CC BY
169
Неврология
УДК 616.831-005.1:575
РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ В ИНСУЛЬТЕ
Т.Ю. Кузнецова, А.А. Фирсов,
ФГБОУВПО «Мордовский государственный университет», медицинский институт, г. Саранск
Кузнецова Татьяна Юрьевна - e-mail: [email protected]
На основании проведенных ранее исследований рассматривается роль генетической предрасположенности как одного из важнейших факторов риска развития ишемического инсульта и основы для разработки эффективной профилактики данной патологии. Приведены отличия влияния одноименного полиморфизма отдельного гена на различные рассово-этнические группы. Показана необходимость дальнейшего проведения внутрисемейных исследований для изучения сегрегации генотипов в ряду поколений.
Ключевые слова: ишемический инсульт, гены-кандидаты, полиморфизм генов.
Based on previous studies the role of genetic predisposition is considered as one of the major risk factors for ischemic stroke, and the basis for developing of the effective prevention of this disease. The differences of influence of the eponymous single gene polymorphism on various racial and ethnic groups has been studied. The necessary of further intra families studies to learn segregation of genotypes in a number of generations has been shown.
Key words: ischemic stroke, candidate-genes, gene polymorphism.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из наиболее важных медицинских и социальных проблем во всем мире и занимают одно из главных мест в структуре общей смертности [1]. Среди них чаще всего к смерти больного приводят острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и ишемическая болезнь сердца (ИБС). Кроме того, в последние годы увеличивается распространенность данных заболеваний, особенно среди трудоспособного населения, что часто приводит к возникновению стойких нарушений жизнедеятельности и инвали-дизации больных. Поэтому наряду с лечением заболеваний всё более важное значение приобретает превентоло-гия (профилактика заболеваний).
Первичная профилактика ОНМК включает в себя раннее выявление лиц с высоким риском развития инсульта, проведение им превентивного лечения и позволяет снизить заболеваемость в 2 раза. Вторичная профилактика с использованием антигипертензивной и антитромботической терапии снижает риск повторного инсульта примерно на 30% [1]. Для проведения профилактических мероприятий необходимо понимание не только патогенетических, но и этиологических аспектов заболевания.
Этиология цереброваскулярных заболеваний весьма многообразна. Как правило, в ней выделяют модифицируемые (дислипидемия, артериальное давление, курение, алкоголь, гиподинамия, диета, социальноэкономический статус и др.) и немодифицируемые (наследственность, этническая предрасположенность, пол, возраст) факторы риска (ФР) развития инсультов [2]. Учитывая то, что модифицируемые ФР развития ОНМК достаточно хорошо изучены, в последние годы все большую актуальность приобретает исследование генетической предрасположенности к заболеванию. Первым на семейное накопление церебрально-сосудистой патологии обратил внимание С.Н. Давиденков, что было подтверждено генеалогическими исследованиями и результатами близнецового анализа [3]. Так, в популяционных исследованиях, проводимых у финнов в штате Северная Каролина, установлено, что положительный семейный анамнез связан с повышением риска развития инсульта потомства [4].
В большинстве случаев церебральный инсульт - это поли-генное мультифакториальное заболевание, предрасположенность к которому определяется аллельными вариантами генов, детерминирующими риск развития болезни при взаимодействии с определенными внешними факторами [5]. Среди генов-кандидатов, способных определить предрасположенность к ОНМК, условно принято выделять несколько групп: гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), гены системы гомеостаза, продукции оксида азота, гены липидного и гомоцистеинового метаболизма [4]. Рассмотрим наиболее изученные и подробно освещенные в литературе [4, 6, 7].
Одной из основных причин возникновения инфаркта мозга является тромбоз церебральных артерий. Учитывая то, что основой тромбов является фибрин, образующийся из фибриногена под действием тромбина, всё больше внимания уделяется изучению ассоциации полиморфизма р-фибриногена и сердечно-сосудистых заболеваний, инсультов. Изменение уровня фибриногена в сыворотке крови может происходить под влиянием полиморфизма генов РСД, РСВ, РСС, кодирующие а, р и 7 - полипептидные цепи, формирующие молекулу зрелого фибриногена со структурой а2р2ч2 [8]. Так, при наличии генотипа -455А/А гена РСВ может отмечаться повышение уровня фибриногена в плазме до 20% больше, чем при генотипе С/С, следовательно, увеличивается вероятность развития инсульта. В исследовании, проведенном в московской популяции (у русских), выявлена связь повышения уровня фибриногена с носительством аллеля Т-полиморфного участка С-148Т гена фибриногена. Представляет интерес то, что в популяции якутов достоверных различий в распределении алеллей и генотипов участков С-148, С-249Т, С-455А гена РвВ не выявлено, что исключает важное значение изменения уровня р-фибриногена в развитии церебральных ишемий в данной этнической группе [9].
Большое значение в развитии инсультов придается артериальной гипертензии и атеросклерозу, поэтому достаточно широко изучен полиморфизм генов РААС и генов аполипо-протеинов. Так, при изучении полиморфизма гена ангиотен-зинпревращающего фермента (ген АСЕ) в популяции якутов
НЕВРОЛОГИЯ
НЕВРОЛОГИЯ
Н е врология
ivk
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
[9], китайцев, японцев, корейцев (европейские страны) установлена связь полиморфизма гена с лакунарными инсультами, с повышением уровня ангиотензинпревращаю-щего фермента в плазме крови, у русской группы больных - связь с гемодинамически значимыми стенозами сонных артерий [4]. В исследованиях, посвященных полиморфизму гена аполипопротеина Е (Аро Е), гликопротеида, связывающего липиды со специфическими липопротеиновыми рецепторами, регулирующего транспорт и распределение холестерина в тканях и клетках ЦНС и играющего главную роль в формировании и восстановлении синапсов, выявлено, что при наличии определенных его изоформ отмечается повышение уровня триглицеридов и липопротеинов низкой плотности, что в свою очередь может приводить к развитию атеросклеротического процесса. При этом следует отметить, что в различных расово-этнических группах значение изоформ Аро Е различно [10]. Так, в популяциях якутов, греков, китайцев, американцев аллель е2, кодирующая Е2 изоформу Аро Е, несет негативную ассоциацию, а в популяции японцев и французов чаще встречается у больных ишемическим инсультом. Впервые связь между предрасположенностью к ишемическому инсульту (ИИ) и аллелями участков А-491Т и Т-472С Аро Е показана на примере популяции якутов -носительство генотипа -427Т/Т почти в 5 раз повышало риск развития заболевания [4, 9].
На примере популяций этнических татар и русских, проживающих в Башкортастане, показано, что полиморфизм БсоШ гена аполипопротеина В ассоциирован с атеротромбо-тическим подтипом ИИ [11].
Также представляет интерес полиморфизм генов, детерминирующих липопротеинлипазу (1_Р1_), обладающую про-атерогенными и антиатерогенными свойствами. У якутов в группе женщин, больных ИИ, определяется связь между развитием заболевания и наличием аллеля +495С(Н-) полиморфизма НЫШ гена _Р_, детерминирующим возрастание концентрации триглицеридов. Причем данная ассоциация определяется только в группе женщин. У японцев, китайцев, финнов выявлено, что при увеличении частоты аллеля С полиморфизма С1595С гена _Р_ возрастает концентрация липопротеинов высокой плотности [4].
Достаточно широко проводились исследования генов, кодирующих ЫО-синтазу (е\1ОБ), играющую важную роль в формировании чувствительности ткани мозга к ишемии. В популяциях китайцев, англичан аллель 4а полиморфизма е\ЮБ 4а/4Ь выделялась как важный фактор риска развития инсультов. У афроамериканцев выявлена связь между риском развития ИИ и генотипом -786Т/Т и -922А/А, но в ряде других работ связи между описанными полиморфизмами и инфарктом мозга не выявлено, что также можно объяснить вариабельностью генотипа в разных этнических группах [12, 13].
Нарушение обмена гомоцистеина также относят к важным факторам риска в развитии сосудистой патологии. Поражение сосудов возникает за счет нарушения функции эндотелия, стимуляции связывания липопротеинов с фибрином, агрегации тромбоцитов. Принято считать, что причиной изменения метаболизма является мутация С677Т гена МТНБ^ Наибольшее число ассоциаций С677Т гена МТНFR и ИИ выявлено у индусов, турок, китайцев, японцев, у которых установлена связь гипергомоцистеинемии, 667Т МТНFR и инфарктом мозга. В исследованиях, проводимых в европейских странах, значимая связь между развитием ИИ и полиморфизмом гена МТНFR выявлена только у голландок в возрасте 29-40 лет, принимавших оральные контрацептивы и у вен-
гров при сочетании 2 аллелей MTHFR - 611Т и 1298С [14, 15].
Заключение
Учитывая то, что ОНМК являются одним из самых инвали-дизирующих заболеваний, широко распространенными во всем мире, характеризуются высокой летальностью, всё более актуальной становится разработка системы мониторинга, а также эффективной профилактики этой патологии. Проводимые эпидемиологические исследования по изучению семейного анамнеза, выявлению отягощенной наследственности среди больных с цереброваскулярными заболеваниями подтверждают, что в развитии данной патологии важную роль играют генетические факторы, особенно характерно это для ИИ. Поэтому для уточнения роли сегрегации генотипов необходимы дальнейшие внутрисемейные исследования, что даст возможность более раннего и точного выделения групп повышенного риска и своевременного проведения профилактических мероприятий. Таким образом, комплексный анализ факторов риска, клиникогенетических и патогенетических аспектов ОНМК является основой для разработки системы мониторинга, а также эффективной профилактики этой патологии.
ЛИТЕРАТУРА.
1. Скворцова В.И. Медицинская и социальная значимость проблемы инсульта. Качество жизни. Медицина. 2004. № 4 (7). С. 10-12.
2. Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Современные подходы к профилактике инсульта. Качество жизни. Медицина. 2004. № 4 (7). С. 20-24.
3. Чиныбаев Л.А., Каражанова Л.К., Капакова М.А. Семейная предрасположенность к инсульту. Журнал неврологии и психиатрии (приложение «Инсульт»). 2009. № 5. Вып. 2. С. 27-31.
4. Кобылина О.В., ГехтА.Б., Фаворова О.О., Николаева Т.Я., Гусев Е.И. Генетические аспекты ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии (приложение «Инсульт»). 2008. № 23. С. 49-56.
5. Torshin I Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. New York USA ISBN: Nova Biomedical Books. 2007. 1600217524. Р. 35-67.
6. Гайфуллина Р.Ф., Катина М.Н., Ризванова Ф.Ф., Кравцова О.А., Ризванов А.А. Роль генетического полиморфизма в патогенезе цереброваскулярных заболеваний. Казанский медицинский журнал. 2012. Т. 93. № 4. С. 663-667.
7. Торшин И.Ю., Громова О.А., Никонов А.А. Гены и цереброваскулярная патология (гены и нуклеотидные полиморфизмы при отдельных видах физиологических сдвигов и патологических процессов. Журнал неврологии и психиатрии (приложение «Инсульт»). 2009. № 5. С. 77-83.
8. Фаворова О.О., Судомоина М.А., Мартынов М.Ю., Сердюк И.Е., Парфенов М.Г., Никонова А.А., Колесникова Т.И., Ясаманова А.Н., Гусев Е.И. Влияние полиморфизма гена b-фибриногена на показатели тромбоцитарного гомеостаза и уровень фибриногена у больных с ишемическим инсультом. Журнал неврологии и психиатрии (приложение «Инсульт»). 2008. № 23. С. 10-14.
9. Парфенон М.Г. Участие генов, кодирующих компоненты систем гемостаза, липидного метаболизма ренина и ангиотензин-альдостероновой системы, в формировании предрасположенности к ишемическому инсульту у русских и якутов: автореф. дис. канд. мед. наук. М. 2007.
10. Abboud S., Viiri L.E., Lutjohann D. et al. Associations of apolipoprotein E gene with ischemic stroke and intracranial atherosclerosis. Eur. J. Hum. Genit. 2008. Vol. 16. № 8. P. 955-960.
11. Мустафина О.Е., Новикова Л.Б., Насибуллин Т.Р., Колчина Э.М., Туктарова И.А. Анализ ассоциаций полиморфизма EcoRI гена аполипопроте-ина В с ишемическим инсультом. Журнал неврологии и психиатрии (приложение «Инсульт»). 2006. № 17. С. 66-70.
12. Sticchi E., Soft F., Romagnuolo I. et al. eNOS and ACE genes influence peripheral arterial disease predisposition in strokers. J. Vasc. Surg. 2010. Vol. 52. № 1. P. 97-102.
13. Kullo I.J., Greene M.T., Boerwinkle E. et al. Association of polymorphisms in NOS3 with the ankle-brachial index in hypertensive adults. Atherosclerosis. 2008. Vol. 196. № 2. P. 905-912.
14. Khandanpour N., Willis G., Meyer F.S. et. al. Peripheral arterial disease and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutations: a case - control study and meta-analysis. J. Vasc. Surg. 2009. Vol. 49. № 3. P. 711-718.
15. Sabino A., Fernandes A.P., Lima L.M. et al. Polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase (C677T) gene and homocysteine levels: a comparison in Brazilian patients with coronary arterial disease, ischemic stroke and peripheral arterial obstructive disease. J. Tromb. Thrombolysis. 2009. Vol. 27. № 1. P. 82-87.
