда, апоптоза и интерстици-ального фиброза при АГ и ожирении происходит через «посредничество» ИФР-1.
Кроме того, представляют интерес данные о том, что после достижения половой зрелости начинается физиологическое снижение уровней гормона роста и ИФР-1, прогрессирующее пропорционально угасанию гормональной функции половых желез [7]. Снижение пика секреции гормона роста, связанное со старением, может подавлять синтез ИФР-1 и снижать его уровень в крови и тканях. Существенное влияние на эти механизмы оказывают половые гормоны, уровень которых у женщин в репродуктивном возрасте и постменопаузе различен [7, 31]. Эти данные представляются важными, поскольку в наше исследование были включены женщины с АГ и МС в постменопаузе.
Имеются сведения, что у молодых женщин компоненты ИФР-опосредованного сигнального пути вовлечены в регуляцию нормального менструального цикла, при этом экспрессия ИФР-1 в эндометриаль-ных стромальных клетках стимулируется эстрогенами. Нарастание уровня эстрадиола в пролифератив-ную фазу цикла ведет к стимуляции экспрессии ИФР-1 в крови и эндометрии с последующей его пролиферацией [31]. В то же время известно, что у постменопау-зальных женщин имеется снижение уровня эстрадио-ла, поэтому пролиферативный эффект ИФР-1 на эндометрий нивелируется, а уровень ИФР-1 в крови и эндометрии существенно снижается [32]. Следовательно, дефицит ИФР-1 на фоне гипоэстрогенемии у женщин в постменопаузе приводит к развитию выраженных изменений сердечно-сосудистой системы, таких как апоптоз и снижение количества кардиомио-цитов, ремоделирование миокарда и фиброз.
Итак, нами установлено, что изменения уровня ИФР-1 у женщин с АГ и МС в постменопаузе ассоциируются с выраженностью ожирения, что согласуется с данными о том, что дефицит ИФР-1 является одним из важных гормональных последствий ожирения [24]. С другой стороны, дефицит ИФР-1 у пациенток с АГ и МС, развивающийся на фоне выраженного ожирения и гипоэстрогенемии, существенно усугубляет процессы ремоделирования и фиброзирования миокарда, потенцируя раннее развитие сердечной недостаточности. Тем более что имеются сведения, что низкий уровень ИФР-1 является биохимическим маркером ухудшения анаболических процессов [33] и представляется предиктором декомпенсации хронической сердечной недостаточности, указывая на неблагоприятный прогноз и высокий риск смерти [16].
N.E.ZAKIROVA ET AL. | CARDI O S O M AT ICS . 2018; 9 (3): 18-24.
Таким образом, дефицит ИФР-1 у пациенток с AF и МС в постменопаузе ассоциируется с множеством структурных, метаболических и гормональных нарушений, наиболее важными и значимыми из которых является развитие гипертрофических типов ремоде-лирования миокарда, а в дальнейшем формирование сердечной недостаточности.
Заключение
Установлено, что изменения уровня ИФР-1 в крови женщин с AT и МС ассоциируются с выраженностью ожирения и отражают особенности ремоделирования миокарда. У пациенток с AГ и ожирением 1 -й степени, у которых преобладало концентрическое ремодели-рование ЛЖ, зарегистрирован подъем активности ИФР-1. Формирование гипертрофических типов ре-моделирования миокарда при ожирении 2-3-й степени характеризовалось снижением уровня ИФР-1, минимальные его показатели определены у пациенток с AГ и ожирением 3-й степени, у которых преобладала эксцентрическая ГЛЖ. При корреляционном анализе, проведенном у женщин с AГ и ожирением 2-3-й степени, установлены значимые обратные взаимосвязи между уровнем ИФР-1 и величиной ИММЛЖ.
Результаты исследования указывают на существенную роль дефицита ИФР-1 в развитии процессов ре-моделирования и фиброзирования миокарда у женщин с AГ и МС, являющихся основой для формирования сердечной недостаточности.
Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Литвратура/References
1. Оганов Р.Г., Шальнова С.А., Деев А.Д. Артериальная гипертония, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и вклад в продолжительность жизни населения. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001; 3: 3-7. / Oganov R.G., Shal'nova S.A., Deev A.D. Arterial'naia gipertoniia, smertnost' ot serdechno-sosudistykh zabolevanii i vklad v pro-dolzhitel'nost' zhizni naseleniia. Profilaktika zabolevanii i ukreplenie zdorov'ia. 2001; 3:3-7. [in Russian]
2. Конради A.O., Жукова A.B. Структурно-функциональные параметры миокарда у больных гипертонической болезнью в зависимости от массы тела, типа ожирения и состояния углеводного обмена. Aртериальная гипертен-зия. 2002; 8 (1): 7-12./KonradiA.O., Zhukova A.V Strukturno-funktsional'nye parametry miokarda u bol'nykh gipertoniches-koi bolezn'iu v zavisimosti ot massy tela, tipa ozhireniia i so-stoianiia uglevodnogo obmena. Arterial'naia gipertenziia. 2002; 8 (1): 7-12. [in Russian]
3. De Simone G, Palmieri V, Bella JN. Association of left ventricular hypertrophy with metabolic risk factors: the Hyper GEN study. J Hypertens 2002; 20:323-31.
4- Шляхто EB., Моисеева ОМ. Клеточные аспекты ремодели-рования сосудов при артериальной гипертонии. Aртери-альная гипертензия. 2002; 2: 45-9. / Shliakhto E.V., Moiseeva OM. Kletochnye aspekty remodelirovaniia sosudovpri arteriatnoi gipertonii. Arterial'naia gipertenziia. 2002; 2:45-9. [in Russian]
5. SantibanezJE, Quintanilla M, Bernabeu C. TGF-b1 resystems and its role physiological and pathological conditions. Circulation 2012; 121:233-51.
6. Ена ЛМ, БевзюкЛБ. Роль гемодинамических и гуморальных факторов в патогенезе миокардиального фиброза у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензи-ей и фибрилляцией предсердий. Проблемы старения и долголетия. 2013; 22 (4): 365-79./Ena LM, Bevziuk LV. Rol' ge-
modinamicheskikh i gumoral'nykh faktorov v patogeneze mio-kardial'nogo fibroza u patsientov pozhilogo vozrasta s arteri-al'noi gipertenziei i fibrittiatsiei predserdii. Problemy stareniia i dolgoletiia. 2013; 22 (4): 365-79. [in Russian]
7. Геннадиник АГ, Нелаева АА Роль инсулиноподобного фактора роста 1 в метаболизме, регуляции клеточного обновления и процессах старения. Ожирение и метаболизм. 2010; 2: 10-5. / Gennadinik A.G., Nelaeva AA Rot insulinopo-dobnogo faktora rosta 1 v metabolizme, reguliatsii kletochnogo obnovleniia i protsessakh stareniia. Ozhirenie i metabolizm. 2010; 2:10-5. [in Russian]
8. Пронин В.С, Колода ДЕ, Чаплыгина ЕВ. Инсулиноподобные ростовые факторы в клинической практике: биологическая роль и перспективы использования. Клиницист. 2008; 1: 18-27-/Pronin V.S., Koloda DE, Chaplygina E.V. Insulinopo-dobnye rostovye faktory v klinicheskoi praktike: biologicheskaia rol' i perspektivy ispol'zovaniia. Klinitsist. 2008; 1: 18-27-[in Russian]
9. Groban L, Lin M, Каssak K et al. Eаrly-onsetgrowth hormone deficiency results in diastolik dysfunction in adult-life is prevented by growth hormone supplementation. Growth Horm IGF Res 2011; 2: 81-8.
10. UngvariZ, Csiszar A The emerging role of IGF-1 dificiency in cardiovascular aging: recent advance. J Gerontol A Biol Sei Med Sei 2012; 67 (6): 599-610.
11. Van Heerde WL, Robert-Offerman S, Dumont E et al. Markers of apoptosis in cardiovascular tissues: focus on Annexin V. Cardio-vasc Res 2000; 45:549-59.
12. Palmen M, Daemen MJ, Bronsaer R et al. Cardiac remodeling after myocardial infarction is impaired in IGF-1 deficient mice. Cardiovasc Res 2001; 50:516-2413. Шпагина ОВ, Бондаренко И.З., Куклина МД. и др. Гормонро-
ста и инсулиноподобный фактор роста 1 в прогнозе течения ИБС у пациентов с ожирением. Ожирение и метаболизм. 2014; 4: 33-40. / Shpagina O.V., Bondarenko IZ, Kuklina M.D. i dr. Gormon rosta i insulinopodobnyi faktor rosta 1 vprognoze techeniia IBS upatsientov s ozhireniem. Ozhirenie i metabolizm. 2014; 4:33-40. [in Russian]
14- Kawachi SI. Circulating Insulin-Like Growth Factor-1 and Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-3 are associated with eany carotid atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25 (3): 617-21.
15- Jun lA, Scheike T, Davidsen M et al. Low serum insulin-Like growth factor-I is associated with increased risk of ischemic heart disease: a population case-control study. Circulation 2002; 106 (8): 939-4416. Дронова ВВ., Ситникова МЮ, Гринева ЕН. и др. Динамика
содержания гормона роста и инсулиноподобного факто-рароста 1 в крови больных декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью, как маркер прогноза и эффективности терапии. Сердечная недостаточность. 2013; 14 (6): 329-33- / Dronova VV., Sitnikova MIu, Grineva E.N. i dr. Dinamika soderzhaniia gormona rosta i insuli-nopodobnogo faktora rosta 1 v krovi bol'nykh dekompensiro-vannoi khronicheskoi serdechnoi nedostatochnost'iu, kak marker prognoza i effektivnosti terapii. Serdechnaia nedostatoch-nost'. 2013; 14 (6): 329-33-[inRussian]
17- Березин АЕ. Биологические маркеры при хронической сердечной недостаточности:реальность, перспективы. Сердечная недостаточность. 2013; 1:5-10. / Berezin AE. Biolo-gicheskie markery pri khronicheskoi serdechnoi nedostatochno-sti: real'nost', perspektivy. Serdechnaia nedostatochnost'. 2013; 1:5-10. [in Russian]
18. Курбанов РД., Елисеева МР, Турсунов РР. и др. Гуморальные маркеры дисфункции эндотелия при эсенциальной гипертонии. Кардиология. 2003: 7: 61-4-/Kurbanov RD, Eliseeva MR., Tursunov R.R. i dr. Gumoral'nye markery disfunktsii endote-liia pri esentsial'noi gipertonii. Kardiologiia. 2003: 7: 61-4-[in Russian]
19. Журавлева Л.В., Ковалева ОН. Инсулиноподобный фактор роста 1 и ремоделирование миокарда у больных с артериальной гипертензией. Украинский кардиол. журн. 2006; 5:32 - 7- / Zhuravleva L.V., Kovaleva ON. Insulinopodob-nyi faktor rosta 1 i remodelirovanie miokarda u bol'nykh s arterial'noi gipertenziei. Ukrainskii kardiol. zhurn. 2006; 5:32-7. [in Russian]
20. Коваль СН, Масляева ЛВ, Резник Л А Особенности ремоделирования сердечно-сосудистой системы и уровень ИФР-1 в крови больных мягкой и умеренной гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом. Журнал АМН Украины. 2008; 3:505-16./Koval' SN., Masliaeva LV, Reznik LA Osobennosti remodelirovaniia serdechno-sosudistoi sistemy i uroven' IFR-1 v krovi bol'nykh miagkoi i umerennoi gipertonic-heskoi bolezn'iu v sochetanii s sakharnym diabetom. Zhurnal AMNUkrainy. 2008; 3:505-16. [in Russian]
21. Закирова аАН, Фаткуллина ЕЗ, Закирова НЭ. Роль мат-риксных металлопротеиназ в развитии гипертрофии левого желудочка у пациенток с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Рацион, фармакотерапия в кардиологии. 2014; 9 (1): 35-9./Zakirova AN, Fat-kullina EZ, Zakirova NE. Rot matriksnykh metalloproteinaz v razvitii gipertrofii levogo zheludochka upatsientok s arterial'noi gipertoniei i metabolicheskim sindromom. Ratsion. farmakote-rapiia v kardiologii. 2014; 9 (1): 35-9. [in Russian]
22. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. М., 2009./Rekomendatsii Vserossiiskogo nauchnogo ob-shchestva kardiologov po diagnostike i lecheniiu metaboliche-skogo sindroma. M., 2009. [in Russian]
23- Agabiti-Rosei E, Muiesan ML Hypertensive left ventricular hypertrophy: pathophysiological and clinical issues. Blood Pressure 2001; 10:288-98.
24. Kavu BB, Fier JS. Obesity and insulin resistance. J Clin Invest 2000; 10:437-81.
25. Anversa P. Aging and longevity: the IGF-1 enigma. Circ Res 2005; 97 (5): 411-4.
26. Fisher F, Schulter H, Mohan S et al. Associations of insulin-like growth factors-1, insulin-like growth factor-binding proteins
and acid-labile subunit with coronary heart disease. Clin Endocrinol 2004; 61 (5): 595-602.
2 7- Schneider HJ, Klotsche J, Saller S et al. Associations of age-dependent IGF-1 SDS with cardiovascular diseases and risk conditions: cross-sectional study in 6773 primary care patients. Eur JEndocrinol2008; 158 (2): 153-61.
28. Brugts MP, Beld AW, Hofland lJ et al. Low circulating Insulin-like growth factor-1 bioactivity in elderly men is associated with increased mortality. J Clin Endocr2008; 93 (7): 2515-22.
29- Разин В А, Гимаев РХ, Мовчан ЕВ. Миокардиальный фиброз и инсулиноподобный фактор роста 1 при артериальной ги-пертензии, связь со структурно-функциональными изменениями сердца. Терапевт.2012;3:4-8./Razin VA, GimaevRKh., Movchan EV. Miokardiatnyi fibroz i insulinopodobnyi faktor rosta
1 pri arterial'noi gipertenzii, sviaz so strukturno-funktsionatnymi izmeneniiamiserdtsa. Terapevt. 2012; 3:4-8. [inRussian]
30. Коваль СН., Старченко ТГ. Особенности ремоделирования левого желудочка сердца у больных гипертонической болезнью сердца, ассоциированной с сахарным диабетом
2 типа. Украинский терапевт. журн. 2010; 10: 68-72. / Koval' SN., Starchenko T.G. Osobennosti remodelirovaniia levogo zheludochka serdtsa u bol'nykh gipertonicheskoi bolezn'iu serdtsa, assotsiirovannoi s sakharnym diabetom 2 tipa. Ukrainskii terapevt. zhurn. 2010; 10:68-72. [inRussian]
31. Бочкарева НВ, Кондакова ИВ,, Коломиец Л А, Чернышева АЛ. Инсулиноподобные факторы роста и связывающие их белки в патогенезе рака эндометрия. Сиб. онкол. журн. 2008; 3 (2 7): 28-34-/Bochkareva NV, Kondakova IV., Kolomi-ets LA, ChernyshevaAL. Insulinopodobnye faktory rosta i sviazy-vaiushchie ikh belki v patogeneze raka endometriia. Sib. onkol. zhurn. 2008; 3 (2 7): 28-34- [in Russian]
32. McCambell AS, Broaddus RR, Loose DS et al. Overexpression of the insuline-like growth factor-1 receptor activation of the AKTpathway in hyperplastic endometrium. Clin Cancer Res 2006; 12: 6373-8.
33. Hagava N, Ucmatsu M, Kojima M et al. Elevated circulating level of grelin in cachexia associated with chronic heart failure relationships between grelin and anabolic/catabolic factors. Circulation 2001; 104 (17): 2034-8.
Сведения об авторах
Закирова Нэлли Эриковна - д-р. мед. наук, проф. зав. каф. кардиологии и функциональной диагностики ИДПО ФГБОУ ВО БГМУ Николаева Ирина Евгеньевна - канд. мед. наук, глав. врач ГБУЗ РКЦ
Закирова Аляра Нурмухаметовна - д-р. мед. наук, проф. каф. кардиологии и функциональной диагностики ИДПО ФБГОУ ВО БГМУ. E: mail: [email protected]
Нуртдинова Эльвира Гайнисламовна - канд. мед. наук, доцент каф. клин. кардиологии ИДПО ФБГОУ ВО БГМУ Галиева Елена Зуфаровна - аспирант каф. кардиологии и функциональной диагностики ИДПО ФБГОУ ВО БГМУ Низамова Динара Фаварисовна - ассистент каф. клин. кардиологии ИДПО ФБГОУ ВО БГМУ
