CC BY
82
УДК: 616.314.18-002.4:616.13/16]-036
РОЛЬ ЕНДОТЕЛ1АЛЬНО1 ДИСФУНКЦП В РОЗВИТКУ СУДИННИХ ПОРУШЕНЬ ПРИ ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ
ПАРОДОНТА
С.П. Ярова, Н.В. Мозгова, Ю.Ю. Яров, А.Д.Желдакова
Донецький нащональний медичний ушверситет iM. М. Горького
Резюме
Представлен обзор литературы, посвященный современным представлениям о роли сосудистых изменений в развитии воспалительных заболеваний пародонта. В работе обобщены результаты исследований роли эндотелиальной дисфункции при воспалительных процессах в тканях пародонта.
Ключевые слова: воспалительные заболевания пародонта, сосудистые изменения, эндотелиальная дисфункция. Summary
Literature review devoted to modern ideas on the part of vessel changes for the development of periodontium inflammatory diseases is presented in the given article. The results of the research of the part endothelial dysfunction plays in inflammatory processes of periodontium tissues are summarized.
Key words: periodontium inflammatory diseases, vessel changes, endothelial dysfunction. Л^ература
1. Аболмасов Н.Н. Стратегия и тактика профилактики заболеваний пародонта / Н.Н. Аболмасов // Стоматология.- 2003. - № 4.- С. 34-39.
2. Белокопытова В.В. Критерии оценки степени микроциркуляторных нарушений при заболеваниях пародонта: автореф. дис. на соискание науч. степени канд. мед. наук / В.В. Белокопытова. -М., 2002. - 25 с.
3. Болезни пародонта / [A.C. Григорьян, А.И.Грудянов, Н.А.Рабухина, O.A. Фролова]. - М.: МИА, 2004. - 320 с.
4. Бондаренко В.М. Антимикробная активность окиси азота и ее роль в инфекционном процессе / В.М. Бондаренко, Н.А. Виноградов, В.В. Макеев //Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунобиологии.- 1999.- №5.-С. 61-67.
5. Боричевская Л.В. Изменение состояния, микроциркуляторного русла при пародонтите на фоне развития судорожного синдрома /Л.В. Боричевская, Г.М. Барер, П.Н. Александров // Материалы Всерос. науч. конф. «Микроциркуляция в клинической практике». - М., 2004. - С.21.
6. Булкина Н.В. Нарушение антитромбогенных свойств сосудистой стенки как фактор патогенеза быстропрогрессирующего пародонтита / Н.В. Булкина, Е.В. Понукалина, И.Н. Карпенко // Стоматология.- 2007. - № 1. -С. 15-19.
7. Ванин А. Оксид азота в биологии: история, строение и перспективы исследований /А. Ванин // Биохимия.- 1998.- №7, т.63. - С.867-869.
8. Вознесенский Н.А. Окись азота и легкие /Н.А. Вознесенский, А.Г. Чучалин, Н.С. Антонов // Пульмонология.- 1998.- №2, т.8. - С. 6-10.
9. Вольф Г.Ф. Пародонтология / Г.Ф. Вольф, Э.М. Ратейцхак, К. Ратейцхак.- М.: МЕДпресс-информ, 2008.- 548 с.
10. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов /Ж.К. Стокле, Б. Мюле, К. Клещева [и др. ]//Биохимия.- 1998.- №7, т.63. -С. 967-971.
11. Горбачева И.А. Комплексные подходы к лечению больных с сочетанными заболеваниями внутренних органов и воспалительными поражениями пародонта: автореф. дисс. на соискание науч. степени д-ра мед. наук: спец. 14.00.05; 14.00.21 / Горбачева Ирина Анатольевна.- СПб., 2004.- 42 с.
12. Гросси С.Г. Воспалительные процессы в полости рта и сердечнососудистые заболевания /С.Г. Гросси //Клиническая стоматология.- 2007. -№1. - С.40-44.
13. Данилевский Н.Ф. Расстройства микроциркуляции в околозубных тканях при пародонтозе / Н.Ф. Данилевский, Н.А. Колесова // Стоматология.- 1977. - №2. - С. 21—24.
14. Дзгоева М.Г. Состояние микрогемодинамики пародонта у пациентов с сосудистыми дистониями / М.Г. Дзгоева // Стоматология.- 2007. - № 5. -С.-6-10.
15. Еловикова Т.М. Арифметика пародонтологии / Т.М. Еловикова. - М.: МЕДпресс-информ, 2006.- 77 с.
16. Ковальов С.В. Структурш порушення судин м^оциркуляторного русла тканин пародонта у хворих на хрошчний генералiзований пародонтит на rai цукрового дiабетy / С.В. Ковальов, З.Ю. Назаренко, А.1. Сидорова // XI Конгрес св^ово! федерацп украшських лжарських товариств, 28-30 серп. 2006 р., м. Полтава : тези допов. - Полтава-Кшв-Чикаго, 2006. - С. 182.
17. Индивидуально-типологические особенности микроциркуляции у человека / Козлов В.И., Азизов Г.А. Ибрагим Р.Х. [и др.] / Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2005. - № 1, т. 13. - С. 77-78.
18. Ультразвуковая допплерография в оценке гемодинамики в тканях пародонта и пульпе зуба / Кречина Е.К., Маслова В.В., Рассадина A.B. [и др.] // Материалы XIX и XX Всерос. науч.-практ. конф. - М., 2008. - С. 271-272.
19. Лукиных Л.М. Болезни пародонта (клиника, диагностика, лечение и профилактика) / Л.М. Лукиных, E.H. Жулев, И.Н. Чупрунов.- Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2007.- 322 с.
20. Манухина Е.Б. Стресс-лимитирующая система оксида азота / Е.Б. Манухина, И.Ю. Малышев //Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова.-2000.- №10, т.86 - С. 1292-1293.
21. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х.М. Марков // Кардюлопя.- 2000.- №12, т.45. - С. 62-68.
22. Монооксид азота в механизмах устойчивости сердечно-сосудистых функций при эмоциональном стрессе /С. Каштанов, М. Звягинцева, И. Кошарская [и др.] //Клиническая медицина.- 2005.- №9,т.83. - С. 10-16.
23. Назаренко З.Ю. Сучасний стан питання лжування хрошчного генералiзованого пародонтиту у хворих на rai цукрового дiабету / З.Ю. Назаренко // Вюник Украшсько!' медично!' стоматолопчно1 академп: "Актуальш проблеми сучасно!' медицини".- 2006. - Т. 6, вип. 3 (15). - С. 174-176.
24. Новикова Н. Дисфункция эндотелия - новая мишень медикаментозного воздействия при сердечно-сосудистых заболеваниях //Новое в медицине.-2005.- №8.- С. 51-53.
25. Особенности синтеза азота у больных инфарктом миокарда /О.М. Драпкина, О.О. Задорожная, В.Т. Иваншин [и др.] //Клиническая медицина.- 2000.- №3, т.78. - С.19-23.
26. Оксид азота, гемоглобин и лазерное облучение/А. Осипов, Г. Борисенко, К. Казаринов [и др.] //Вестник Российской АМН.- 2000.- №4. -С. 48-52.
27. Ремизова М.И. Роль оксида азота в норме и при патологии / М.И. Ремизова // Вестник службы крови России.- 2000.- №2.- С.53-57.
28. Цепов Л.М. Заболевания пародонта: взгляд на проблему / Л.М. Цепов.-М.: МЕДпресс, 2006. - 192 с.
29. Чайковська 1.В. Порушення систем гомеостазу та шляхи його корекцп на етапах комплексного лжування хворих на генералiзований пародонтит:
автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра мед. наук: спец. 14.01.22 «Стоматолопя» / 1.В. Чайковська.- Одеса, 2010.- 36 с.
30. Чернух A.M. Воспаление / A.M. Чернух .- М.: Медицина, 1979. - 448 с.
31. Чернух A.M. Микроциркуляция / A.M. Чернух, П.Н. Александров, О.В. Алексеев .- М.: Медицина, 1984. - 351 с.
32. Akpinar K.E. Effect of _ingival on laser Doppler pulpal blood flow measurements / Akpinar K.E., Polat S., Polat .T. // J. Endod. 2004. - Vol.30, №3. - P.138-178.
33. D'Aiuto F. Periodontal disease and C-reactive protein-associated cardiovascular risk/ F. D'Aiuto, D. Ready, M.S. Tonetti//J. Periodontal.Res.-2004.-Vol.39, N4.- P. 236-241.
34. Develioglu H. Evaluation of the marginal gingival health using laser Doppler flowmetry / Develioglu H., Resim B., Tuncel A. //Braz. Dent. J. - 2006 - Vol. 17, № 3. - P. 219 -222.
35. Endothelian dysfunctionin patients with chronic periodontitis and its improvement after initial periodontal therapy / F. Mercanoglu, H. Oflaz, O.Oz [et al.] //J. Periodontal.- 2004.- Vol. 75, N12.- P.1694-1700.
36. Exspression of endothelins and their receptors in cells from human periodontal tissues /D. Fujioka, S. Nakamura, H. Yoshino [et al.]//J. Periodontal. Res.-2003.- Vol.38, N3.- P. 269-275.
37. Periodontal treatment improves endothelian dysfunction in patients with periodontitis /G. Seinost, G. Wimmer, M. Skerget [et al.]//Am. Heart J. - 2005.-Vol. 149, N6.- P.1050-1054.
38. A novel procedure for evaluating gingival perfusion status using laser Doppler flowmeetry / Petino-Marin N., Martinez F., Loyola-Rodriguez J.P. [et al.]//J. Clin. Periodontol. -2005. - Vol. 32, № 3. - P. 231 - 237.
39. Profiling the cytokines in gingival crevicular fluid using a cytokine antibody array/ A.Sakai, M. Ohshima, N. Sugano [et al.]//J. Periodontol.- 2006.- Vol.77, N5.- P.856-864.
40. Retzepi V. Comparison of gingival blood flow during healing of simplified papilla preservation and modified Widman flap surgery: a clinical trial using laser Doppler flowmetry / Retzepi V., Tonetti M., Donos N. //J. Clin. Periodontol -2007.-Vol. 34, № 10.-P.903 -911.
41. Wang Y. Nitric oxide synthases: Biochemical and molecular regulation /Y. Wang, P.A. Marsden // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens.- 2005.- Vol. 4.- P. 1222.
Захворювання пародонта, за даними експерпв ВООЗ, уражують вщ 65 до 98% населення у вщ 35-45 роюв. Хвороби пародонта запального характеру належать до найбшьш поширених [21, 17]. ïхня частота, незважаючи на профшактичш та лжувальш заходи, не знижуеться. Тривалий переб^ патолопчного процесу в пародонт нерiдко призводить до множинно!' втрати зубiв у молодому вщ [3, 12]. Це зумовлюе не тiльки загальномедичну, а i соцiальну значимiсть проблеми. Доведено, що лiкування запальних захворювань пародонта мае бути комплексним, тобто впливати на вс ланки патолопчного процесу [5, 15, 17]. Зпдно iз сучасними уявленням в патогенезi захворювань пародонта, поряд iз мiкробним фактором, важливу роль вадграють порушення регiонарноï гемодинам^ i тканинного кровообiгу.
Актуальнiсть проблеми виявлення та корекцп порушень мжрогемоциркуляцп при патологiчних процесах пародонта полягае в тому, що мжросудинне русло е пею ланкою, де зрештою реалiзуеться транспортна функцiя судинноï системи i забезпечуеться транскапшярний обмiн, який створюе необхiдний для життя гомеостаз. До того ж судинний компонент патолопчного процесу е найбшьш лабшьним, i за допомогою впливу на нього можна регулювати переб^ захворювання.
Дос немае спiльноï точки зору на вплив судинних порушень при захворюваннях пародонта. Найбшьш численна група авторiв [5, 8, 16, 28] надае головне значення в цьому процеш впливу рiзних локальних факторiв.
Серед цього напряму домшують роботи [11, 12], в яких у якост етюлопчного чинника головна роль выводиться мiкрофлорi порожнини рота. Ycix цитованих авторiв об'еднуе прагнення довести, що патологiчний процес виникае в ештелп ясен i йде вглиб пародонтальних тканин, тобто ззовнi - всередину. Таке трактування розвитку патологiчних змш у пародонтi передбачае в ролi профiлактичних заходiв посилену гiгiену порожнини рота i нормалiзацiю артикуляцiйних взаемин. Рiвень розробленостi цього напряму можна з упевнешстю назвати бездоганним. Практичний вихщ численних дослiджень [18, 19, 40] вщобразився в появi потужного арсеналу засобiв медикаментозного та немедикаментозного пригшчення активностi мiкробноï бляшки i лжування запальних змiн пародонта. Другу групу дослщниюв [3, 6] об'еднуе положення, висунуте Л.М.Лшденбаумом, про те, що розвиток патолопчного процесу в пародонт починаеться в його глибоких тканинах i розповсюджуеться звiдти назовш. Тобто захворювання пародонта зумовлюються не якимись мюцевими факторами екзогенного характеру, а загальним станом оргашзму, який, у свою чергу, викликаний порушенням функцiй рiзних органiв i систем. Справд^ натепер накопиченi переконливi дат, що св^ать про тiсний зв'язок патологи пародонта iз загальними захворюваннями органiзму [13, 14, 39, 41].
Численними дослщженнями встановлено, що незалежно вiд етюлогп захворювання судиннi порушення е невiд'емною ланкою, яка характеризуе процес ушкодження. Структурнi та стащонарш порушення системи мiкроциркуляцiï складають важливу патогенетичну ланку при багатьох патолопчних процесах та рiзних захворюваннях щелепно-лицевоï дiлянки i е однiею з причин дистрофiчних процесiв у тканинах пародонта.
Вони проявляються значними змшами судин, внутрiшньосудинними, а також позасудинними змшами, що досить рiзноманiтнi i можуть проявлятися рiзною мiрою та поеднуватися в рiзних комбiнацiях. Шд дiею
бактерiальних токсишв насамперед уражуються найуразливiшi елементи мжросудинно!' системи: артерiоли, прекапiлярнi артерюли, кровоноснi капiляри, посткапiлярнi венули i венули. У хворих на хрошчний пародонтит наявнi порушення в системi мiкроциркуляцii [30]. За рiзних ступешв тяжкостi генералiзованого пародонтиту у власне слизовому шарi ясен спостерiгаються повнокров'я артерiол i венул, стаз формених елеменпв кровi [ 9, 18]. У мжроциркуляторному руслi пародонта виявлено зниження показника тонусу судин, шдекшв периферичного опору та еластичност судин [31].
Кр^ указаних змш, що вщбуваються в стiнках судин мшроциркуляторного русла, необхiдно пiдкреслити збiльшення калiбру венозноУ ланки з утворенням локальних мшроварикозних розширень. У хворих на генералiзований пародонтит було виявлено ознаки порушення анпоархггектошки катлярноУ сiтки: венулярш та перехiднi вiддiли капiлярiв були розширеш, дещо звитi й переповнеш кров'ю. У марпнальнш частинi ясен ц змши були виразнш шж у зонi прикрiплень [13]. Це вагомий факт, оскiльки вже саме по собi розширення просвiту капiлярiв веде до порушення проникностi Ухшх стiнок. З iншого боку, хрошчне венозне повнокров'я тривалий час пщтримуе стан тканинноУ ппоксм, що зумовлюе розвиток не лише набряку, дистрофм й некрозу, а й склерозу тканин пародонта.
Ушкодження ендотелiоцитiв супроводжуеться розвитком сладж-синдрому, що шдтверджуеться наявнiстю значноi кiлькостi тромбоцитiв, розташованих не тiльки в просвiтi судин, а i власне слизовiй оболонщ ясен [ ]. Поряд зi структурно-функцiональними порушеннями мiкросудин iстотну роль у патогенезi мiкроциркуляторних розладiв вадграють порушення вазомоторного механiзму регуляцii тканинного кровооб^у, змiни внутрiшньосудинноi реологii та порушення бар,ерноi функцii в осередках ураження.
Внутршньосудинш змши виражаються в прискореннi або уповшьненш кровообiгу, реологiчних змiнах кров^ змiнi просвiту судин, утвореннi мiкротромбiв, мiкроемболiв, змiнi тиску в рiзних вiддiлах мiкроциркуляторноï одиницi, адгезiï лейкоцитсв i тромбоцитiв до внутрiшнього ендотелiального вистелення мiкросудин i патологiчного порушення 1'хньо1' функцiï. Порушення мiкроциркуляторного гемостазу не е специфiчно вiдособленими, а вщбивають певною мiрою характер запальних i деструктивних процесiв у пародонт [22]. Затримка кровообiгу мае особливе значення в умовах порушеноï м^оциркуляцп, тому що викликае недостатню перфузш капiлярноï мережi; наслiдком цього може бути гшокшя, особливо виражена при стаз^ та вториннi порушення троф^ й метаболiзму тканин. Функцюнальне перевантаження капiлярiв, що виникае при пародонтозi внаслiдок виключення частини мжроциркуляторного русла (облiтерацiя, склероз, атероматоз, ендоваскулщ периваскулiт, тромбоз), викликае дегенеративнi змши стшки капiлярiв i появу волокнистих структур [2, 5].
Явища внутрiшньосудинноï гемокоагуляцiï поеднуються з порушеннями гемореологп та мiкроциркуляцiï, причому змiни цих систем вщбуваються синхронно i тюно пов'язанi мiж собою. Так, у хворих на ХГП порушення в мжроциркуляторнш ланщ гемостазу зумовленi змшами процешв активацiï та агрегацiï тромбоципв i тромборезистентностi ендотелiю судинноï стшки. Характер порушень залежить вiд ступеня тяжкост хронiчного генералiзованого пародонтиту: зi збiльшенням тяжкостi захворювання посилюеться процес активацп та агрегацiï тромбоцитiв, знижуеться антиагрегацшна, антикоагулянтна i фiбринолiтична здатшсть ендотелiю судин. У хворих порушення реолопчних властивостей кровi зумовлено посиленням в'язкосп кровi та пiдвищенням здатносп еритроцитiв до агрегацiï без порушення деформованость G залежнiсть ступеня порушень у реолопчних
властивостях вщ тяжкост nepe6iry пародонтиту: в'язюсть KpoBi та здатнiсть еpитpоцитiв до агрегацп бiльшою мipою збiльшенi за тяжкого i середньо-тяжкого nepe6iry захворювання.
Провщну роль у pегyляцiï судинного тонусу, шдтриманш структури судинно!' стшки, pегyляцiï пpоцесiв згортання кpовi, сyдинноï пpоникностi, регуляцп адгезп тpомбоцитiв на судиннш стiнцi вiдiгpаe ендотелiй. Ендотелш - це основний компонент штими судин, який мае високу метаболiчнy та секреторну активнiсть. У ropMi на будь-який вплив ендотелiй вщповщае yнiвеpсальною pеакцiею - пpодyкцiею NO [ 24]. Важко назвати функцш оргашзму, в регуляцп яко'' NO не брав би участ [.25]. NO регулюе тонус содин, больову рецепцш i систему iмyнiтетy, виконуе антитромбол^ичну й антиагpегацiйнy дп, что дозволило вщнести систему NO до стрес^м^уючо''. Одним iз найважливiших бюлопчних ефектiв окису азоту е базальний стан релаксацп кровоносних судин (артерш, вен, мiкpоциpкyлятоpного русла) [22]. NO - молекула з властивостями радикала, яка зумовлюе антипатогенну актившсть макрофапв, моноцитiв, нейтpофiлiв, гепатоцитiв, ендотелiоцитiв та шших клiтин, що забезпечують резистентшсть оpганiзмy до проникнення i розвитку шфекцшних уражень. Iндyкцiя окисом азоту апоптотично'' загибелi для багатьох видiв внyтpiшньоклiтинних патогенiв е критичною стадiею в генезi iнфекцiйних уражень. Вщомо, що бiльшiсть патогенних фактоpiв проявляють виняткову чутливють до залежних вщ окису азоту захисних пpоцесiв у оpганiзмi [27, 35]. До числа стимyлятоpiв синтезу NO належать ацетилхолш, бpадикiнiн, сеpотонiн, ангiотензин-II, 5-пдроксггриптамш, еpготонiн, аденiннyклеотиди, сyбстанцiя Р, кальцiевi iонофоpи, тpомбiн. Найбiльш важливими фiзiологiчними стимулами для активацiï NOS (а отже, i продукцп NO) е змши концентрацп кисню в тканинах [7]. NO утворюеться з амшокислоти L-аргшшу шляхом приеднання молекулярного кисню до юнцевого атома азоту в
гуашдиновш груш (L-аргшш + НАДФН2 + О2 = NO + L-цитрулш). Синтез вщбуваеться пiд дiею рiзних iзоформ NOS - стереоспецифiчних ферментiв, як1 виявляються в лiмфоцитах, нейтрофiлах, тромбоцитах, макрофагах, фiбробластах, ендотелiоцитах, гепатоцитах та в шших клiтинах [10]. Останнiми роками доведено, що молекулярною основою функцюнування та дисфункцп судинного ендотелiю е система L-аргшшу-NO- NO-синтетази. Ïï значення визначаеться, з одного боку, багатогранною участю NO в забезпеченш ендотелiем сво1х функцiй, з шшого - можливiстю корекцiï виникаючих порушень шляхом впливу на рiзнi ланки цiеï системи [20]. Дисфункцiя ендотелш е обов'язковим компонентом патогенезу практично будь-якого запального процесу, включаючи хронiчний генералiзований пародонтит. У наш час ключову роль у порушеннi функцiï ендотелш вщводять так званому оксидативному стресу - процесу накопичення в кштит вiльних радикалiв, якi шкiдливо дшть на функцiю i цiлiсть кштини. Установлено, що при ендотелiальнiй дисфункцп формуеться дисбаланс гшерпродукцп факторiв, як сприяють вазоконстрикцiï, над факторами, як iнiцiюють вазодилатацiю. Така дисфункцiя потенцше вазоспазм, тромбоз, пенетрацiю макрофагiв та клггинну пролiферацiю, що, власне, е запальним процесом i призводить до розвитку атеросклерозу. Sakai A. et al. (2006) установили, що змша вмюту в ясеннiй рiдинi ендотелiального судинного фактора росту при пародонтальному запаленнi свiдчить про можливiсть розвитку дисфункцп ендотелш в цiеï категорп хворих [33, 35]. Розвиток ендотелiальноï дисфункцiï при запальному процесi в тканинах пародонта шдтверджуеться виявленим кореляцшним зв'язком мiж змiнами параметрiв ендотелшу-1, ендотелiального судинного фактора росту в ротовш рiдинi та периферичнiй кровi [10]. E. Yamamoto et al. (2003) дослщили високий рiвень ендотелшу-1 у тканинах ясен у хворих на хрошчний генералiзований пародонтит, що автори пов'язують iз
дисфункщею ендотелш капiлярiв. У дисертацiйному дослщженш Чайковськоï 1.В. (2010) показано, що в патогенезi хронiчного генералiзованого пародонтиту мае мюце порушення метаболiзму системи NO, яке проявляеться в 62% хворих шдвищенням концентрацп в ротовш рiдинi NO2 i у 45% - умюту сечовини за мало змшених параметрiв сGMP. Вищенаведене послужило обгрунтуванням призначення в комплекснiй медикаментознш терапiï NO-пригнiчувальних i NO-стимулюючих засобiв [29].
Отже, аналiз вiтчизняноï та зарубiжноï лiтератури показав, що при генералiзованому пародонтитi судиннi порушення е першочерговою ланкою його патогенезу. ïхнi характер та штенсившсть визначаються стадiею процесу, тривалiстю його перебiгу, наявшстю фоново!' патологи. Розлади в судинному ру^ призводять до гiпоксiï й дистрофiчних змiн у тканинах пародонта. Останшми роками провiдну роль у регуляцп судинного тонусу, шдтриманш структури судинноï стiнки, регуляцп процесiв згортання кров^ судинноï проникностi, регуляцп адгезп тромбоципв на судиннiй стiнцi вщдають ендотелiю. Доведено, що дисфункцiя ендотелш е обов'язковим компонентом патогенезу практично будь-якого запального процесу, включаючи хрошчний генералiзований пародонтит.
З огляду на вищевикладене доцiльно вважати, що подальше вивчення порушень судинних змш пародонта буде становити не лише теоретичний штерес для розумшня механiзму розвитку захворювання, а й мати практичне значення для дiагностики захворювання, визначення показань до патогенетичноï терапп, а також контролю ефективносп лiкування й прогнозу захворювання.
